動脈粥樣硬化與干燥綜合征的關系：現有證據及可能機制

郭雨龍，劉 爽

·新進展·

動脈粥樣硬化與干燥綜合征的關系：現有證據及可能機制

郭雨龍1*，劉 爽2

動脈粥樣硬化(AS)是一種炎性疾病，與自身免疫性疾病關系密切。干燥綜合征(SS)是以外分泌腺受累為特征的自身免疫性疾病。有研究發現SS患者的AS風險顯著升高，但其中具體機制尚未清楚。本綜述總結現有研究證據，以明確SS與AS之間的相關性，并提出可能的機制。

動脈粥樣硬化；干燥綜合征；危險因素

郭雨龍，劉爽.動脈粥樣硬化與干燥綜合征的關系：現有證據及可能機制[J].中國全科醫學，2017，20(12)：1523-1526.[www.chinagp.net]

GUO Y L,LIU S.Association between atherosclerosis and Sjogren′s syndrome:evidence and possible mechanisms[J].Chinese General Practice，2017，20(12)：1523-1526.

1.DepartmentofCardiovascularMedicine,FirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650032,China

2.DepartmentofRheumatologyandImmunology,FirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650032,china

*Correspondingauthor:GUOYu-long,Attendingphysician;E-mail:kktury8859@163.com

動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)主要累及大、中動脈，常見的受累血管有冠狀動脈、顱內動脈、頸動脈等，可引起血管腔狹窄，導致相應的組織器官缺血。自20世紀以來，AS發病率逐年升高，致死、致殘率在全世界范圍內均居首位[1]。AS的病因尚未完全明確，現在的觀點認為，脂質代謝異常以及慢性炎性反應是其形成的主要機制[1]。多種因素可造成血管壁內皮細胞損傷，氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,oxLDL)通過受損內皮細胞沉積于血管壁，其可作為抗原激活免疫系統。單核細胞聚集至內皮下，分化為巨噬細胞，吞噬沉積的oxLDL，轉化為泡沫細胞，釋放大量的炎性細胞因子，包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白介素(interleukin,IL)等，進一步激活淋巴細胞參與血管壁炎癥的發生發展。同時，在多種細胞因子作用下，平滑肌細胞及成纖維細胞增殖并遷移至血管內皮下，與脂質、炎性細胞共同促成AS斑塊形進[1-2]。

本文創新點：

本文納入相關研究較為全面，除了陽性結果的研究之外，陰性結果的研究也有納入，因此對于干燥綜合征與動脈粥樣硬化之間關系的總結比較可信、全面；在機制探索方面，首先提出了B細胞功能紊亂在其中的可能機制，并探討了血脂代謝及血管內皮細胞功能紊亂在其中的可能機制，對進一步研究有很好的指導意義。

1 AS的危險因素

Framingham心臟研究顯示，AS的傳統危險因素主要包括高脂血癥、高血壓、高血糖、肥胖、吸煙、高齡等[1]，這些因素均可作為內皮細胞受損的始動因素參與AS的形成，但是在臨床實踐中，僅控制了這些傳統危險因素，AS仍無法得到完全有效地控制[2]，這就說明仍有其他尚未發現的相關危險因素存在。越來越多的研究表明，血管壁的炎性反應也是AS極為關鍵的一環，多種免疫細胞及炎性細胞均參與了該病的發生發展，包括巨噬細胞、淋巴細胞及其分泌的TNF、IL等[3-5]。因此，除了上述傳統危險因素之外，能引起或加重血管壁炎癥的疾病，也是AS的危險因素。

自身免疫性疾病是機體對自身組織抗原產生免疫反應引起組織病理損傷的一類疾病，可以引起慢性炎癥狀態。其中類風濕關節炎(RA)、系統性紅斑狼瘡(SLE)、原發性干燥綜合征(pSS)等，可累及多種器官和組織。流行病學研究顯示，SLE及RA患者的心血管疾病發病率明顯升高，心肌梗死是SLE及RA患者的主要死因之一，這可能與自身免疫反應促進血管壁炎癥、加快AS的進程有關，其中多種炎性細胞、炎性細胞因子相互作用，但確切的機制尚不明確[6-8]。干燥綜合征(SS)也是一種常見的自身免疫性疾病，以口干、眼干為主要臨床表現，其常見受累器官有外分泌腺、肺、神經系統，SS患者同樣有增加心血管疾病的風險[9]。

