絕經后女性甲狀腺激素水平與冠狀動脈粥樣硬化相關性的研究進展

吳 燕,李曉微,馮朝輝,何 敏

(吉林大學中日聯誼醫院,吉林 長春130033)

絕經后女性甲狀腺激素水平與冠狀動脈粥樣硬化相關性的研究進展

吳 燕,李曉微,馮朝輝,何 敏*

(吉林大學中日聯誼醫院,吉林 長春130033)

絕經是女性隨著年齡增長，卵巢功能衰退，雌激素分泌缺乏的自然進程。在絕經前，與男性相比，女性的雌激素可通過改善血脂和載脂蛋白代謝，調節冠狀動脈的舒縮反應及減緩血管緊張素轉換酶 (ACE)的活性而對血管內皮細胞起保護作用，心血管疾病(CVD)的發病率較男性明顯低[1]。而絕經后，雌激素、雌二醇/孕酮、雌二醇/睪酮比值明顯下降，血脂異常、內皮細胞功能紊亂等相繼發生，動脈粥樣硬化的進程加速，心腦血管疾病包括冠心病(CHD)和中風的發病率和死亡率較絕經前劇增[2]。

甲狀腺激素的生理涉及人體多種系統的功能，許多非甲狀腺疾病對甲狀腺激素的分泌及代謝產生影響，機體處于特殊病理狀態時常常會通過多種途徑影響甲狀腺激素的水平。研究表明，絕經后女性雌激素下降，對甲狀腺結合球蛋白的清除減少，普遍存在甲狀腺功能的紊亂[3]。而甲狀腺激素可通過影響血脂代謝[4]和損傷內皮細胞[5]對動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的過程產生影響。動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)是近年來提出的一個新概念，是AS導致的缺血性或內皮功能障礙-炎癥性的各種臨床疾病，包括嚴重危害人類生命健康的CHD、腦卒中、糖尿病、頸動脈-主動脈-腎動脈-四肢動脈等各種常見的ASCVD，其傳統的危險因素包括老齡、高血壓、高脂血癥、高血糖、抽煙、肥胖代謝綜合征、家族史和不良生活方式等，目前新的危險因素不斷被提出，如脈壓差、尿酸、同型半胱氨酸、TSH、C-反應蛋白(CRP)等，但不同的研究，差異較大，關于甲狀腺激素水平變化對AS的影響仍存在爭議。那么，TSH及游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、反-3碘甲狀腺原氨酸(rT3)究竟扮演著什么樣的角色呢？在絕經后女性的AS進程中是否起到了“推波助瀾”的效果？本文旨在闡述絕經后女性這一特殊群體甲狀腺激素水平的變化特點，并進一步評價這個潛在新型危險因素在AS進程中的作用，分析TSH與冠狀動脈狹窄嚴重程度的相關性。對臨床上在診治CHD及相關疾病時是否加強甲狀腺激素水平的檢測做出指導。

1 甲狀腺激素水平與AS的形成機制

血清甲狀腺激素水平主要受下丘腦-腺垂體-甲狀腺功能軸、自身調節及自主神經等方面的調節。患者機體往往處于應激狀態，體內兒茶酚胺及糖皮質激素升高，可使下丘腦、垂體功能減退，TRH、TSH分泌減低，進一步導致T3、T4下降。心臟是甲狀腺激素的重要靶器官之一，T3、T4可直接或間接地刺激心肌蛋白的合成，增加心肌收縮力，并增加心臟和血管對腎上腺素的反應性，使心肌β受體上調，血液循環中去甲腎上腺素的水平降低，外周血管阻力降低。甲狀腺功能紊亂還通過多種途徑導致脂質代謝紊亂、血管內皮細胞功能障礙等，促進ASCVD的發生與發展，其中脂質代謝異常是AS形成的主要危險因素，TSH 可通過以下兩種途徑影響血脂代謝:①TSH作用于肝細胞膜上的 LDL受體，造成LDL依賴受體的降解途徑受損，引起血LDL-C和apoB水平升高；②影響肝細胞合成TC過程中的限速酶HMG CoA(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A)還原酶的表達，使TC合成增加[4]。同時TSH可造成血管內皮細胞的損傷，包括加重氧化應激反應直接損傷血管內皮細胞[5]及誘導血管內皮細胞相關因子的表達[6]，使NO、PGI2等內皮依賴性舒張因子表達水平降低，而內皮-1、PAI-1等內皮依賴性收縮因子表達水平增高。血管內皮損傷是AS發生的始動和關鍵因素，在脂質代謝異常等危險因素作用下，一方面單核細胞和巨噬細胞遷移、增殖和分化，轉變為泡沫細胞形成最早的粥樣硬化病變脂質條紋，另一方面血管平滑肌細胞從中層遷移至內膜并增殖，吞噬脂質成為泡沫細胞，最終導致AS的發生。

