超順磁性(SPIO)氧化鐵納米粒子在腫瘤診斷方面的研究進展

劉佳鑫,郭 鈺，李曉東，陳一鑫，張惠茅，付 宇

(吉林大學第一醫(yī)院 放射線科，吉林 長春130021)

超順磁性(SPIO)氧化鐵納米粒子在腫瘤診斷方面的研究進展

劉佳鑫,郭 鈺，李曉東，陳一鑫，張惠茅，付 宇*

(吉林大學第一醫(yī)院 放射線科，吉林 長春130021)

近年來，隨著納米醫(yī)學的飛速的發(fā)展，分子影像學的不斷深化，F(xiàn)e3O4、γ-Fe2O3、 CO-Fe2O4等為主的超順磁性氧化鐵納米粒在腫瘤診斷方向的研究和應用日益廣泛，本文從超順磁性氧化鐵納米粒子的MRI成像原理出發(fā)，以合成方法為基礎，闡述近年來超順磁性氧化鐵納米粒子在腫瘤診斷方面的研究進展，展望超順磁性納米粒子未來在腫瘤診斷中的發(fā)展前景。

1 超順磁性氧化鐵納米粒子的MRI成像機制

1.1 超順磁性氧化鐵納米粒子MRI成像原理

氧化鐵是磁性納米材料中最主要的部分[1]，主要包括Fe3O4和Fe2O3，由于鐵原子核外不成對電子的高速旋轉，而產(chǎn)生凈磁化向量，因此能產(chǎn)生很強的順磁性。而當氧化鐵納米粒子的粒徑小于某一臨界值時便會呈現(xiàn)出超順磁性，同時矯頑力、飽和磁化強度等都會降低，粒子一旦在磁場的作用下就能夠迅速被磁化，而去除磁場的作用后磁性又迅速消失。

核磁共振(MRI)造影劑是為增強影像對比效果而使用的制劑，其通過影響周圍組織的弛豫時間的快慢從而間接地改變組織信號的強度，增加組織或器官的對比度。目前廣泛應用于臨床的MRI成像對比劑主要是釓的螯合物，從靜脈注入進入體內(nèi)后，在磁場的作用下，其能縮短縱向弛豫時間(T1值)，因此在T1WI(T1weighted imaging)上呈短T1信號，即在圖像上表現(xiàn)為高信號，但是許多資料表明，釓對比劑的弛豫率低，在體內(nèi)循環(huán)時間短，很快從腎臟代謝，生物安全性和細胞毒性也不確定[2-4]。而以氧化鐵為代表超順磁性納米粒子，進入體內(nèi)后，呈不均勻分布，弛豫率高，血液循環(huán)時間長,由于其超順磁性的特征，能夠加速組織在局部磁場中的去相位過程，縮短橫向弛豫時間(T2值)[5]，使強化的組織在T2WI(T2weighted imaging)上表現(xiàn)為低信號，并且最終通過體內(nèi)正常鐵代謝途徑排除體外。

1.2 超順磁性氧化鐵納米粒子的合成和表面修飾

磁性氧化鐵納米顆粒的制備方法有很多種，其中液相制備法是目前最常用的方法，主要包括水熱法、化學沉淀法、溶膠-凝膠法、微乳液法,高溫熱解法。而化學共沉淀法操作簡單，對實驗條件要求不高，成本較低，制備的 Fe3O4 納米粒子粒徑小、顆粒均勻、分散性好，因此也最常用。為了使氧化鐵納米粒子更加穩(wěn)定，同時使其在超順磁性的基礎上擁有更多性能，常對其進行表面修飾，然后進一步連接各種功能基團，從而合成各種復合氧化鐵磁性納米粒子發(fā)揮更多功能。而用于使氧化鐵納米粒子表面化學修飾主要有六大類，包括合成聚合物，中性聚合物(如右旋糖酐、殼聚糖)，有機表面活性劑(如油酸鈉)，無機金屬(主要是金)，無機氧化物(如二氧化硅)，生物活性分子(如脂質(zhì)體、配體以及多肽)。

聚乙二醇(PEG)作為合成聚合物的代表，能提高氧化鐵納米顆粒的空間穩(wěn)定性，減少納米顆粒與血漿蛋白的交聯(lián)，從而減少單核巨噬細胞系統(tǒng)的吞噬，使其在體內(nèi)的循環(huán)時間延長[6]。旋糖苷是一種水溶性多糖，是中性聚合物的代表，在臨床上應用了近半個世紀之久，也是目前臨床最常用的表面修飾物，右旋糖酐修飾的超小超順磁性納米粒子(USPIO)在生物分布、生物轉化以及體內(nèi)吸收、代謝和排泄等方面都展示了良好的性能。而用Au包覆的核殼結構的磁性氧化鐵納米顆粒能有效的克服磁性納米材料本身穩(wěn)定性差、易團聚，表面功能基團少等缺點。He X[7]等合成了植物血凝素連接的Fe3O4@Au核殼結構納米粒子作為雙模態(tài)對比劑在結直腸癌腫瘤模型中進行成像。