2 AS與SS的關系

2015年國外一項隊列研究顯示，與健康對照組相比，SS患者的腦血管事件(2.5%和1.4%,P=0.005)及心肌梗死(1.0% 和0.4%,P=0.002)發生率均明顯升高[9]。一些針對亞臨床AS的研究也顯示SS是其獨立危險因素[10-12]。SABIO等[10]研究納入44例SS女性患者及78例健康者，發現SS女性患者的脈搏波速度(PWV)明顯加快(P=0.030)。ATZENI等[11]研究得出類似結論，與健康對照組相比，pSS患者的左、右側PWV均明顯加快(左8.9 m/s和6.9 m/s；右8.8 m/s和6.9 m/s)，研究還發現pSS患者的冠狀動脈血流儲備(CFR)顯著降低〔2.70(2.40，3.06)和3.20(2.90，3.33)，P<0.001〕。另有研究發現，SS患者的頸動脈、股動脈內膜中層增厚，其厚度與血液循環中的抗干燥綜合征抗原A抗體(SSA)滴度呈正相關[12]，且隨著SS病程進展，逐漸出現血管內皮細胞依賴性舒張功能受損[13-14]。還有研究指出，SS早期就存在動脈壁的功能性損傷，隨疾病進展可進一步出現血管內皮、平滑肌細胞受損[15]。RACHAPALLI等[16]納入25例pSS患者及25例匹配對照，測量所有入組者踝肱指數(ABI)，發現pSS組中ABI<1者更多(20%和4%)，且pSS病程越長ABI越低。

然而，也有研究得出相反的結論。CHIANG等[17]的大規模隊列研究納入4 276例pSS患者，按1∶10匹配對照，平均隨訪3.7年，得出pSS患者與對照組缺血性卒中發生率無顯著差異(3.17/1 000和3.90/1 000)，多因素分析顯示pSS并未增加缺血性腦卒中的風險〔校正HR=0.84,95%CI(0.63，1.12),P=0.244〕。ZARDI等[18]納入18例pSS患者及18例對照，發現pSS患者與對照組的頸動脈內膜中層厚度并無顯著差異，認為對于病程為6.5年的pSS患者，免疫反應的改變及慢性炎癥狀態并不影響血管損傷的進展。

與SLE及RA相比，目前關于SS與AS關系的研究數據尚少，且其關聯仍有爭議，但是，結合SS的自身免疫機制及上述部分研究結果，可以推測SS是AS的危險因素，并且，SS也是研究早期AS的一個很好的模型，下面將進一步探討SS導致AS的可能作用機制。

3 可能機制

3.1 B細胞功能紊亂 SS患者的器官受累多以淋巴細胞浸潤為主要病理表現，B細胞功能紊亂是SS的重要特征，以B細胞異常增殖及其所導致的高丙種球蛋白血癥為突出表現[19]。已有研究表明，SS存在B細胞激活因子(BAFF)過度表達，BAFF可以促進B細胞異常活化、成熟、增殖，且可減少其凋亡，BAFF可能是導致SS患者發生B細胞功能紊亂、異常增殖的重要因子；另外，B細胞激活因子受體(BAFF-R)表達可介導BAFF發揮其調控B細胞的作用，BAFF-R在SS的疾病進展中也有重要作用[20]。另一方面，關于B細胞與AS關系的研究較少，目前的觀點認為，在AS中不同類型B細胞的作用不同，固有免疫系統的B1細胞分泌抗oxLDL的抗體，阻斷oxLDL攝取及泡沫細胞形成，有抗AS作用，而適應性免疫系統的B2細胞卻有促AS作用[21]。動物實驗發現，BAFF-R缺失可特異性地耗竭B2細胞而保留B1a細胞，減緩AS的發生發展[22]，此外，抗BAFF-R單克隆抗體的應用也可引起相似效應[23]。根據上述研究可以推測，在SS患者中上調的BAFF、BAFF-R可導致B1、B2細胞功能失調，從而促進AS發生發展。針對B細胞的藥物，CD20單克隆抗體可使B1、B2細胞耗竭，對AS治療效果不明，而BAFF-R抗體已在動物實驗中被發現能特異性地使B2細胞耗竭、B1a細胞保留，從而預防AS[23]，但在臨床應用上，其是否能預防患者AS的發生，也還需要進一步的臨床試驗來證明。

