脂肪細胞因子在減重手術后變化的研究進展

劉夢揚，王 清

(吉林大學中日聯誼醫院 內分泌代謝科，吉林 長春130033)

脂肪細胞因子在減重手術后變化的研究進展

劉夢揚，王 清*

(吉林大學中日聯誼醫院 內分泌代謝科，吉林 長春130033)

隨著人們生活水平的提高，肥胖和糖尿病已經成為當代社會的普遍問題，它大大增加了心血管、代謝性及炎癥性疾病的發病風險。脂肪組織分泌的多種脂肪細胞因子，在調節血糖、胰島素抵抗和全身炎癥狀態中起到重要作用。作為治療肥胖和糖尿病的有效手段之一，減重手術已經被越來越多的專家和患者所接受。本文對肥胖合并糖尿病患者減重手術前后，脂肪細胞因子在循環及脂肪組織中表達情況的變化予以綜述，期望在不久的將來，發現更多基于脂肪因子的治療肥胖及糖尿病的新療法。

1 減重手術及脂肪細胞因子的傳統定義

糖尿病是一種以胰島素分泌不足和(或)胰島素抵抗為主要病因，高血糖為主要特征的復雜代謝性疾病。據WHO預測，2030年全球糖尿病患者可達3億人。肥胖通常指身體質量指數(BMI)大于30 kg/m2或腰圍周長大于94 cm(男性)，80 cm(女性)。肥胖與心血管疾病、血脂異常、睡眠呼吸暫停綜合征、不育癥等多種疾病密切相關。其中，肥胖與糖尿病關系更為密切，病態肥胖患者發生糖尿病的相對風險為男性>5%，女性為8%-20%。此外，與正常體重個體相比，肥胖個體的死亡風險增加了50%-100%，其生活質量也大大降低[1]。對于大多數肥胖者來說，單純的控制飲食、加強運動和改變生活方式，并不能達到理想的減重效果[2]。通過外源性減重手術的方法促使其體重減輕和機體代謝環境的改善，或許是更合理的選擇[3]。研究表明，大多數患者在減重手術后代謝情況顯著改善，腹腔鏡胃轉位術后1周便可有血糖的降低[4]，術后2年時2型糖尿病緩解率高達70%。目前為止，減重手術治療糖尿病已經得到越來越多的學術組織、醫務工作者和百姓的認可。

減重手術主要分為4種：腹腔鏡胃轉位術(Laparoscopic Roux-en-Ygastric bypass,LRYGB)、腹腔鏡袖狀胃切除術(Laparoscopic Sleeve gastrectomy,LSG) 、腹腔鏡可調節胃束帶術(laparoscopic adjustable gastric band,LAGB)和腹腔鏡膽胰分流-十二指腸轉位術(biliopancreaticdiversion,BPD-DS)。其中，近年來臨床應用最廣泛的是LRYGB和LSG。

脂肪組織(Adipose tissue，AT)不僅是能量存儲和釋放的部位還是復雜的內分泌器官，脂肪細胞、脂肪前體細胞、內皮細胞、免疫細胞等均有助于代謝物、脂質和生物活性肽的釋放[5]。這些細胞因子，也稱為脂肪細胞因子，由脂肪細胞和(或)基質血管特別是巨噬細胞分泌，具有調節脂肪形成及代謝、免疫細胞向脂肪組織遷移等生物學活性，與肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征等代謝性疾病密切相關[6]。肥胖是低度、慢性的全身炎癥狀態，與脂肪細胞的肥大和增生、脂肪組織的膨脹、脂肪細胞因子的調節密切相關[7]。減重手術后，一些細胞因子的變化、全身炎癥水平的降低對術后血糖的調節、胰島素抵抗的緩解有重要意義。

2 抗炎脂肪因子在減重手術后的變化

研究表明，肥胖患者存在較低水平的抗炎脂肪因子，現介紹幾種抗炎脂肪細胞因子在減重手術后的變化情況。

2.1脂聯素

脂聯蛋白是一種含有244個氨基酸的大小為30kDa的蛋白質，幾乎均由脂肪細胞產生，通過靶細胞上脂聯素受體AdipoR1和AdipoR2介導發揮作用[8]。具有改善胰島素敏感性、促進胰島素分泌、抗炎、抗細胞凋亡及減輕體重的作用[9]。

