胰島素抵抗在糖尿病及糖尿病腎病進展中的作用

韓 爽，徐弘昭，許鐘鎬

(吉林大學第一醫院 腎病科，吉林 長春130021)

*通訊作者

胰島素抵抗在糖尿病及糖尿病腎病進展中的作用

韓 爽，徐弘昭，許鐘鎬*

(吉林大學第一醫院 腎病科，吉林 長春130021)

第五版國際糖尿病聯盟版圖顯示，20-79歲的人群中，我國糖尿病患者9240萬，其中約有20%-40%的患者可進展為糖尿病腎病(DN)[1]。DN是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，已經超越了腎小球腎炎，成為我國導致終末期腎病(ESRD)的首要原因[2]。胰島素抵抗(IR)是在環境和遺傳因素的復雜相互作用下緩慢進展的病理過程，常見于肥胖和2型糖尿病，其臨床特征表現為高胰島素血癥。近年來有研究表明在1型糖尿病患者中也可出現IR。DN早期臨床表現不明顯，僅在運動后出現微量白蛋白尿(MAU)，隨著病情進展，可出現持續的MAU，直至大量蛋白尿。有研究表明，IR可促進DN患者蛋白尿的進展。本文就IR在糖尿病及DN發生、發展中的作用綜述如下。

1 胰島素抵抗與糖尿病

在細胞水平，胰島素激活胰島素受體的酪氨酸激酶，刺激胰島素受體底物的磷酸化，導致磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(AKT)的活化。血糖、脂質和氨基酸的增加，氧化應激和內質網應激，整體和細胞水平的炎癥反應和遺傳變異的信號分子等可以通過干擾胰島素級聯信號而導致IR。

高血糖主要通過以下機制減弱胰島素信號：更高水平的葡萄糖刺激己糖胺通路；應激調節通路的激活，如c-Jun氨基末端激酶(JNK)途徑，蛋白激酶C途徑和氧化應激途徑。同時高血糖可以導致糖基化終末產物的生成和累積，激活炎癥反應，直接干擾胰島素信號和肝臟能量代謝[3-5]。Kraegen等對大鼠進行短期大劑量的葡萄糖泵注，發現骨骼肌二酰甘油的丙氨酰輔酶A成倍增加和腺苷酸活化蛋白激酶下降近50%，導致肝臟和整個機體胰島素敏感性的降低[6]。值得注意的是，有研究表明高血糖下游效應和高脂毒性累積具有交疊作用，這與糖脂毒性的概念相符[7]。

IR的出現導致脂肪、肝臟和骨骼肌組織的細胞對胰島素的敏感性下降，正常劑量的胰島素不能發揮正常的降血糖作用，最終造成高血糖癥。肝臟和骨骼肌的異位脂肪堆積可以損傷胰島素信號通路，從而減少骨骼肌對葡萄糖的攝取和肝糖原的合成。骨骼肌IR的發生先于肝臟IR的發生，且可以把攝取的葡萄糖轉移到肝臟，導致肝臟脂質的重新合成和高脂血癥[8]。隨后巨噬細胞浸潤到白色脂肪組織誘導脂肪分解，刺激肝糖原異生，通過增加脂肪酸傳遞至肝臟而促進空腹和餐后高血糖，導致肝臟乙酰輔酶A增加并促使丙三醇向葡萄糖的轉化[9]。這些底物的調控過程大多數獨立于肝臟胰島素信號通路，但依賴于白色脂肪組織的胰島素信號。因此減少異位脂肪堆積和巨噬細胞導致的白色脂肪組織脂肪分解將從根本上逆轉2型糖尿病的病理過程[10]。

1.1 胰島素抵抗與1型糖尿病

復雜的自身免疫反應導致的胰島β細胞數量的缺乏和持續性胰島素缺乏是1型糖尿病主要的病因。然而，臨床和實驗性研究證明1型糖尿病存在IR[11-12]。此前，慢性高血糖被認為是導致血糖長期控制不佳的1型糖尿病患者發生IR的導火索[16]。近期諸多研究提出關于IR與1型糖尿病發展聯系的假說[11]。

