腸道菌群與內分泌自身免疫病

陳 雨，鄭少雄

(天津醫科大學第二醫院 內分泌科,天津300211)

腸道菌群與內分泌自身免疫病

陳 雨*，鄭少雄

(天津醫科大學第二醫院 內分泌科,天津300211)

腸道菌群作為調節人體內環境的一個重要因素，影響著宿主的營養、代謝及免疫，在肥胖、糖尿病、代謝綜合征和非酒精性脂肪肝，橋本氏甲狀腺炎等內分泌代謝自身免疫疾病中都有著非常重要的作用。本文針對此問題作一綜述。

1 腸道微生態菌群

腸道不僅僅有消化，吸收功能，它還是人體內最大的微生態系統及免疫器官，也是人體最大的排毒器官。正常成人的腸道細菌總重量約為1-2 Kg，包含500-1 000種不同的種類，細菌總量是人體自身細胞的10倍，其編碼的基因數量至少是人體自身基因的100倍。腸道細菌主要有擬桿菌屬，梭菌屬，乳桿菌屬，大腸埃希菌屬和雙岐桿菌屬等，絕大多數為厭氧菌。大量數據證實，腸道中的細菌98%可歸入以下4門，厚壁(64%)，擬桿(23%)，變形(8%)，放線菌門(3%)[1]。然而，腸道中除了各種細菌外，還有各種真核生物，病毒等等。因此，可以認為人體是由龐大的真核細胞和原核細胞共同構成的復雜超級生物體[2]。但目前對于一些病毒和其他相關種屬，如產甲烷的古生菌的研究較少[3-5]。

此外，腸道微生物群是一個動態變化的“器官”，飲食結構、運動、抗生素使用、壓力、分娩方式、甚至進餐次數等均能影響其結構。有研究顯示，將抵抗素分子β剔除小鼠和抵抗素分子β野生型小鼠的標準餐換為高脂餐后，兩者的腸道菌群結構和功能變化相同，說明飲食的改變對腸道菌群結構變化起決定作用。

2 腸道菌群與免疫系統

腸道是微生物與宿主免疫系統相互作用的主要場所，其組成的改變與自身免疫病和肥胖的發病機制有關[6-9]。Flin HJ等研究顯示健康個體，特別是嬰兒中的腸道菌群具有巨大的差異[10]，但在人類后續的生命中這種腸道菌群的差異變得越來越小[6]。越來越多的研究表明，腸道菌群在腸道的發育，營養以及功能性的免疫系統發育中起到必不可少的作用[6,10,11]。

許多研究已證實，改變腸道菌群的發育或組成可能會擾亂微生物群和宿主免疫系統之間的相互作用，也因此會導致慢性炎癥如炎癥性腸道等疾病[12,13]的發生。為了保證腸道微生物處于可控狀態并維持腸道穩態，宿主必須維護控制細菌生長和組成的免疫機制。其中，上皮細胞在腸道的免疫系統中起到了核心關鍵作用[14,15]。模式識別受體(PRRS),如TLRs,NLRs的表達與細菌表達的分子模式相互作用，這種分子模式被命名為微生物相關分子模式(MAMPs)，PRRs 和 MAMPs之間的相互作用導致了抗炎因子和細胞因子的上調，從而能夠調動機體的免疫細胞開始適應性免疫反應。除了刺激先天免疫，腸道的細菌定植可誘導后天的適應性免疫反應，如表達分泌型IgA,Th1,Th2,and Th17細胞效應器的分化，也包括了T調節細胞的發育等[16]。

3 腸道菌群失調與橋本甲狀腺炎

有部分研究表明，腸道的生態失調能夠擾亂免疫平衡并且破壞對自身抗原及非致病的非自身抗原的兼容性，從而導致自身免疫疾病的形成。例如，Giongo A和Sokol H等的研究已證實在炎癥性腸道疾病和1型糖尿病中腸道菌群的組成被改變[17,18]。但是關于橋本氏甲狀腺炎患者的腸道微生物菌群組成的研究卻很少。

多數研究已經證實了，益生菌類如雙歧桿菌和乳酸桿菌能夠為宿主提供健康益處。Foligne B的研究表明給予小鼠口服益生菌可誘導IL-10產生，并阻止了包括1型糖尿病、結腸炎、甲狀腺炎等自身免疫疾病的形成，這種益生菌誘導的抗炎作用是通過樹突細胞介導的[19]。然而，一系列的體內及體外研究證實了某些益生菌菌株加重了結腸炎和腦脊髓炎，提高了IFN-γ的生成，并降低了T調節細胞的活性，提示我們在治療自身免疫疾病應注意所選用的益生菌株。

在實驗性自身免疫性甲狀腺炎(ETA)、橋本氏甲狀腺炎的小鼠模型中，益生菌株鼠李糖乳酸桿菌HN001和雙歧桿菌HN019，已被證實能夠加強小鼠脾細胞IFN-γ的生成，顯示了對于疾病的形成沒有刺激作用和抑制作用[20]。腸道菌群失調在橋本氏甲狀腺炎中的作用，仍然需要進一步研究。