研究發現，減重手術似乎改善了血液循環中的脂聯素水平，在長期隨訪研究中更為明顯。在短期隨訪中，循環脂聯素水平變化不明顯。Lima[10]等人發現20名婦女行LRYGB術后1個月時血清脂聯素水平較基線有所升高，但沒有統計學差異。與之類似，Sdralis[11]等發現31名患者行LSG術后1個月和3個月時血清脂聯素升高水平也無統計學差異。然而，Dillard[12]和Alfadda AA[13]在術后3個月時得到了陽性結果。為期6個月左右的中期研究的實驗結果趨于一致。盡管Lima[10]的研究結果仍是陰性，但Haluzikova D[14]等對17名肥胖婦女LSG術后6個月時的隨訪結果證實循環脂聯素水平升高。與之結果一致，Bradley[15]等在研究中證實，20名非糖尿病但肥胖合并胰島素抵抗患者LAGB或LRYGB術后4-6個月即體重減輕達到20%時，血清脂聯素水平明顯改善，且手術組間無差異。多項對術后12個月及以上的隨訪顯示，血清脂聯素水平顯著增加[10,11,14,16,17]。以上研究證實減重手術類型對血清脂聯素水平影響不大，體重及脂肪的下降水平起了關鍵作用。當然，脂聯素術后短期的變化仍需要進一步觀察及記錄。

關于術后皮下和內臟脂肪中脂聯素表達情況的研究不是很多。Chen[16]等人研究顯示，LRYGB術后19個月與基線水平相比，皮下脂肪中脂聯素mRNA水平沒有明顯變化，而在網膜脂肪中顯著升高。在另一項研究中，對40名患者胃分流術(gastric bypass surgery，GBS)后隨訪19個月，盡管血清脂聯素水平與基線相比顯著增加，但同一時間點，術前和術后網膜及皮下脂肪組織中脂聯素mRNA表達差異無統計學意義[17]。Haluzikova D[14]發現術后12、24個月時，皮下脂肪中脂聯素的mRNA水平增加顯著。總體來說，在長期隨訪中，多數研究結果都證實減重手術對皮下脂肪中脂聯素基因的表達有促進作用。一些實驗結果的差異與樣本量及研究方法不同有關。

2.2白細胞介素-10(IL-10)

IL-10是由脂肪細胞和M2巨噬細胞分泌的抗炎細胞因子，具有抑制IL-1，IL-6，IL-8，TNF-α等炎癥因子的產生及增加抗炎因子IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)的作用[18]。

有報道稱，和非肥胖婦女相比，肥胖婦女的IL-10循環水平及脂肪組織中基因表達均升高[17]。Dillard[12]等人發現LRYGB后3個月時循環IL-10水平沒有顯著改變。Bradley[15]等檢測了非糖尿病但肥胖患者的腹部SCAT中IL-10基因的表達，結果顯示在LAGB或LRYGB后4至6個月體重減輕20%時，基因表達顯著增加，且手術類型對結果沒有影響。減重手術對IL-10循環水平及AT基因表達情況的影響證據尚不充足，需要進一步的研究。

2.3網膜素

網膜素是一種主要在內臟脂肪中表達，具有胰島素敏感作用的抗炎因子[5]。其循環和基因表達水平與胰島素水平、BMI負相關。

Lapointe[19]等報道，在BPD-DS手術后1天、5天、6個月和1年時，血漿網膜素水平明顯高于術前基線水平。與之結果類似，M.URBANOV[20]等報道，LSG術后6個月到2年期間，血清網膜素水平顯著增加并持續上升。與循環水平不一致的是，術后6、12、24個月時SCAT中網膜素基因表達較基線值均下降，術后12個月時最顯著。總之，對于大多數患者來說，減重手術很可能調整了肥胖合并2型糖尿病患者網膜素的分泌情況，但其術后的變化究竟與何種因素相關性最大，仍需要進一步研究來闡明。

3 促炎脂肪因子在減重手術后的變化

大多數肥胖患者存在促炎脂肪細胞因子的上調。其中，對瘦素、TNF-α、C反應蛋白的研究較為廣泛且明確，在此不一一贅述，現介紹幾種新發現的促炎脂肪因子在減重手術后的變化。