在2001年，“雙重糖尿病”的概念被提出，雙重糖尿病是指糖尿病患者的病因中代謝紊亂占主導地位，而自身免疫失調占次要地位，即1型糖尿病自身抗體陽性合并低水平胰島素敏感性。肥胖、不良生活方式和相關遺傳背景都可以導致IR。盡管雙重糖尿病患者和1型糖尿病的遺傳基因相似，雙重糖尿病患者具有較低的組織相容性復合物基因頻率，并與2型糖尿病風險基因密切相關[11-12]。分子水平上，雙重糖尿病的特征是與肥胖相關的細胞因子表達增加，而這種表達加劇了胰島β細胞的凋亡[13]。研究發現，1型糖尿病患者表現出明顯的2型糖尿病家族史，進一步支持雙重糖尿病的概念[12]。另一種假說提出代謝功能異常使β細胞對環境因素引起的自體免疫反應更加敏感，如微生物或病毒感染。此外，“加速”假說認為肥胖導致的IR進展是1型和2型糖尿病的主要特征，這一假說的提出主要依據大量的橫斷面研究：診斷1型糖尿病時體重與自身免疫反應的加劇呈正相關[11]。

1.2 胰島素抵抗與2型糖尿病

近年來，2型糖尿病的主要危險因素已經確定，而其中的作用機制也正在被深入探索。諸多病理生理研究表明IR和胰島素分泌與2型糖尿病的發生、發展密切相關[14]。有2型糖尿病患病風險的受試者(肥胖者和一級親屬)由于胰島β細胞分泌高水平胰島素而出現代償性IR，然而這種功能性代償最終并不能滿足所需的胰島素分泌。與正常血糖受試者相比，正常血糖肥胖受試者的胰島素敏感性可降低近30%，胰島素分泌增加以保持正常的葡萄糖耐量[15]。隨著時間的推移，正常血糖肥胖受試者的胰島素敏感性進一步下降，β細胞胰島素分泌相對不足，造成血糖水平增高，進而發生2型糖尿病[15]，這些病理生理研究證明失代償性高胰島素血癥是高血糖的直接原因。因此，越來越多的研究聚焦于導致β細胞失代償的信號通路。

胰島β細胞功能失調對高血糖癥的形成起重要作用。在2型糖尿病遺傳易感性的個體中，胰島素合成和分泌需求的增加最終導致β細胞功能失調。然而，在導致β細胞功能失調的潛在機制中，前后發生的順序仍然是未知的。近年來，研究發現腸降血糖素可以調控β細胞功能，進而刺激胰島素分泌。腸肽以營養依賴方式分泌，包括胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽，可以促進β細胞增殖，抑制細胞凋亡。

眾所周知，腎臟可以調節血糖水平[16]，腎小球每天大約濾過180 g葡萄糖：其中90%通過鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(sodium-glucose cotransporter，SGLT)2在近端小管被重吸收，10%通過SGLT1在降支小管被重吸收。重吸收的葡萄糖不斷增加，直到超過腎小管的重吸收最大閾值。值得注意的是，2型糖尿病患者與正常人相比有更高的腎小管重吸收閾值，進一步加劇高血糖的惡性循環[17]。腎小管吸收閾值變化的機制可能與繼發于高血糖的SGLT2增加有關[18]。

2 胰島素抵抗與糖尿病腎病

DN是糖尿病最常見的并發癥之一。IR在腎臟功能失調中起重要推進性作用，其中的潛在機制大多是與IR和代謝綜合征集群相關的單一異常有關。因此，研究IR對DN病理生理過程中的作用，找到DN新的治療靶點具有臨床意義。

2.1 糖尿病與糖尿病腎病

根據國際糖尿病聯盟的最新數據顯示，目前全球范圍內共有3.82億糖尿病患者，其中約三分之一的患者最終會發展成DN。DN的確切發病機制目前還不清楚。大量研究表明糖尿病患者的疾病發展進程并非是一成不變的：例如，一些患者在最初通常伴有腎小球濾過率顯著降低，然而一些患者有自發性的MAU降低。DN可能伴隨著大量白蛋白尿，MAU的糖尿病患者甚至是白蛋白尿水平恢復正常的糖尿病患者都可能有DN的進展。事實上，我們認識到糖尿病性腎臟疾病的病理、生理過程也可能不伴隨白蛋白尿。

糖尿病引起的代謝紊亂和血流動力學改變，尤其是RAS系統的激活，觸發一系列細胞信號級聯反應，通過激活關鍵的轉錄因子介導細胞水平反應。在細胞信號的作用下，腎小管上皮細胞、足細胞和系膜細胞可以產生趨化因子、生長因子和促纖維化細胞因子，導致炎癥、氧化應激、細胞損傷、纖維化和腎小球濾過率的降低。足細胞變形消失，內皮細胞功能紊亂，腎小球基底膜的改變和腎小管的損傷導致白蛋白尿的產生，造成DN的進展。

