老年鈣化性主動脈瓣膜疾病發病機制研究

沈 縱，蔡騰廣，王思竣，蔡成良*

（1. 海軍軍醫大學（第二軍醫大學）學員旅學員十隊，上海 200433；2. 海軍軍醫大學（第二軍醫大學）學員旅學員九隊，上海 200433；3. 武警后勤學院學員二旅，天津 300309；4. 海軍軍醫大學（第二軍醫大學）長海醫院胸心外科，上海 200433）

老年鈣化性主動脈瓣膜疾病發病機制研究

沈 縱1，蔡騰廣2，王思竣3，蔡成良4*

（1. 海軍軍醫大學（第二軍醫大學）學員旅學員十隊，上海 200433；2. 海軍軍醫大學（第二軍醫大學）學員旅學員九隊，上海 200433；3. 武警后勤學院學員二旅，天津 300309；4. 海軍軍醫大學（第二軍醫大學）長海醫院胸心外科，上海 200433）

本文對老年鈣化性主動脈瓣膜疾病的臨床特點進行了比較深入的分析，在此基礎上，對主動脈瓣膜疾病的發病機制進行了一定的探討，希望能夠給從事鈣化性主動脈瓣膜疾病研究的科研人員以一定的啟示，從而推動對該疾病機理的研究。

鈣化性；主動脈瓣膜；發病機制

通過對主動脈瓣膜疾病進行深入的臨床研究發現，老年鈣化性主動脈瓣膜疾病對人體具有非常高的危險性，其發病機理與動脈粥樣硬化具有一定的相似性，而且在高血壓和冠心病患者中的基礎率最高。因此，推測兩者之間在發病機制上可能具有一定的相似性[1]。

當前對于老年鈣化性主動脈瓣膜病的發病機制研究，不僅僅停留在退行性變化上，也認識到其是細胞和蛋白介導、漸進性、主動的調控過程。通過對該疾病的不同病變階段病理組織特征進行研究，對于該病的發病機制研究具有十分重要的意義。

1 臨床特點分析

1.1 試驗對象

通過對某醫院因非心臟病原因死亡的患者進行檢查，并通過手術切除其病變的主動脈標本，收集到的有效標本一共55例。為了能夠選擇與老年鈣化性主動脈瓣膜疾病具有直接關系的瓣葉，要對其他有影響的疾病進行有針對性的排除，需要進行排除的疾病主要有：主動脈瓣膜先天性畸形、風心病、心內膜炎、馬凡氏綜合癥，同時排除甲狀旁腺素血癥、Paget's病、腎功能衰竭等影響全身鈣磷的代謝性疾病。

1.2 病例的一般情況及臨床資料

根據主動脈瓣膜病變程度的不同，可以將標本分文三類：無病變組、輕中度病變組、重度病變組。通過對不同病變的標本進行相關研究發現，同一病變程度的患者主動脈瓣膜的三個瓣葉出現的病變程度相似。通過對病變程度與危險因素進行卡方檢驗，通過精確計算可以得出，輕中度和重度的主動脈瓣膜病變患者，在某些疾病（高血脂癥、高血壓、冠心病）的發病率上存在較大的不同，并且重度患者的發病率遠遠高于輕中度患者。

1.3 主動脈瓣膜鈣化的分布特點

通過對標本的研究發現，不同程度的主動脈瓣膜病變，其瓣葉基底部的厚度均有不同程度的增加，據此可以推斷，瓣葉基底部厚度增加可能導致瓣膜病變的發生。瓣葉基底部出現厚度增加的病變與主動脈瓣膜出現內皮下病變之間具有一定程度的聯系，瓣膜中出現內皮下增厚病變的比例高達91%，并且病變的位置絕大部分位于主動脈面，主動脈基底部發生病變的概率為60%，主動脈瓣葉1/3位置處發生病變的比例僅為18%，位于瓣尖的病變比例約為22%。

2 發病機制研究

2.1 鈣磷代謝紊亂

根據對病情臨床的研究發現，主動脈瓣膜鈣化性疾病在60歲以上的老年人群體中的發生率較高。根據老年人身體各項機能逐漸變差的特點分析，該病之所以多發生于老年人群體中，可能與老年人身體內的代謝紊亂具有一定的關系，尤其是在鈣、磷元素的代謝上表現異常。根據對人體的相關研究發現，在人體逐漸衰老的過程中，人體細胞內鈣元素的含量缺逐漸升高，隨之造成的是鈣元素進行跨膜分布的梯度也逐漸降低。人體骨骼組織中的鈣元素大量向軟組織中進行流動，隨著時間的延長，軟組織中聚集的鈣元素越來越多，進而導致人體內鈣元素梯度的不斷降低，從而引起由于細胞內鈣元素含量過高導致的功能性障礙。此外，老年人體內缺少必要的維生素D可能也會導致鈣元素發生不正常的轉移，但是鈣元素的不正常轉移現象不會直接導致主動脈瓣膜鈣化疾病的發生。鈣化性主動脈瓣膜疾病具有：瓣膜炎性細胞浸潤、骨母細胞形成以及新生毛細管增生等病理特征，這與動脈粥樣硬化有一定的相似性[2]。