3.1白細胞介素-6(IL-6)

IL-6是一種由單核細胞、脂肪細胞、內皮細胞等多種細胞分泌的促炎介質[18]。其中1/3來源于內臟脂肪細胞。IL-6參與慢性炎癥，其循環水平與肥胖和胰島素抵抗呈正相關。

術后短期內循環IL-6的改變缺乏一致性。Mario Kratz[21]研究顯示患者LRYGB后2周，當體重降低約7%時，血清IL-6濃度沒有明顯變化。在LRYGB和LSG術后1個月時，Lima[10]和Sdralis[11]發現血清IL-6水平也沒有明顯降低。在LRYGB術后3個月隨訪時，盡管仍有一部分陰性結果[11,12]，但Maarten Hulsmans[22]觀察到LRYGB術后血清IL-6濃度顯著下降。Raffaella Cancello[23]在術后3、6、12個月時，發現IL-6較基線均降低。Carvalho BM[24]在術后6個月時也得到了相同的結果。然而，Lima[10]直到術后12個月時才發現其有所下降。LindegaardK K[25]最近的一項研究也得到了相似的結果。由此可見，IL-6在術后長期隨訪中，較基線水平下降的趨勢更為明顯。

術后皮下脂肪中IL-6表達情況變化的研究結果不太統一。Amine Toubal[26]等報道，20名患者LAGB后6個月時，腹部SCAT中IL-6基因表達顯著降低。然而，Pardina[27]等在RYGB后6、12個月的隨訪結果為陰性。這些結果的不一致，可能是樣本量不足造成的。

3.2抵抗素

抵抗素主要由外周血單核細胞(PBMC)分泌，與腰圍、臀圍、腰臀比、身體肥胖指數、內臟脂肪指數等反映中樞/內臟肥胖的指標正相關，但與BMI之間的相關性不大[28]。

減重手術對血清和脂肪組織中抵抗素水平的影響是不確定的。Alfadda[13]等對7名患者行減重手術(LRYGB和LSG)后4個月的循環抵抗素水平進行檢測，沒有發現統計學差異。Moschen AR[29]等發現LAGB術后6個月時血清抵抗素水平有所增加，但在12個月時又降到基線水平之下。Marantos G[30]在術后12個月即體重減輕超過10%時，血清抵抗素水平顯著降低。然而，Haluzikova D[14]等對17名肥胖婦女LSG術后6、12、24個月隨訪時發現血清抵抗素沒有變化，在術后12、24個月時發現腹腔SCAT抵抗素mRNA表達顯著降低，這可能與AT功能的改善有關。由此可見，抵抗素與減重手術間的關系需要進一步的研究來探究。

3.3內脂素

內脂素是由內臟脂肪組織中的脂肪細胞產生，能夠誘導IL-6、TNF-α、CRP介導炎癥反應的B細胞集落刺激因子，具有促炎作用[31]。

Teresa Auguet[31]對35名糖尿病合并肥胖及非酒精性脂肪性肝病患者的血清內脂素進行檢測發現，與對照組相比，肥胖組明顯升高。其中，肥胖組中，糖尿病患者較非糖尿病患者也明顯升高。對于減重手術后血清內脂素變化的研究結果差異較大。Eugeniusz Wroblewski[32]觀察到，42名肥胖患者減重手術 (LABG:n=10; LSG:n=32)后50-54周時，隨著體重的減輕，內脂素水平較治療前基線水平顯著升高。Lima[10]等發現LRYGB后1、6、8和12至15個月時，血清內脂素與基線相比沒有顯著變化。

對于術后SCAT中內脂素mRNA表達情況的研究較少。Trachta P[33]通過對肥胖但不伴糖尿病的婦女LSG后6、12或24個月隨訪發現，SCAT的內脂素mRNA表達沒有明顯改變。由此看來，我們急需進一步的研究來評估減肥手術對內脂素的影響。

3.4視黃醇結合蛋白4(RBP-4)

