微生物-腸-腦軸與帕金森病研究進展

關小雪，承歐梅，王雨嬋

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·新進展·

微生物-腸-腦軸與帕金森病研究進展

關小雪，承歐梅*，王雨嬋

帕金森病是一種常見的神經退行性病變，研究表明，腸道微生物在腸道與大腦的雙向調節過程中扮演了重要角色，因此提出了微生物-腸-腦軸。微生物-腸-腦軸的失調不僅與帕金森病患者的胃腸功能障礙密切相關，而且可能是帕金森病發生發展的重要機制。本文總結了有關微生物-腸-腦軸與帕金森病相互作用的相關文獻，分析表明微生物-腸-腦軸的提出將有助于更好地理解帕金森病并為未來通過改變腸道微生物組成來治療或降低帕金森病的患病風險提供了依據。

帕金森病；腸道微生物；微生物-腸-腦軸；胃腸功能失調

關小雪,承歐梅,王雨嬋.微生物-腸-腦軸與帕金森病研究進展[J].中國全科醫學，2017，20(24):3051-3055.[www.chinagp.net]

GUAN X X,CHENG O M,WANG Y C.Recent developments in microbiota-gut-brain axis and Parkinson′s disease[J].Chinese General Practice，2017，20(24):3051-3055.

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種以中腦黑質多巴胺能神經元退行性病變為特征的神經變性性疾病。越來越多的證據表明，PD是一種涉及多系統的突觸核蛋白病，不僅伴有源于黑質紋狀體多巴胺能神經元減少而產生的運動癥狀，還包括一系列非運動癥狀，如嗅覺減退、胃腸功能障礙、心血管病變等[1-2]，其中胃腸功能障礙作為PD的一項重要的非運動癥狀，不僅發生率高，而且可先于運動癥狀許多年出現[3]。目前有關腸道微生物對腸-腦軸的影響逐漸受到人們的關注并由此提出了微生物-腸-腦軸[4]。微生物-腸-腦軸的調節異常不僅與PD患者胃腸功能障礙密切相關，而且可能是PD發病的重要機制[5-6]，這為更好地理解PD并探尋PD未來的治療方向提供了很好的理論前提。本文對目前有關微生物-腸-腦軸與PD的有關研究做一綜述，以期證實通過改變腸道微生物組成或可治療甚至降低PD的患病風險。

1 微生物-腸-腦軸

腸道和大腦具有雙相調節作用[7]。調節腸道功能的神經網絡系統包括內在神經系統和外來神經系統兩大部分，兩者相互協調，共同調節腸道的功能[4]。其中內在神經系統又稱腸神經系統，主要由位于環形肌和縱形肌之間的肌間神經叢和位于環形肌和黏膜層之間的黏膜下神經叢組成，這些神經叢廣泛分布于消化道壁內，將壁內各種感受器、效應細胞、外來神經和壁內神經元緊密聯系在一起；外來神經系統主要包括交感神經系統及副交感神經系統。近年來越來越多的研究開始關注腸道微生物對大腦的影響，如腸道微生物可以影響人們情緒、行為、認知功能等，認為腸道微生物、腸道以及大腦三者間有著密切的信息交流，由此提出了微生物-腸-腦軸[4,8]。迷走神經是該軸主要的神經解剖基礎，是腦神經中行程最長、分布范圍最廣的神經，迷走神經的傳出纖維末梢主要在腸肌神經叢與節后神經元形成突觸聯系，可將腸道的多種信息傳遞到大腦[9]；中樞神經系統通過自主神經系統(包括迷走神經)支配腸道，從而改變腸道局部環境，如腸道微生物組成[10]。研究認為，微生物-腸-腦軸之間還可通過免疫途徑相互作用，如腸道微生物通過免疫反應影響循環中抗炎/促炎因子水平從而影響中樞神經系統功能[11]，腸道微生物失調、小腸細菌的過度生長等將會激活固有免疫，適應性免疫反應也會因細菌蛋白和人體蛋白的交叉免疫反應而被激活[12]，免疫反應的激活將會增加腸上皮通透性，導致局部及中樞神經系統的炎性反應[13-14]。此外，神經內分泌機制在微生物-腸-腦軸的相互作用中也發揮著重要作用，腸道細菌能合成各種各樣的神經遞質、神經調質等，如γ-氨基丁酸、5-羥色胺、多巴胺、短鏈脂肪酸等，這些神經化學物質在細菌細胞膜間起著信號傳遞作用，且具有相對特異性[4,15]，因此腸道微生物失調將導致信號傳遞受阻，進而對中樞神經系統產生一定的影響。微生物-腸-腦軸對腸道動力、分泌以及對內臟刺激的感知、情感反應等起著重要的調節作用，微生物-腸-腦軸的失調可以引起包括PD在內的多種中樞神經系統病變[4,16]。