2.2 胰島素抵抗對蛋白尿的作用機制

大量流行病學研究報道了在非糖尿病[19 20]和DN[21]中IR與腎臟功能失調之間的聯系。有研究顯示IR可以作用于足細胞，參與早期糖尿病腎臟的損害。動物模型實驗顯示IR導致的糖脂累積對足細胞和腎小球濾過膜的毒性作用可以加速腎臟損害[22]。

腎小球濾過屏障包括3個重要部分：內皮細胞，腎小球基底膜和足細胞。研究發現在1型和2型DN早期出現足細胞足突融合和足細胞數量減少，因此足細胞在DN中的作用成為近期研究的熱點。足細胞表達胰島素受體和葡萄糖轉運體，使其受胰島素刺激后葡萄糖攝取增強[23]。Tejada等從沒有出現MAU的糖尿病db/db小鼠分離出足細胞，發現足細胞對胰島素無反應[24]，這可能與JNK磷酸化增加有關[25]。JNK介導炎癥、凋亡和IR，激活JNK可以通過減少AKT正常磷酸化而導致細胞死亡易感性增加[24]。有趣的是，JNK抑制劑可以提高db/db小鼠外周胰島素敏感性，但加劇白蛋白尿的發展。此外，JNK還可以降低db/db小鼠腎小球內nephrin表達[25]。Nephrin是屬于免疫球蛋白超家族的一種跨膜蛋白，這種蛋白的基因突變可以導致芬蘭型先天性腎病綜合征[26]。Nephrin可以保護相鄰足細胞足突之間的裂孔隔膜，從而降低蛋白丟失。除此之外，足細胞nephrin基因敲除可降低胰島素依賴性的葡萄糖攝取，證明在足細胞內nephrin可介導胰島素功能[27]。最近，研究表明足細胞胰島素受體特異性敲除的轉基因小鼠表現出大量蛋白尿以及與DN相似的組織學改變。另外，體外研究發現在永生化人類足細胞中，胰島素通過絲裂原蛋白活化激酶和PI3K通路傳導信號，并調節足細胞細胞骨架重構[28]。這些研究確證了局部IR對足細胞功能的影響從而導致DN的發展，說明提高足細胞胰島素敏感性的必要。

2.3 胰島素抵抗在糖尿病腎病微量白蛋白尿中的作用

MAU是DN最早的臨床表現[29]，并且是心血管事件發生和ESRD進展的主要風險因素[29,30]。大量研究表明IR與2型糖尿病和非糖尿病患者MAU 的發生緊密相關[31-34]。研究發現血壓正常的2型糖尿病患者也出現MAU，表明IR和MAU之間的關系是獨立于血壓存在的[34]。糖尿病患者中胰島素敏感性受損與腎臟細胞葡萄糖代謝的改變有關，不依賴高血糖的作用推進腎臟疾病的進程[32]。在血壓和血糖均正常的患者中，IR與MAU有相關性，表明IR在MAU的發展中起推動作用[35]。

DN與原發糖尿病具有相似的特點[36]。IR不僅出現在2型糖尿病中[14]，在1型糖尿病中也可出現。EUROPDIAB研究隨訪了1134名血壓正常的1型糖尿病患者，并且發現IR的指標，如甘油三酯和腰臀比的增加，均是促使MAU進展的危險因素[37]。另一項研究顯示在16例單純1型糖尿病患者中IR先于MAU出現，且經過對其中7例3年的隨訪發現MAU的發展與反映IR的葡萄糖代謝清除率顯著相關[38]。Yip等的研究比較了14例無MAU的1型糖尿病患者和14例有MAU的1型糖尿病患者的全身葡萄糖代謝清除率，發現在發生MAU的1型糖尿病患者中葡萄糖代謝清除率降低[39]。另一項研究也報道了相似的相關性，1型糖尿病患者的正常血糖家屬也表現出IR和MAU的相關[40]。然而，一項針對正常白蛋白尿和MAU患者的研究未能確定IR和MAU的相關性[41]。

綜上所述，IR不僅在2型糖尿病患者中出現，也可出現于1型糖尿病患者中。IR的出現，導致脂肪、肝臟和骨骼肌組織的細胞對胰島素的敏感性下降，使正常劑量的胰島素不能發揮正常的降血糖作用。此外IR導致的糖脂累積，對足細胞和腎小球濾過膜的毒性作用加速腎臟損害，IR在腎臟功能失調中起重要作用。目前由于IR在DN進展中的機制研究尚不完全清楚，仍需進一步深入研究。

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1007-4287(2017)02-0368-04

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