RBP-4是由肝細胞、脂肪細胞和巨噬細胞分泌的血液中視黃醇的特異性轉運蛋白，在內臟AT中較高水平表達，是較新的促炎脂肪因子之一[34]。膜葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)的濃度降低能刺激脂肪細胞向循環中釋放RBP-4。RBP-4能抑制骨骼肌細胞中胰島素介導的信號通路，進而導致胰島素抵抗。

Gomez-Ambrosi[35]等對21名患者的隨訪研究表明，在LRYGB術后4、8個月時，脂肪量降低大于20%的患者血清RBP-4水平較基線顯著下降，術后15個月時，反而較基線水平沒有明顯變化。Mia Ju llig[36]觀察了15名患者在行減重手術(LRYGB:n=8，LSG:n=7)術前3天及術后3天時血清RBP-4的變化，發現術后3天時LRYGB組的血清RBP-4便明顯下降，這可能與胰島素抵抗的緩解相關。Agnieszka Siejka[37]檢測了14名患者術后3、6、12、24個月時血清RBP-4水平，與基線相比無明顯差異。其中8名患者隨訪至術后36個月，6名患者隨訪至48個月，均沒有明顯改變。RBP-4作為一種新的炎癥因子，關于其促炎作用及減重手術后血清和脂肪組織中如何變化的研究結論尚不充足，需要大樣本量的進一步研究。

3.5單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)

MCP-1是第一個被發現且研究最為廣泛的人類CC趨化因子之一，由脂肪細胞和M1巨噬細胞分泌，可以將單核細胞從循環誘導至脂肪組織中發揮作用。肥胖及糖尿病患者的內臟和皮下脂肪組織及血清中CC趨化因子及其受體(如MCP-1和CCR2)的基因表達和濃度較高[5]。

Stine Brinklov Thomsen[38]研究發現，10名肥胖合并糖尿病的患者行LRYGB后1周及1年時血清MCP-1濃度明顯下降。Lima[10]等發現LRYGB后1個月時，血清MCP-1沒有明顯變化，6-8、12-15個月時，下降較明顯。Valerie G.Sams[39]發現25名患者減重手術(LRYGB:n=20，LAGB:n=5)后2周和6個月時血清MCP-1呈下降趨勢，但沒有統計學差異。

對于術后SCAT中CCL-2mRNA表達情況的研究較少。Trachta P[33]通過對肥胖但無糖尿病的婦女LSG后6、12和24個月跟蹤隨訪發現，SCAT中的CCL-2的mRNA表達沒有明顯改變。對于減重手術后脂肪組織中基因表達情況的改變及與循環水平變化的一致性，需要更多的研究來探討。

4 結論

我們總結了脂肪細胞因子在減重手術后不同時間點的變化。總的來說，減重手術可以降低促炎因子的循環濃度和脂肪組織中的表達，也能增加一些抗炎因子相應的表達。這些有益作用在術后短期隨訪時不太明顯，但在長期隨訪中研究結果趨于統一。部分結果的不一致性，與研究樣本的收集方法、樣本數量、隨訪時間、術前基線水平等有一定相關性。內臟脂肪能更好的預測脂肪組織的功能和代謝狀態，對炎癥因子變化的研究更有意義。然而，可能是有創性的原因，術后長期、大樣本的隨訪是很困難的，需要更加深入、透徹的研究來揭開這些疑團。

基于脂肪因子治療肥胖及相關疾病的藥物研發已經進入臨床研究階段，例如，利用瘦素、成纖維細胞生長因子21(FGF-21)、DPP-4等作為藥物治療的靶目標因子[5]。對于那些新發現的脂肪因子，我們急需進一步深入、全面的研究，從而開展基于脂肪因子的治療肥胖及糖尿病的新療法。

[1]Therrien F,Marceau P,Turgeon N,et al.The laval questionnaire:a new instrument to measure quality of life in morbid obesity[J].Health Qual Life Outcomes,2011,9:66.

[2]Unick J L,Beavers D,Bond D S,et al.The long-term effectiveness of a lifestyle intervention in severely obese individuals[J].Am J Med,2013,126(3):236.

[3]Moustarah F,Gilbert A,Despres J P,et al.Impact of gastrointestinal surgery on cardiometabolic risk[J].Curr Atheroscler Rep,2012,14(6):588.