2 胃腸道與PD

PD是一種涉及多系統的突觸核蛋白病[2]，除了典型的運動癥狀外，還包括非運動癥狀，傳統的診斷有賴于其核心的運動癥狀，然而非運動癥狀作為其重要的組成部分逐漸受到人們重視，其中胃腸功能障礙作為一種常見的非運動癥狀，不僅發生率高、對患者的生活影響大，而且可先于運動癥狀很多年出現[1]。EDWARDS等[17]研究了98例PD患者胃腸功能障礙的發生率，結果顯示，便秘、食欲下降、體質量減輕、吞咽困難、流涎、胃排空障礙的發生率分別為64.9%、45.4%、35.7%、19.4%、15.0%和9.6%；胃腸功能障礙和PD病程及嚴重程度密切相關，而與患者的年齡、性別、抗PD藥物以及膳食纖維的攝入量關系不大。

BRAAK等[18]提出，PD的發生、發展是按照一定的時間、空間順序進行的，疾病的每一階段均會出現相應的臨床表現，并且認為嗅球和腸道是這種神經退行性病變發生的起源點，即Braak假說。動物實驗中，通過灌胃的方式給予魚藤酮制作PD模型發現，PD疾病進展與Braak假說一致[19]。隨后的研究證實了魚藤酮可誘發腸神經元釋放α突觸核蛋白，該蛋白可被其他細胞吞噬，類似于朊蛋白的傳播方式，通過突觸與突觸間的聯系，由“尾至頭”逆行轉運至中樞神經系統[20]。另一項動物實驗通過向大鼠的腸壁中注入α突觸核蛋白，觀察到這種蛋白以5～10 mm/d的速度通過迷走神經逐漸遷移到腦干[21]。除了動物實驗，臨床病理學也證實了Braak假說，通過腸道神經元的活檢及早期PD患者的死后尸檢發現，作為PD病理核心的路易小體(由α突觸核蛋白組成)不僅存在于中樞神經系統，也存在于腸道，且可先于運動癥狀出現，因此推測PD可能起源于腸道，由α突觸核蛋白沿著腸-腦軸逆行性發展至大腦[22-23]。

3 腸道微生物在PD發病中的潛在作用

研究表明，腸道微生物的改變在PD的胃腸功能障礙中起著重要作用[6,24]。研究發現，PD患者中具有抗炎特性的細菌，如產丁酸鹽的糞球菌屬、羅氏菌素類等在腸道的豐度明顯低于正常對照，而變形桿菌的豐度則高于正常對照，這使得腸道處于炎性易感狀態，加速α突觸核蛋白在腸道中的沉積，進而引起胃腸功能障礙[24]。已有研究證實，PD存在小腸細菌過度生長、幽門螺桿菌感染等，小腸細菌過度生長可以引起腹脹、消化不良等，幽門螺桿菌感染可以導致胃炎，引發惡心、嘔吐等不適，胃腸功能障礙將影響抗PD藥物的吸收、利用，引起運動癥狀的波動和惡化，在消除了小腸細菌過度生長及根除幽門螺桿菌感染后，相應的胃腸道癥狀及PD的運動癥狀均得到明顯改善[25-26]。腸道微生物和腸道是一種互利共生關系，胃腸功能障礙反過來也會加重腸道微生物紊亂。上述研究提示PD可能起源于腸道，與胃腸功能障礙密切相關，而腸道微生物與胃腸功能障礙相互影響，因此PD與腸道微生物存在某種聯系。

