阿德福韋酯停藥復發患者的再治療探討

張 磊

（合肥市第三人民醫院感染性疾病科，安徽 合肥 230000）

阿德福韋酯停藥復發患者的再治療探討

張 磊

（合肥市第三人民醫院感染性疾病科，安徽 合肥 230000）

目的 比較拉米夫定和阿德福韋酯聯合治療與恩替卡韋單藥治療拉米夫定停藥后復發但未發生YMDD突變慢性乙型肝炎患者的療效。方法 將124例HBeAg陽性阿德福韋酯停藥后復發再次抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者分為2個組即恩替卡韋單藥組，拉米夫定與阿德福韋酯聯合治療組療程均為48周，比較其療效。結果 經過12月治療，聯合組轉氨酶復常率明顯高于單藥組（85.48%vs 56.89%，P=0.002），有統計學差異；HBV-DNA載量檢測低于下限率（79.03% vs 48.27%，P=0.002），有統計學差異；聯合組14例患者出現HBeAg血清學轉陰，而單藥組為1（22.58% vs 1.72%，P=0.001）。在48周治療期間，單藥組有10例出現病毒學突破，且都是耐LAM。而聯合組沒有出現病毒學突破。結論 拉米夫定停藥之后病毒復發但尚未出現YMDD變異的慢乙肝患者用拉米夫定聯合阿德福韋酯治療后，HBV DNA的復制被迅速顯著地抑制，且其在病毒學、生物化學和血清學轉變方面具有更好效果。

拉米夫定；復發；阿德福韋酯恩替卡韋

阿德福韋酯（ADV）是我國主要口服抗病毒核苷類似物之一，由于ADV具有療程長，HBeAg血清學轉化率低等弊端，所以對患者服藥過程依從性影響很大。ADV停藥導致乙肝復發已經成為乙肝治療學中重要問題之一。據Schiff[1]等總結報道的ADVⅡ期和Ⅲ期臨床實驗中患者HBeAg血清學轉換后被隨訪36.6個月（中位數）的持續應答率為較高為77%，然而亞洲區隨訪的結果較低僅為38%～73%[2-3]；48周和96周的累計復發率分別是38%、49%。有關ADV停藥后復發的補救治療目前研究較少。本文對ADV停藥后復發的補救治療措施加以討論。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

所選病例觀察時間為2013年9月至2016年5月，研究對象為在合肥市三院診斷為HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎患者，入組患者符合《病毒性肝炎防治方案》中的診斷標準[4]。且所有患者均為服用ADV不少于6 m，取得完全應答或部分應答時停藥，停用ADV后12 m內因乙肝復發出現病毒反彈但未出現YMDD變異。排除標準：排除其他原因慢乙肝病患者；排除合并有基礎性疾病患者。共入選患者124例，男80例，女64例。平均（36.55±17.57）歲。入組前，2組患者在各項指標如HBV-DNA載量、生化指標等方面無統計學差異。

1.2 治療方法

將符合標準患者隨機分為單藥組與聯合（LAM和阿德福韋酯（ADV）聯合組）組。單藥組，予以ETV（正大天晴生產，0.5 mg/片，批準文號：國準字H20100019），口服治療。聯合組予以LAM 0.1 g/d（葛蘭素史克，0.1 mg/片，國準字H20030581）聯合ADV 10 mg/d（正大天晴，10 mg/片，國準字H20060666）治療，2組患者治療時間均為48周（W）。分別在治療第12周、24周、36周及48周時對患者進行臨床觀察與隨訪。

1.3 檢測指標

用藥前基線及治療第12周、24周、36周m和48周時檢測HBV血清標記物、HBV-DNA載量、肝腎功能、YMDD變異。

1.4 檢測方法

HBV-DNA載量由艾迪康醫學檢驗中心代為檢測。

1.5 統計學處理

應用SPSS 17.0統計學軟件對數據進行分析處理，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

在經正規抗病毒治療后2組患者谷丙轉氨酶水平均下降，其中聯合組轉氨酶復常率高于單藥組，在治療第24W時，單藥組及聯合組轉氨酶復常率分別為41.37%（24/58）、70.96%（44/62）（x2=11.680，P=0.003 ＜0.05）有統計學差異；在治療第48周時為56.89%（33/58）、85.48%（53/62）（x2=13.329，P=0.002＜0.05）有統計學差異。經過48周抗病毒治療后，二組血清HBV DNA載量均較前下降。聯合組血清HBV-DNA載量下降幅度較單藥組顯著。治療24周時，單藥組HBVDNA檢測低于下限率僅為31.03%（18/58），聯合組則為61.29%（38/62）。第12 m時，單藥組HBV-DNA檢測低于下限率為48.27%（28/58）而聯合組為79.03%（49/62）。在治療第24周、48周時，2組患者在HBV-DNA應答上具統計學差異（24W時P=0.005，48 W時P=0.002）。經過1年抗病毒治療后，HBeAg陰轉率聯合組較單藥組陰轉率高（14/62 VS 1/58，x2=11.918，P=0.001），具有統計學差異。

