X連鎖凋亡抑制蛋白與腫瘤關(guān)系的研究進展

王振冉

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 桂林 541001）

X連鎖凋亡抑制蛋白與腫瘤關(guān)系的研究進展

王振冉

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 桂林 541001）

XIAP（連鎖凋亡抑制蛋白）是凋亡抑制蛋白家族中最強的內(nèi)源性的抑制因子，其可以通過不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及調(diào)控相關(guān)凋亡蛋白酶的表達產(chǎn)生抗凋亡作用。研究發(fā)現(xiàn)其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系，已經(jīng)成為許多腫瘤的治療靶點。凋亡抑制蛋白家族的組成成分是細胞內(nèi)源性的凋亡抑制蛋白，目前，共發(fā)現(xiàn)有16種此類蛋白，其中的8個是人類的IAPs家族成員：它們是XIAP、c-IAP1、c-IAP2、神經(jīng)凋亡抑制蛋白、存活素、BRUCE、ML-IAP、ILP-2等。XIAP是IAPs家族中最具有效力的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的抑制物，具有極強的抗凋亡作用。

XIAP；腫瘤

細胞的凋亡對機體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)有著重要的作用，并且腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與其有密切的關(guān)系，本文就XIAP與腫瘤關(guān)系的研究進展進行綜述。

1 XIAP的基本結(jié)構(gòu)和表達方式

XIAP基因可編碼497個氨基酸，相對分子質(zhì)量為57 kD。此外XIPA是由兩個特征性的結(jié)構(gòu)域組成：一是位于N-末端的BIR1～BIR3的桿狀病毒IAP重復(fù)序列；二是位于C-末端的RING 鋅指結(jié)構(gòu)域，由基因的四個開放閱讀框轉(zhuǎn)錄翻譯而成，XIAP在多種腫瘤細胞株及腫瘤組織中高表達，并腫瘤的化療抵抗也與其相關(guān)。

2 XIAP的生物學(xué)特性

XIAP蛋白的功能區(qū)主要是位于N-端的三個BIR結(jié)構(gòu)域（BIR1-3）。研究表明BIR-1調(diào)節(jié)細胞凋亡很可能是通過NF-κB信號通路完成的。而BIR1、BIR2則是通過影響凋亡蛋白3、7、9的釋放而產(chǎn)生抗凋亡作用的，而且BIR1、BIR2相互之間存在協(xié)同作用。XIAP另一個重要的結(jié)構(gòu)域為位于C-端的RING鋅指結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域除了具有維持XIAP本身的穩(wěn)定性外，還可以誘導(dǎo)凋亡蛋白3的降解，從而達到抗凋亡作用。

研究表明XIAP還可以使caspase-3、caspase-9及內(nèi)源性XIAP抑制劑-Smac降解，從而使XIAP的抗凋亡作用增強。而Smac可以通過BAX途徑對抗XIPA的抗凋亡作用，而且腫瘤細胞中低表達Smac很可能與腫瘤細胞耐藥性密切相關(guān)。進一步研究證實XIAP抑制細胞凋亡的另一個途徑是通過受體介導(dǎo)的細胞信號傳導(dǎo)，其可以通過增加IκB降解，進而使其降低抑制NF-κB的活性而達到抗凋亡目的，同時NF-κB反過來又可以增強XIAP的表達。

TNF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是否與XIAP抗凋亡有關(guān)一直存在爭議。有研究表明XIAP是其他TNF受體家族誘導(dǎo)的細胞凋亡的重要因素，這些受體有TRAIL及CD95。上述研究表明XIAP在誘導(dǎo)細胞凋亡方面起著至關(guān)重要的作用，但它并不是藥物抗性因子。與此同時，研究發(fā)現(xiàn)，細胞凋亡閾值會通過XIAP的靶向治療藥物的而明顯降低。由此可見，細胞的凋亡耐受選擇性機制增強，XIAP表達增強，并且影響腫瘤藥物抗性。

3 XIAP與腫瘤的關(guān)系

XIAP在多種人體細胞中均有表達，并且在腫瘤細胞表達比其他細胞異常增高，而在正常組織中表達卻水平較低。Tamm等通過研究60多種人類腫瘤細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)XIAP在蛋白質(zhì)水平表達和mRNA水平表達是不同的，因此可以推測XIAP表達存在轉(zhuǎn)錄后再調(diào)節(jié)現(xiàn)象，但這一結(jié)論沒有得到進一步證實。Shiraki等研究表明，XIAP在肝癌細胞中過表達，但在正常肝細胞中低表達，并且腫瘤凋亡指數(shù)下降幅度越大，在肝癌細胞中表達明顯增強，但腫瘤的增殖與其沒有關(guān)系，抑制XIAP的表達后可誘導(dǎo)肝癌細胞凋亡。蔡真等通過XIAP基因的檢測的方法對骨髓增生異常綜合征（MDS）患者進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)XIAP的表達強度在低危組明顯低于高危組。目前XIAP對乳腺癌的研究有了較為有意義的發(fā)現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)基底細胞樣乳腺癌患者中，如果XIAP表達增高，腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險明顯增加，表明XIAP很可能成為乳腺癌復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)。而Flanagan L等研究也證實了高表達XIAP的直腸癌患者術(shù)后對放療出現(xiàn)明顯的抵抗現(xiàn)象。在對甲狀腺乳頭狀癌的研究中發(fā)現(xiàn)高表達XIAP的患者預(yù)后明顯比低表達患者預(yù)后差，應(yīng)用XIAP抑制劑作用于甲狀腺癌細胞在體內(nèi)體外均可以抑制癌細胞的生長。Zhao等的研究也有類似發(fā)現(xiàn)，當(dāng)抑制XIAP的表達后可以大大促進卵巢癌細胞的凋亡。因此，XIAP蛋白對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展起著決定性的作用，可在腫瘤的早期診斷中應(yīng)用，成為腫瘤標(biāo)志物之一。

4 抗XIAP藥物的研究進展

XIAP已經(jīng)被認定為治療腫瘤的非常有效的靶點，目前的研究重點在于XIAP抑制劑的藥物研究，這是一種新的抗腫瘤和克服腫瘤耐藥的方法。尤其在近幾年，許多研究已經(jīng)肯定了SMAC樣肽復(fù)合物具有破壞XIAP蛋白的作用和其作用的高效性。采用混合骨架的反義寡核苷酸AEG35156已進入臨床試驗，雖然有幾個階段由于嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，研究被終止，但在I/II期試驗有效抑制了AEG35156細胞 XIAP mRNA水平和誘導(dǎo)的白血病干細胞的凋亡。所有的II期患者顯示AML干細胞發(fā)生了顯著凋亡。

綜上所述，XIAP在多種腫瘤細胞中存在高表達，但由于它的抗凋亡作用，促使腫瘤細胞的凋亡受到抑制，從而腫瘤細胞惡性增殖，對化療產(chǎn)生耐藥。因此，研究XIAP作為新型抗腫瘤藥物的研究靶點具有非常重要的臨床意義，成為國內(nèi)外學(xué)者的研究熱點。

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R73

A

1671-8194（2017）10-0034-02

廣西自然科學(xué)基金項目（項目編號：2014GXNSFBA118192）