目前關于腸道微生物的改變與PD的因果關系尚未闡明。研究發現，異常的腸道微生物可加速α突觸核蛋白在腸道中的沉積[27]。一項有關PD患者腸道微生物的臨床研究顯示，PD患者糞便中微生物組成明顯不同于正常對照，主要表現在PD患者糞便中普雷沃斯桿菌豐度較正常對照明顯下降，伴大腸埃希菌增多，普雷沃斯桿菌減少可以增加α突觸核蛋白在腸道中的沉積，從而加速神經退變過程，而且PD患者普雷沃斯桿菌減少和大腸埃希菌增加將導致胃促生長素(ghrelin)的減少，而ghrelin可以調節黑質紋狀體多巴胺神經元的功能，延緩PD的神經系統退行性病變過程[28]。研究發現，PD患者大腦中β-N-甲胺基(BMAA)水平升高，BMAA是一種由藍藻菌產生的通過激活代謝型谷氨酸受體5來損耗具有氧化作用的谷胱甘肽的一種興奮性毒素，這種藍藻菌有一小部分存在于腸道中，而且BMAA的自我復制可以加速α突觸核蛋白的錯誤折疊和沉積[29]。然而PD患者大腦中BMAA水平升高的同時是否會伴隨腸道中的藍藻菌水平的升高，有待進一步證實。

PD患者腸道存在低度炎性反應已得到證實[27]，微生物-腸-腦軸間的相互作用在抗炎反應和促炎反應中可能起著重要調節作用[5]。研究顯示，PD患者腸道中表達促炎細胞因子的相應基因表達水平明顯高于正常對照，腸道的這種長期慢性炎癥可能會導致血腦屏障受損，激活細胞免疫，增加細胞膜通透性，最終引起中樞神經系統的炎癥[5,27]。FORSYTH等[13]證實了腸道微生物紊亂可以引起腸上皮通透性增加，導致毒素、病原體等大量透過腸道上皮移位、播散，并且形成局部和系統的炎癥環境，加劇α突觸核蛋白沉積。幽門螺桿菌感染已被證實與PD密切相關[30]，而腸道微生物的改變或可對抗腸道幽門螺桿菌感染[31]。綜上所述，腸道微生物組成的改變可能通過一種長期輕度的炎性反應來調節PD中微生物-腸-腦軸的相互作用，進而影響中樞神經系統。上述均說明了微生物-腸-腦軸在PD中的重要作用，腸道微生物紊亂很可能是PD的一個重要發病機制。

4 影響PD微生物-腸-腦軸的主要因素

4.1 環境毒物 PD的發病機制涉及基因因素和環境因素，之前大量流行病學和臨床試驗表明，環境因素〔如暴露于殺蟲劑、暴露于農藥(如百草枯、魚藤酮等)、居住在農村、飲用井水、從事農耕、暴露于含鐵/汞/猛的環境等〕可能是PD的一個重要危險因素，上述環境毒物可以在中腦沉積，進而引起氧化應激反應和細胞凋亡[5,32]。微生物-腸-腦軸的調節異常可引起腸上皮屏障功能受損，導致更多環境毒物的入侵，加重腸道的炎性反應，進而增加α突觸核蛋白在腸道中的沉積[33]。通過灌胃方式給予大鼠MnCl2(15 mg·kg-1·d-1，共30 d)的實驗觀察到，與對照組相比，暴露組出現腸轉運的時間延長，大便代謝產物發生變化，說明金屬毒物可能會影響腸道動力、腸道微生物[5]。然而目前關于環境毒物對于宿主腸道微生物的影響還不完全為人所知。

4.2 吸煙和飲用咖啡 流行病學研究發現，吸煙和飲用咖啡的人患PD的風險低于正常對照[31]。一項納入了61項病例對照研究和隊列研究的meta分析發現，目前正在吸煙人群比從來不吸煙人群患PD的風險低60%，而喝咖啡人群比不喝咖啡人群患PD的風險低30%[34]。DERKINDEREN等[31]提出，煙和咖啡可能是通過調節腸道微生物的組成間接降低PD的患病風險。吸煙和飲用咖啡可以改變腸道微生物的組成進而減輕腸道的炎性反應，使得α突觸核蛋白在腸道中的沉積減少，α突觸核蛋白從腸道到中樞的傳播也降低[31]。在大鼠和人體身上發現，飲用咖啡的受試對象腸道中具有抗炎作用的雙歧桿菌數目明顯增加[35]。