2 超順磁性氧化鐵納米粒子在腫瘤診斷方面的應用

腫瘤細胞和正常組織細胞在代謝方面存在許多不同之處，當然也包括鐵的攝取，實驗數(shù)據(jù)也表明腫瘤細胞的轉鐵蛋白受體多于正常細胞[8,9]。由于腫瘤細胞迅速生長，組織代謝加快，所以不斷地有新生血管形成，而腫瘤內(nèi)部的淋巴回流差，因此腫瘤組織對納米粒子等小分子物質(zhì)通透性高，滯留時間相對久，即高通透滯留效應(EPR)效應[10]。因此超順磁性氧化鐵納米材料為核心的MRI新型對比劑在腫瘤的診斷方面，擁有著獨特的優(yōu)勢和性能，顯示出了較好的敏感性和特異性，為腫瘤的特異性診斷和治療提供了一種新的高效的途徑。

2.1 靶向腫瘤不同載體的超順磁性氧化鐵納米粒子MRI對比劑

葉酸受體是胃癌、卵巢癌、肝癌、鼻咽癌等上皮源性腫瘤高表達的受體，屬于較為經(jīng)典的靶點，至今在仍有眾多關于葉酸受體靶點的研究。Meier等[11]在葉酸受體高表達的乳腺癌荷瘤模型中靜脈注射具有葉酸受體靶向性的超小超順磁性氧化鐵納米粒子(USPIO)，在MRI成像的T2WI上明顯觀察到腫瘤部位信號改變。表皮生長因子受體(epidermal growth factor recerpter,EGFR)也是許多腫瘤細胞高表達的受體，在腫瘤細胞增殖，凋亡抑制血管生成以及轉移分布等腫瘤進展方面發(fā)揮著重要的作用[12]。目前已經(jīng)廣泛應用于臨床的靶向抗腫瘤藥物西妥單抗(C225)就是EGFR受體的單克隆抗體。有研究構建了 C225- USPIO納米顆粒與 IgG- USPIO對照用鼻咽癌細胞CNE1進行MRI體外成像試驗，結果顯示C225- USPIO納米顆粒可以與EGFR高表達的鼻咽癌細胞靶向特異性結合，也就表明C225- USPIO有望應用于臨床EGFR高表達的鼻咽癌的MRI成像和評估[13]。近些年來，靶向EGFR受體的Affibody分子在許多研究中已經(jīng)展現(xiàn)了其快速的腫瘤靶向結合性以及在EGFR高表達的異種移植腫瘤模型中表現(xiàn)出了明顯的腫瘤和正常組織的成像對比[14]。Meng Yang等[15]成功合成了靶向EGFR受體的Affibody分子(ZEGFR=1907)修飾的金包覆的氧化鐵納米顆粒，在A431 荷瘤小鼠模型中進行以核磁成像為主的多模態(tài)成像，在腫瘤區(qū)得到了明顯負性增強的成像效果，結果表明該納米粒子能靶向在腫瘤區(qū)高濃度的特異性聚集。也有許多研究報道整合素(RGD)與超順磁性氧化鐵納米粒子連接，在人肺腺癌細胞A549的荷瘤模型中進行核磁成像[16]。

2.2 基于超順磁性氧化鐵納米粒子的腫瘤多模態(tài)成像診斷

分子影像學的一個重要方向是通過整合發(fā)揮各種成像技術的優(yōu)勢,發(fā)展多模態(tài)分子影像手段,彌補單一模態(tài)成像的局限性,能夠更準確地反映早期腫瘤形態(tài)與定位,實現(xiàn)分子影像學在腫瘤早期診斷及在定量分析方面的應用，目前主要是將核素成像(主要是PET,SPECT),光學成像、CT成像、MRI成像等幾種成像方式結合在一起。Liu等[17]構建了磁性氧化鐵納米顆粒為核心的 MRI/SPECT雙模態(tài)分子影像探針,磁性氧化鐵納米顆粒經(jīng)PEG修飾后連接了125I與人源化胃癌單克隆抗體，通過胃癌荷瘤小鼠模型證實了該探針在活體腫瘤模型病灶中的靶向多模態(tài)成像效果。Moritz F[18]等為了更好的顯示腦膠質(zhì)瘤的邊界，成功的在Fe3O4磁性氧化鐵納米顆粒上連接了Cy5.5熒光染料，構建了MRI成像與熒光成像結合的多模態(tài)納米探針，對于臨床腦膠質(zhì)瘤的精確診斷以及術中導航具有重要的意義。