[4]Jorgensen N B,Jacobsen S H,Dirksen C,et al.Acute and long-term effects of Roux-en-Y gastric bypass on glucose metabolism in subjects with Type 2 diabetes and normal glucose tolerance[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2012,303(1):E122.

[5]Fasshauer M,Bluher M.Adipokines in health and disease[J].Trends Pharmacol Sci,2015,36(7):461.

[6]Laforest S,Labrecque J,Michaud A,et al.Adipocyte size as a determinant of metabolic disease and adipose tissue dysfunction[J].Crit Rev Clin Lab Sci,2015,52(6):301.

[7]Ip B,Cilfone N A,Belkina A C,et al.Th17 cytokines differentiate obesity from obesity-associated type 2 diabetes and promote TNFalpha production[J].Obesity (Silver Spring),2016,24(1):102.

[8]Ye R,Scherer P E.Adiponectin,driver or passenger on the road to insulin sensitivity?[J].Mol Metab,2013,2(3):133.

[9]Fasshauer M,Bluher M,Stumvoll M.Adipokines in gestational diabetes[J].Lancet Diabetes Endocrinol,2014,2(6):488.

[10]Lima M M,Pareja J C,Alegre S M,et al.Visceral fat resection in humans:effect on insulin sensitivity,beta-cell function,adipokines,and inflammatory markers[J].Obesity (Silver Spring),2013,21(3):E182.

[11]Sdralis E,Argentou M,Mead N,et al.A prospective randomized study comparing patients with morbid obesity submitted to sleeve gastrectomy with or without omentectomy[J].Obes Surg,2013,23(7):965.

[12]Dillard T H,Purnell J Q,Smith M D,et al.Omentectomy added to Roux-en-Y gastric bypass surgery:a randomized,controlled trial[J].Surg Obes Relat Dis,2013,9(2):269.

[13]Alfadda A A,Turjoman A A,Moustafa A S,et al.A proteomic analysis of excreted and circulating proteins from obese patients following two different weight-loss strategies[J].Exp Biol Med (Maywood),2014,239(5):568.

[14]Haluzikova D,Lacinova Z,Kavalkova P,et al.Laparoscopic sleeve gastrectomy differentially affects serum concentrations of FGF-19 and FGF-21 in morbidly obese subjects[J].Obesity (Silver Spring),2013,21(7):1335.

[15]Bradley D,Conte C,Mittendorfer B,et al.Gastric bypass and banding equally improve insulin sensitivity and beta cell function[J].J Clin Invest,2012,122(12):4667.

[16]Chen J,Spagnoli A,Torquati A.Omental gene expression of adiponectin correlates with degree of insulin sensitivity before and after gastric bypass surgery[J].Obes Surg,2012,22(3):472.

[17]Chen J,Pamuklar Z,Spagnoli A,et al.Serum leptin levels are inversely correlated with omental gene expression of adiponectin and markedly decreased after gastric bypass surgery[J].Surg Endosc,2012,26(5):1476.

[18]Balistreri C R,Caruso C,Candore G.The role of adipose tissue and adipokines in obesity-related inflammatory diseases[J].Mediators Inflamm,2010,2010:802078.

[19]Lapointe M,Poirier P,Martin J,et al.Omentin changes following bariatric surgery and predictive links with biomarkers for risk of cardiovascular disease[J].Cardiovasc Diabetol,2014,13:124.

[20]Urbanova M,Dostalova I,Trachta P,et al.Serum concentrations and subcutaneous adipose tissue mRNA expression of omentin in morbid obesity and type 2 diabetes mellitus:the effect of very-low-calorie diet,physical activity and laparoscopic sleeve gastrectomy[J].Physiol Res,2014,63(2):207.

[21]Kratz M,Hagman D K,Kuzma J N,et al.Improvements in glycemic control after gastric bypass occur despite persistent adipose tissue inflammation[J].Obesity (Silver Spring),2016,24(7):1438.

[22]Hulsmans M,Geeraert B,De Keyzer D,et al.Interleukin-1 receptor-associated kinase-3 is a key inhibitor of inflammation in obesity and metabolic syndrome[J].PLoS One,2012,7(1):e30414.