4.3 飲食 腸道微生物組成是極其復雜的，其會隨飲食的改變而變化。當從低脂、高植物多糖的飲食轉變為高脂、高糖飲食后，通過影響細菌的代謝途徑及菌群的基因表達，腸道微生物的組成在1 d內即發生了變化[36]。以植物蛋白為主的飲食人群和以動物蛋白為主的飲食人群腸道微生物的組成也明顯不同[37]。以碳水化合物為主的飲食，如全谷物食物、發酵蔬菜、富含益生菌的食物等可以增加腸道中有益菌群，減少有害菌群[38]。基質金屬蛋白酶9(MMP-9)與腸道微生物菌群多樣性及抑郁的嚴重程度密切相關，而地中海飲食可降低MMP-9水平，因此地中海飲食可用于PD的治療[39-40]。高脂飲食通過改變腸道微生物組成、增加腸上皮通透性導致腸道局部炎性反應及系統性炎性反應；一種被稱為Akkermansia muciniphila的腸道細菌可以改善高脂飲食導致的腸上皮通透性降低，而且通過攝入益生菌或益生元同樣可以降低腸上皮通透性[41]。也有研究表明，寄居在腸黏膜層的腸桿菌科同樣可以逆轉高脂飲食的這種作用[42]。

5 小結及展望

綜上所述，PD是一種可能起源于腸道，以胃腸功能紊亂為始發表現，并沿著迷走神經向中樞神經系統發展的慢性退行性病變，且PD與腸道微生物密切相關。深入理解微生物-腸-腦軸的相互作用以及腸道微生物與PD的時間、因果關系將有助于探究PD的發病機制，并且可通過改變腸道微生物組成進而調節微生物-腸-腦軸的相互作用，達到預防、治療PD的目的。同時PD患者存在腸上皮通透性增加，這說明改善腸上皮屏障功能也是防治PD的一項重要措施。

微生物-腸-腦軸的提出為更好地理解PD并尋求其早期的生物學標志物及治療途徑提供了一個新的視角，通過調整PD高危患者的膳食結構或其他干預手段如攝入益生菌、益生元、糞便微生物群移植等可改變腸道微生物組成，提高腸上皮屏障作用，最終延緩甚至阻止這種神經系統退行性病變的過程。然而目前關于腸道微生物與PD的發病機制之間的因果關系還有待進一步研究。

作者貢獻：關小雪進行文章的構思與設計，文獻/資料收集、整理，撰寫論文，英文的修訂；關小雪、承歐梅、王雨嬋進行文章的可行性分析；關小雪、承歐梅進行論文的修訂；承歐梅負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

Recent Developments in Microbiota-gut-brain Axis and Parkinson′s Disease

GUANXiao-xue,CHENGOu-mei*,WANGYu-chan

DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China*Correspondingauthor:CHENGOu-mei,Professor;E-mail:870766974@qq.com

Parkinson′s disease(PD) is a common neurodegenerative disorder.There have been studies suggesting that the gut microbiota may have a prominent role in modulating the bidirectional interaction between brain and gut,therefore proposing the microbiota-gut-brain axis,which also exists in PD.Disregulation of the microbiota-gut-brain axis is closely associated with the gastrointestinal dysfunction in PD.Moreover,it may also contribute to the pathogenesis of PD.Based on summarizing the recent research process in microbiota-gut-brain axis and PD,it may be concluded that the suggestion of microbiota-gut-brain axis helps us better understand PD,and it provides a basis for using gut microbiota modification as a promising option to treat PD or reduce the risk of PD.

Parkinson disease;Gut microbiota;Microbiota-gut-brain axis;Gastrointestinal dysfunction

R 742.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.04.y11

2016-12-25；

2017-03-27)

400010 重慶市，重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科

*通信作者：承歐梅，教授；E-mail：870766974@qq.com