3 展望

對于目前廣泛應用于臨床的釓對比劑的安全性的質(zhì)疑越來越多，據(jù)報道釓對比劑有導致腎源性纖維化的病例，目前也有人提出釓有在基底節(jié)沉積的風險。而超順磁性氧化鐵納米粒子在腫瘤診斷方面的應用、已經(jīng)展示了其優(yōu)越的性能，更符合精準醫(yī)學大趨勢，有更廣闊的發(fā)展前景，通過進一步完善和優(yōu)化，有望逐步進入臨床診斷應用并取代傳統(tǒng)的釓對比劑。

[1]喬瑞瑞,曾劍峰,賈巧娟,等.磁性氧化鐵納米顆粒——通向腫瘤磁共振分子影像的重要基石[J].物理化學學報,2012,28 (5)：993.

[2]胡立江,管文賢.超小超順磁性氧化鐵粒子的靶向磁共振顯影劑研究進展[J].中國腫瘤臨床,2013,40(7 ):423.

[3]陳 柱，尚全良,肖恩華.超順磁氧化鐵制備及在生物醫(yī)學領域的應用[J].中國組織工程研究,2015,19(43):7041.

[4]Wei L,Hannes D,Juergen R,et al .Ultrashort T2* Relaxometry for Quantitation of Highly Concentrated Superparamagnetic Iron Oxide (SPIO) anoparticle Labeled Cells[J].Magn Reson Med,2009,61(4):761.

[5]Weinstein JS,Varallyay CG,Dosa E,et al.superparamagnetic iron oxidenanoparticles:diagnosticmagneticresonance imaging and potential therapeutic applications on neurooncology and central nervous system inflammatory pathologies,a review[J].J Cerebr Blood F Met,2010,30:15.

[6]Xu J,Zhang F,Sun J,et al.Bio and Nanomaterials Based onFe3O4[J] .Molecules,2014,19:21506.

[7]He X,Liu F,Liu L,et al.Lectin-Conjugated Fe2O3@Au Core@Shell Nanoparticles as Dual Mode Contrast Agents for in Vivo Detection of Tumor[J].Mol Pharm,2014,11(3):738.

[8]Kwok JC,Richardson DR.The iron metabolism of neoplastic cells:alterations that facilitate proliferation? Crit.Rev[J].Oncol.Hemat,2002,42(1):65.

[9]Carneiro ML,Nunes ES,Peixoto RC,et al .Free rhodium (II) citrate and rhodium (II) citrate magnetic carriers as potential strategies for breastcancer therapy[J].Nanobiotechnol,2011,9(11):1186.

[10]Meier R,Henning TD,Boddington S,et al.Breast Cancers:MR Imaging of Folate-Receptor Expression with the Folate-Specific Nanoparticle P1133.Radiology[J].2010,255(2):527.

[12]Mendelsohn,J.Baselga J.Epidermal growth factor receptor targeting in cancer.Semin[J].Oncol,2006,33 (4):369.

[13]Liu D,Chen C,Hu G,et al.Specific targeting of nasopharyngeal carcinoma cell line CNE1 by C225-conjugated ultrasmall superparamagnetic iron oxide particles with magnetic resonance imaging[J].Acta Biochim Biophys Sin(Shanghai),2011,43(4):301.

[14]Gao J,Chen K,Miao Z,et al.Affibody-based nanoprobes for HER2-expressing cell and tumor imaging[J].Biomaterials,2011,32(8):2141.

[15]Yang M,Cheng K,Qi S,et al.Affibody modified and radiolabeled gold-iron oxide hetero-nanostructures for tumor PET,optical and MR imaging[J].Biomaterials,?2013,34(11):2796.

[16]Yi X,Ding Y,Zeng Y,et al.Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent:cRGD-Ferric Oxide Nanometer Particle and Its Role in the Diagnosis of Tumor[J].J Nanosci Nanotechnol,2011,11(5):3800.

[17]Liu SJ.Jia B.Qiao R.Yang Z,et al.A novel type of dual-modality molecular probe for MR and nuclear imaging of tumor:preparation,characterization and in vivo application[J].Mol.Pharmceutics,2009,6(4):1074.

[18]Moritz FK,Umar M,Raymond S,et al.A Multimodal Nanoparticle for Preoperative Magnetic Resonance Imaging andIntraoperative Optical Brain Tumor Delineation[J].Cancer Res,2003,63(23):8122.

國家自然科學基金(81571737)；國際科技合作項目 (20140413037GH)

1007-4287(2017)02-0347-03

2016-10-24)

*通訊作者