2 TSH水平與AS的臨床相關性

TSH是目前所知的最可信的診斷甲狀腺疾病的指標。現臨床上一般用血清TSH水平結合癥狀、體征來診斷甲狀腺疾病。SWAN[7]研究結果顯示女性從42歲到52歲這十年間，血清TSH水平將升高9.4%，據統計年齡每增加5歲，TSH水平將增加3.5%。亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)是一種常見的亞臨床疾病,主要診斷依據是血清TSH水平增高,而血清FT3、FT4正常，它主要不良后果是發展為臨床甲狀腺功能減退和促進ASCVD的發生。一項橫斷面研究[8]指出SCH是絕經后女性發生AS和心肌損傷的一個重要危險因素，SCH患者發生動脈粥樣硬化和急性心肌梗死(AMI)的風險增高，研究還發現，SCH患者還與外周動脈疾病發病率增高相關，納入的患者TSH呈現一個持續的、非線性的血清膽固醇與TSH水平的升高，結果表明，升高的血清TSH可能通過增加膽固醇水平，成為老年女性外周動脈疾病發展的危險因素之一。Weiss[9]等研究發現SCH患者易發生AS，且在TSH>10 mIU/L時更顯著，TSH水平與AS存在明顯的相關性。MCquade[10]等分析顯示SCH是CHD和AMI事件發生的危險因素，并認為合并CHD的SCH的患者予以甲狀腺素替代治療是有效的。Rodondi[11]通過對MEDLINE從1966到2005年薈萃分析，對納入的14個樣本進行觀察性分析，研究表明，SCH將增加CHD的患病風險，兩者之間存在密切聯系，但甲狀腺素替代治療是否降低CHD的發病率尚不能確定。上述研究從臨床結果證實了TSH與AS之間的相關性，但用甲狀腺激素替代治療SCH的有效性仍存在爭議。

3 FT3、FT4、rT3、FT3/FT4比值與AS的臨床相關性

T3是甲狀腺激素的活性部分，其生理活性是 T4 的 3-4 倍。rT3無明顯生物活性。95%由T4在外周組織經5'-脫碘酶降解轉變，在血液中含量甚微，在血液中濃度變化與T3、T4維持一定比例，尤其與T4變化一致。一般來說，T4向T3轉變代表生物活性升級，而T4轉變為rT3則失去活性，故T4向T3或rT3轉變是甲狀腺激素代謝的重要調控點。研究[12]表明T3可直接作用于內皮細胞導致血管舒張。隨著外周血管舒張，體循環壓力的下降，有效的動脈充盈壓降低，引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統分泌增加，Na+和水的重吸收增加，最終血容量增加。

甲狀腺功能亢進患者主要表現為全身血管阻力降低，靜息心率、左室收縮力、射血分數、血容量增加，心輸出量總體增加。甲狀腺功能減退患者的血流動力學改變與甲亢患者相反，通常的癥狀是心動過緩，射血分數、血容量減少，心輸出量總體減少。雖然甲減較甲亢臨床癥狀輕，但它加速AS的作用更顯著。Auer[13]等研究顯示，胸痛患者 FT3相對較低組的多支血管病變發生率更高，而且發現，FT3與多支血管病變的關系較 TSH與之關系更密切。Passion[14]等相關研究證實低FT3和高BNP對重度心衰患者的長期病程具有預測價值。FT3是甲狀腺激素中與心衰最相關的指標，且與心衰的嚴重程度密切相關。有研究發現[15]FT3與20-30%已明確診斷的心衰也存在相關性，其中58%是重度心衰患者，進一步證實了低T3更常見于NYHA分級Ⅲ-Ⅳ的患者。Friberg[16]認為重度心衰或AMI的患者對甲狀腺激素水平的波動顯示出更強大的反向調節效應，如FT3在AMI發生的前6 h和急性期24-36小時后出現下降，約12周的時候恢復至正常水平。相關研究[17]證實,AMI患者的FT3與左心室舒張功能、嚴重心血管事件及患者冠狀動脈病變嚴重程度相關，提示對于AMI患者，檢測 FT3水平可很好的評估冠狀動脈病變嚴重程度。Brozaitiene等[18]最新研究顯示年齡、NYHA分級、NT-proBNP、FT4、FT3/FT4比值是全因死亡率的獨立危險因素，且HYHA分級、NT-proBNP、FT4、FT3/FT4比值是CVD死亡率的主要預測指標，分組患者結果顯示低FT3/FT4比值組較對照組發生AS的程度更重，發現下丘腦-垂體-甲狀腺軸、炎癥因子和NT-proBNP水平與預測急性冠脈綜合征(ACS)患者的心肌重構有著明確的關系，且FT4、FT3/FT4比值和NT-proBNP是ACS患者遠期生存率的預測指標。