3 討 論

因為阿德福韋酯價格低，阿德福韋酯可以通過抑制病毒復制從而改善肝功能和抑制肝纖維化，所以在臨床上廣泛應用。但其長期應用容易出現耐藥性突變，停藥后容易出現復發。所有，我們應該關注阿德福韋酯停藥后病毒復發患者的再次抗病毒治療問題。在臨床實踐中，各種治療方案都有用過，如回歸到原來藥物繼續使用、切換到另一藥物、二個或者二個以上藥物聯合使用。在此項研究中，我們探討和比較了不同抗病毒方案對阿德福韋酯停藥后出現病毒復發的乙肝患者療效。經過1年治療，聯合組HBV DNA檢測不到率（77.42%）明顯高于單藥組（46.55%）。此外，聯合組ALT復常率和血清學陰轉率均明顯高于單藥組。

在我們的研究中，聯合組患者沒有出現病毒學突破、拉米夫定耐藥突變以及阿德福韋酯耐藥突變。而單藥組有10例出現病毒學突破以及拉米夫定耐藥突變。這些發現提示我們，聯合治療比單藥治療組有更好的抗耐藥性。這點和其他一些研究發現，拉米夫定和阿德福韋酯聯合治療可以有效抑制病毒復制，降低病毒學突破[5-7]；拉米夫定和阿德福韋酯聯合治療可以降低阿德福韋酯耐藥突變[6]相符合。臨床中選擇拉米夫定加阿德福韋酯聯合治療方案研究的，多數集中在HBeAg陰性患者身上，這其中只有少量有關HBeAg陽性的研究，并且還不包含HBeAg血清學轉換的。我們的研究發現，聯合組有14例出現轉陰（22.58%），高于ETV單藥治療組。這和Reijnders研究的30%血清學陰轉率結果相近[8]。這項研究尚不能確定LAM+ADV組較ETV組能明顯提高HBeAg血清學轉化率，因為我們研究所選樣本例數有限以及研究時間短。

總之，阿德福韋酯停藥后復發患者拉米夫定和阿德福韋酯聯合治療在病毒學轉陰和生化轉化和血清學轉化方面均優于拉米夫定單藥治療；研究結果提示我們，乙肝患者拉米夫定停藥后復發再次抗病毒選擇拉米夫定和阿德福韋酯聯合治療是一個很好方案。

[1] Schiff ER, Lai CL, Hadziyannis S, Neuhaus P, Terrault N, Colombo M, Tillmann HL, Samuel D, Zeuzem S, Lilly L, Rendina M, Villeneuve JP, Lama N, James C, Wulfsohn MS, Namini H, Westland C, Xiong S, Choy GS, Van Doren S, Fry J, Brosgart CL. Adefovir dipivoxil therapy for lamivudine-resistant hepatitis B in pre-and post-liver transplantation patients. Hepatology, 2003, 38: 1419 -1427

[2] Liaw YF, Leung NW, Chang TT, Guan R, Tai DI, Ng KY, Chien RN, Dent J, Roman L, Edmundson S, Lai CL .Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B. Gas troenterology,2000,119:172-180.

[3] Song BC, Suh DJ, Lee HC, Chung YH, Lee YS.Hepatitis B e antigen seroconversion after lamivudine therapy is not durable in patients with chronic hepatitis B in Korea[J]. Hepatology, 2000, 32:803-806.

[4] Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. Guideline on prevention and treatment of chronic hepatitis B in China (2005)[J]. Chin Med J (Engl), 2007,120: 2159-2173

[5] Carey I, Harrison PM. Monotherapy versus combination therapy for the treatment of chronic hepatitis B. Expert Opin Investig Drugs, 2009,18:1655-1666.

[6] 衛 李,衛志平.拉米夫定聯合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療阿德福韋酯耐藥的乙型肝炎肝硬化患者對比研究.臨床醫藥文獻電子雜志.2017.16:3103-3104.

[7] 袁 勇,林 丹.ETV或LAM加ADV治療HBeAg陽性慢性乙肝的回顧性分析.中國熱帶醫學.2017.01:101-103.

[8] Reijnders JG, Perquin MJ, Zhang N, Hansen BE, Janssen HL. Nucleos(t)ide analogues only induce temporary hepatitis B e antigen seroconversion in most patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology 2010,139:491-498.

本文編輯：劉帥帥

R512.62

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ISSN.2095-6681.2017.19.189.02