[23]Cancello R,Rouault C,Guilhem G,et al.Urokinase plasminogen activator receptor in adipose tissue macrophages of morbidly obese subjects[J].Obes Facts,2011,4(1):17.

[24]Carvalho B M,Oliveira A G,Ueno M,et al.Modulation of double-stranded RNA-activated protein kinase in insulin sensitive tissues of obese humans[J].Obesity (Silver Spring),2013,21(12):24527.

[25]Lindegaard K K,Jorgensen N B,Just R,et al.Effects of Roux-en-Y gastric bypass on fasting and postprandial inflammation-related parameters in obese subjects with normal glucose tolerance and in obese subjects with type 2 diabetes[J].Diabetol Metab Syndr,2015,7:12.

[26]Toubal A,Clement K,Fan R,et al.SMRT-GPS2 corepressor pathway dysregulation coincides with obesity-linked adipocyte inflammation[J].J Clin Invest,2013,123(1):362.

[27]Pardina E,Ferrer R,Baena-Fustegueras J A,et al.Only C-reactive protein,but not TNF-alpha or IL6,reflects the improvement in inflammation after bariatric surgery[J].Obes Surg,2012,22(1):131.

[28]Jain S H,Massaro J M,Hoffmann U,et al.Cross-sectional associations between abdominal and thoracic adipose tissue compartments and adiponectin and resistin in the Framingham Heart Study[J].Diabetes Care,2009,32(5):903.

[29]Moschen A R,Molnar C,Wolf A M,et al.Effects of weight loss induced by bariatric surgery on hepatic adipocytokine expression[J].J Hepatol,2009,51(4):765.

[30]Marantos G,Daskalakis M,Karkavitsas N,et al.Changes in metabolic profile and adipoinsular axis in morbidly obese premenopausal females treated with restrictive bariatric surgery[J].World J Surg,2011,35(9):2022.

[31]Auguet T,Terra X,Porras J A,et al.Plasma visfatin levels and gene expression in morbidly obese women with associated fatty liver disease[J].Clin Biochem,2013,46(3):202.

[32]Wroblewski E,Swidnicka-Siergiejko A,Hady H R,et al.Variation in blood levels of hormones in obese patients following weight reduction induced by endoscopic and surgical bariatric therapies[J].Cytokine,2016,77:56.

[33]Trachta P,Dostalova I,Haluzikova D,et al.Laparoscopic sleeve gastrectomy ameliorates mRNA expression of inflammation-related genes in subcutaneous adipose tissue but not in peripheral monocytes of obese patients[J].Mol Cell Endocrinol,2014,383(1-2):96.

[34]Ouchi N,Parker J L,Lugus J J,et al.Adipokines in inflammation and metabolic disease[J].Nat Rev Immunol,2011,11(2):85.

[35]Gomez-Ambrosi J,Rodriguez A,Catalan V,et al.Serum retinol-binding protein 4 is not increased in obesity or obesity-associated type 2 diabetes mellitus,but is reduced after relevant reductions in body fat following gastric bypass[J].Clin Endocrinol (Oxf),2008,69(2):208.

[36]Jullig M,Yip S,Xu A,et al.Lower fetuin-A,retinol binding protein 4 and several metabolites after gastric bypass compared to sleeve gastrectomy in patients with type 2 diabetes[J].PLoS One,2014,9(5):e96489.

[37]Siejka A,Jankiewicz-Wika J,Kolomecki K,et al.Long-term impact of vertical banded gastroplasty (VBG) on plasma concentration of leptin,soluble leptin receptor,ghrelin,omentin-1,obestatin,and retinol binding protein 4 (RBP4) in patients with severe obesity[J].Cytokine,2013,64(2):490.

[38]Thomsen S B,Rathcke C N,Jorgensen N B,et al.Effects of Roux-en-Y gastric bypass on fasting and postprandial levels of the inflammatory markers YKL-40 and MCP-1 in patients with type 2 diabetes and glucose tolerant subjects[J].J Obes,2013,2013:361781.

[39]Sams V G,Blackledge C,Wijayatunga N,et al.Effect of bariatric surgery on systemic and adipose tissue inflammation[J].Surg Endosc,2016,30(8):3499.

2017-05-13)

*通訊作者

1007-4287(2017)10-1849-05