4 腸道菌群與糖尿病

很多研究證實，糖尿病患者腸道菌群有數量和結構性的變化，雙歧桿菌、乳酸菌和擬桿菌等有益細菌減少。就雙歧桿菌而言，新發糖尿病患者腸道內雙歧桿菌數量比正常健康人下降了一半左右。然而，腸道菌群紊亂是糖尿病的病因之一嗎？

4.1 腸道菌群和1型糖尿病

Brugman等人研究證明，BB-DP大鼠模型中腸道細菌與1型糖尿病的發生有關系[21]。芬蘭的“糖尿病預測及預防研究(DIPP)”顯示1型糖尿病的兒童們隨著時間及疾病的進展，減少了相對豐富的厚壁菌并增加了擬桿菌，但與之年齡及HLA相匹配的健康兒童卻相對的增加了厚壁菌并減少了擬桿菌。相比有持續自身免疫疾病的個體而言，健康的兒童有更加多樣和穩定的腸道微生物組。因此，對于有基因遺傳易感性的個體而言，自身免疫微生物組群仍被認為是1型糖尿病的致病原因之一[17]。

飲食的作用亦不可忽視。Tiittanen等[22]推論母乳中高濃度的胰島素造成對牛胰島素更多的耐受，導致了低水平的胰島素IgG抗體，從而誘導嬰兒產生特殊的胰島素免疫反應。另一方面，在亞組中牛乳中的高濃度胰島素與β細胞的自身免疫有關，表明了免疫耐受不會導致兒童更易發生β細胞的自身免疫疾病。同時，飲食干預(應用水解的酪蛋白和延遲暴露于牛奶蛋白)已經證實了能夠減少一些自身抗體的形成，而這些抗體的增加與1型糖尿病發病風險的增加有關[23]。

在糖尿病患者，腸道通透性的增加于1986年被Mooradian等[24]首次報道。Secondulfo M等在糖尿病患者和健康對照個體中以超聲檢查十二指腸，顯示糖尿病患者在上皮細胞和基底細胞之間溫度和轉運間距有所增加[25]。另一方面，在這些研究中，杯狀細胞所占的百分比在糖尿病傾向的大鼠中明顯的高于糖尿病胰島素抵抗大鼠。杯狀細胞產生的粘液能夠防御可能的病原體，這一點表明炎癥反應的出現先于糖尿病的發生。進一步表明腸道通透性增加可能先于臨床糖尿病發病之前出現，也有可能是現今糖尿病前期人群越來越多的原因之一。TEDDY Study等研究關于腸道菌群組成[26]，我們期待著這些研究的數據將會對腸道微生物菌群和其他潛在的環境誘發因素在1型糖尿病發生發展中的作用進行新的闡述。

4.2 腸道菌群與2型糖尿病

有研究表明，腸道菌群失衡可破壞正常能量儲存過程，及產生細菌毒素，引起臟器炎癥，加重胰島素抵抗，參與糖尿病或肥胖。

另外，糖尿病自主神經病變導致的胃腸蠕動的改變，最終會貫穿整個胃腸道。在食道，這些不正常的蠕動表現為不規則收縮或雙峰收縮，及下括約肌損傷。胃輕癱在糖尿病患者的發病率為5%-12%，這與糖尿病神經病變有關，特別是損傷迷走神經，慢性的高血糖以及間質細胞的損傷，并且常常以腹瀉和便秘為主訴[27]。

Damci et al.[28]等研究顯示，與糖尿病對照組相比，糖尿病神經病變組有更高的51Cr-EDTA分泌致使腸道通透性的增加。因此，糖尿病胃腸神經病變可能是直接(高血糖)或者間接(細菌過度生長)改變了腸道的通透性。

同樣，飲食能夠導致腸道菌群的組成以及粘膜免疫系統的改變，這也同樣會加速或阻止糖尿病的形成。

臨床和實驗的證據表明了1型和2型糖尿病均與腸道的通透性增加有關。腸道上皮屏障功能障礙與否對于疾病形成易感性是首要的致病因素，并且對于糖尿病發病機理的作用仍有待于進一步闡述。

總結

腸道上皮細胞形成選擇性的屏障并且保證環境和宿主之間巨大分子交換的調節。改變這種腸道屏障的功能能夠對粘膜免疫系統和飲食抗原、微生物產物之間的相互作用起到重大的影響。降低腸道通透性能夠減少機體功能障礙和疾病的發生。

在人類，由于人體實驗的大量不足致使目前還不清數是否口服特定的食物能夠改變腸道屏障功能。已在嚙齒類動物身上進行的飲食干預，如用于臨床干預試驗于人類是否會獲得益處目前還未知。盡管，在過去的數十年中，對于腸道屏障作用的科學認知已經增加的越來越多，但是，對于人類確切的證據仍需要大量的研究數據。

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天津市衛計委科技基金計劃項目(2014KZ099)

1007-4287(2017)02-0361-03

陳雨，33歲，女，博士在讀，主治醫師，研究方向：內分泌與代謝病。

2016-02-12)

*通訊作者