相關研究還發現心絞痛患者組中不穩定性心絞痛(UA)患者的FT4變化最明顯。在發生AMI或UA時，患者通常表現為血清FT4降低和 rT3升高，且血清FT4降低及rT3升高的程度與疾病的嚴重性呈正比。其機制可能為:①在心肌缺血、缺氧應激情況下，體內兒茶酚胺和皮質醇反應性增多，組織缺氧或營養物質缺乏，5'-脫碘酶活性受到抑制，使體內T3轉化減少且清除增多；②甲狀腺激素受體的改變：甲狀腺激素的生理功能有賴于與細胞核受體結合，從而調節特殊基因的表達。AMI或UA患者核受體密度顯著增高，與T3親和力增加，血清T3降低；③適應性反應：機體自身可通過降低T3水平，促進心肌細胞某些功能蛋白( 如2A因子、Na+-K+-ATP酶、受磷蛋白等)的分泌 ，使機體維持最低代謝需求，有利于能量儲備和保持細胞的完整性。研究發現，AMI患者經治療后心功能恢復正常者，T3、T4恢復正常，而心功能Ⅱ-Ⅳ級者，心功能越差，T3、T4下降越明顯，因此，持續監測血清 T3、T4水平，對評估AMI患者心功能損害程度有較大的臨床意義。

4 正常水平的甲狀腺激素與AS的臨床相關性

甲狀腺功能紊亂已被證實是ASCVD的獨立危險因素，那么，正常值范圍的甲狀腺激素是否與心血管事件發生相關呢？Park[20]等對2205名甲狀腺功能正常的絕經后女性進行了橫斷面研究，正常高值范圍的TSH(2.48-4 mIU/L)與代謝綜合征存在強相關性[OR=1.95)，隨著TSH水平增高，高血壓、糖尿病、血脂異常的發生率均增高。Ruhla[21]通過對甲狀腺功能正常的1333名進行研究，結果顯示，在正常值范圍的TSH(2.5-4.5 mIU/L)，高限值組較低限值組，患者伴有更高的TG，而TG是參與AS的形成主要因素，最終加速了ASCVD的發生、發展。Jung[19]等研究了正常甲狀腺功能與UA之間的聯系，結果顯示：即使在正常值范圍內提高FT4的水平，也會增加發生CVD的危險因素。Seung[22]等人的最新研究：納入對象需年齡>40歲，近12個月內停經的女性，卵泡刺激素(FSH)≥40IU/L，TSH、FT4處于正常范圍。排除有吸煙史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、CHD和接受雌激素替代治療的人群，經過嚴格篩選后納入受試者247名，收集受試者的身高、體重，計算身高質量指數(body mass index,BMI),記錄血壓，檢驗血糖(GLU)、CRP、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸(uric acid,UA)、TSH和FT4等血清指標。用64排CT斷層掃描判定受試者的冠狀動脈是否存在粥樣硬化斑塊或管腔狹窄程度。校正相關因素后，運用多種線性回歸分析，經過專業的統計學處理后發現，年齡和TSH與冠狀動脈粥樣硬化的風險性成正比(OR1=1.107,P1=0.011；OR2=1.303,P2=0.031)，HDL-C的增加將降低AS的發生率(OR=0.959,P=0.027)。研究認為TSH水平可以作為預測甲狀腺功能正常的絕經后女性冠狀動脈粥樣硬化的血清標志物，年齡和TG與TSH水平呈正相關，HDL-C與TSH呈負相關，也就是說隨著年齡的增長，TG和TSH 水平的增高，HDL-C水平的下降是冠狀動脈粥樣硬化的風險增高。研究[21]還發現甲狀腺功能正常的絕經后女性的低密度的LDL微粒在增加，多種因素疊加加速了AS的進程。

眾所周知，ASCVD仍是威脅人類健康的主要疾病之一，絕經后女性生理、心理發生著巨大改變，成為ASCVD的易患人群，目前關于這類疾病的預防仍以傳統的危險因素為主，本文通過查閱近年來的國內外相關研究回答了新型危險因素-甲狀腺激素水平與AS的相關性，發現TSH、FT3、FT4、rT3、FT3/FT4比值與AS密切相關，隨著TSH增高、FT4降低、rT3升高及FT3/FT4比值降低，冠狀動脈病變程度加重，心臟功能亦呈下降趨勢。但上述的研究存在局限性，首先，大部分研究是各機構臨床資料的回顧性研究，缺乏前瞻性。其次，研究納入的樣本來自于單一的醫療機構，受試對象較單一且分散，納入對象缺乏隨機性。另外，飲食文化的地域差異等因素也不可忽視，如我國的東北地區、南北朝鮮人長期喜好使用腌制類食品，這種高碘鹽的攝入可抑制蛋白水解酶，減少甲狀球蛋白的分解，從而抑制甲狀腺素的釋放。因此上述的結果要臨床的廣泛應用仍需要更大量的臨床證據。但對于絕經后女性這一特殊群體意義是明確的。今后可在冠狀動脈粥樣硬化的人群中進行前瞻性干預研究，進一步明確甲狀腺激素水平與冠狀動脈粥樣硬化的相關性，對臨床工作給予指導。

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2016-11-29)

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