2.2 慢性炎癥

在對主動脈瓣膜病變組織的研究中發現，其內皮下組織出現一定成的增厚，主動脈薄膜內的中性細胞、微量礦物質和基膜遭受破壞。通過對患者免疫組織進行研究，發現患者早期的病理改變主要有巨噬細胞和T淋巴細胞。相關的研究還發現，在狹窄的主動脈瓣中含有非常多的處于激活狀態的肥大細胞，這些細胞釋放炎性介質、細胞趨化因子、生長因子和水解酶等物質，進而發揮活性作用。某些研究結果表明，在主動脈瓣膜狹窄的患者血清之中可溶性E選擇素升高，對患者進行瓣膜置換術之后，可溶性E選擇素含量明顯降低。

2.3 脂質聚集

患者主動脈瓣膜的病變位置處為血漿脂質的沉積提供了良好的條件，因而，隨著時間的延長，在該處會沉積大量的脂質，當脂質流入到瓣膜間質時很快就被氧氣所氧化，被氧化的脂質對細胞具有較高的毒性，將對內皮細胞和瓣膜成纖維細胞形成毒害作用，同時，對炎性細胞進行一定的激活，進而產生對主動脈瓣膜的鈣化作用。根據Rajamannan的研究結果可知，當人體的主動脈瓣狹窄時，密度小的脂蛋白受體中某些蛋白發生變化，進而導致患者體內的膽固醇水平不斷增加，從而促使瓣膜間質細胞逐漸轉變為骨形成細胞。

2.4 鈣化及骨化

鈣化將會直接導致主動脈瓣膜出現硬化和狹窄，進而導致主動脈發生病變，瓣膜出現鈣化的程度與主動脈狹窄之間具有一定的聯系。國內外的研究學者普遍認為，細胞出現凋亡和脂質氧化聚集是導致主動脈瓣膜鈣化的主要原因。主動脈瓣膜的鈣化過程與骨的形成過程相似，在鈣化的過程中，骨化調節蛋白、骨形態發生蛋白等均會參與其中。主動脈瓣膜中的骨保護素以及配體濃度發生變化時，可能會加速主動脈瓣膜的鈣化速度。

2.5 鈣膜細胞外基質重塑

在主動脈細胞外基質的重塑過程中，可能會導致主動脈瓣膜纖維層出現不同程度的增厚，進而導致瓣膜的彈性減小，嚴重時瓣膜的彈性會完全喪失。主動脈瓣膜的成纖維細胞發生一定的變化，逐漸轉變成肌成纖維細胞，并且能夠長時間的維持激活狀態，不斷的分泌出膠原蛋白，導致細胞的外基質發生不同程度的聚集現象，進而導致主動脈瓣膜不斷增厚硬化。此外，隨著彈力蛋白不斷的發生降解，導致彈力蛋白的含量逐漸減小，膠原蛋白和彈力蛋白之間的比值越來越大，進而加重了主動脈瓣膜硬化的程度。

2.6 腎素-血管緊張素系統活化

主動脈瓣膜血管中的緊張素轉化酶大量存在于鈣化性主動脈瓣膜的病變位置處，位于病變處的血管緊張素轉化酶進行一定的表達。因此，在人體血液的循環過程中，密度較低的脂蛋白隨著血液流入到主動脈瓣膜中，脂蛋白中含有的血管緊張素轉化酶也一同進入到瓣膜的病變處。在主動脈瓣膜內，將會激活靡蛋白酶及組織蛋白酶G，進而導致AngⅡ含量的逐漸上升。AngⅡ對炎癥和纖維化具有一定的促進作用，因此，AngⅡ可能與主動脈瓣膜的鈣化病變具有緊密的聯系。

2.7 維生素D受體基因型多態性

主動脈瓣膜的病變與動脈粥樣硬化的發生、發展整個過程具有一定程度的相似，但是兩者之間同樣也具有明顯的區別，在主動脈瓣膜病變的早期就出現了不同程度的鈣化并具有較廣泛的分布，在其病變的過程中沒有出現顯著地平滑肌細胞增殖。Ortlepp通過進行相關的試驗發現，維生素D受體基因型多態性在進行遺傳的過程中可能導致主動脈瓣膜發生鈣化性疾病。Garg通過研究證實，特定的信號途徑Notch為鈣化性主動脈瓣狹窄及先天性心臟異常發展的重要因素。

3 結 語

在主動脈瓣膜發生鈣化性病變的過程中除年齡外，鈣磷代謝紊亂、炎性細胞、脂質與鈣鹽的沉積、瓣膜細胞外基質重塑、腎素-血管緊張素系統以及維生素D受體基因型多肽性等均有出現，每種因素與主動脈瓣膜疾病之間的聯系還有待進行更加深入的研究，進而研究出老年鈣化性主動脈瓣膜疾病的發病機制，在此基礎上研究出該疾病的診治方法，進而推動主動脈瓣膜鈣化性疾病治療水平的不斷提高，從而治愈更多的鈣化性主動脈瓣膜疾病患者。

[1] 成 云.老年鈣化性主動脈瓣膜病的超聲診斷價值[J].中外醫學研究,2016(30):57-58.

[2] 謝 科.老年鈣化性心臟瓣膜病的超聲診斷價值分析[J].河北醫學,2016(01):131-134.

本文編輯：劉帥帥

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ISSN.2095-6681.2017.19.17.02

海軍軍醫大學（第二軍醫大學）本科學員創新實踐能力孵化基地項目

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