3.2 血脂代謝紊亂 RA與SLE已經被充分證實為AS的獨立危險因素，在RA與SLE致AS的過程中，除了疾病自身的炎性機制之外，RA、SLE對血壓、血脂的影響也間接加速了AS的進展[24]。研究發現，SS同樣對心腦血管疾病的傳統危險因素具有一定影響，尤其是血脂，這也是其促AS的可能途徑[12,25]。VAUDO等[12]研究報道，與對照組相比，pSS患者的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)顯著降低〔(1.3±0.3)和(1.5±0.5),P<0.02〕，且抗SSA/干燥綜合征抗原B抗體(SSB)陽性者的總膽固醇及HDL-C更低。LODDE等[25]研究pSS患者的血脂代謝情況發現，pSS患者的總膽固醇(P<0.05)及HDL-C(P<0.05)均較對照組降低，抗SSA陽性與低總膽固醇相關(P=0.02)，抗SSB陽性與低HDL-C相關(P<0.05)。以上兩個研究均發現，血清IgG水平在HDL-C降低的SS患者中顯著升高，這些結果證實了pSS患者存在血脂異常與SS特異的自身抗體有關，且SS患者的高丙種球蛋白血癥可能與HDL-C降低有關，這也從側面提示了SS患者可能存在抗HDL-C自身抗體。然而，VAUDO等[12]研究顯示，頸動脈內膜中層厚度增加與降低的HDL-C無關，而是與抗SSA滴度有關，因此在SS促AS的作用中，可能免疫介導的機制占主要作用，而其對血脂的負面影響僅為次要作用。2009年國內一項回顧性研究得出，pSS患者的HDL-C及載脂蛋白A1均顯著降低，SS病程長、腮腺腫大、紅細胞沉降率增快等與血脂異常有關，隨訪研究發現，單獨或聯合應用潑尼松、免疫抑制劑治療，隨著病情減輕血脂可恢復正常[26]。

綜上所述，SS患者的血脂異常以HDL-C降低為主，HDL-C的主要作用是將外周膽固醇轉運至肝臟代謝，其已被證實對心血管有保護作用。HDL-C降低是心血管事件的獨立預測因素，因此這是SS促AS的可能途徑之一，然而其中很多機制尚不明了。為明確SS出現血脂異常的機制以及其對AS發生發展的作用，還需要更多基礎實驗及臨床研究來進一步證實。

3.3 血管內皮細胞功能紊亂 目前觀點認為，AS的早期改變是血管內皮細胞功能受損，此后一系列進展才導致粥樣硬化斑塊形成、管腔狹窄、相應器官缺血[2]。已有研究證實，RA及SLE患者存在血管內皮細胞功能受損，血管內皮細胞功能下降最早影響血管舒張功能，內皮來源的舒血管因子一氧化氮減少，血管內皮細胞表面黏附分子高表達，在可溶性ICAM-1、VCAM-1等黏附分子介導下，炎性細胞黏附、穿過并沉積至內皮下，導致動脈內膜增厚[27-30]。PIRILDAR等[13]研究發現，與對照組相比，SS患者血管內皮依賴舒張功能顯著降低〔(3.0±0.4)%和(4.2±0.3)%；P=0.012〕，但是并未發現內皮細胞損傷與SS特異的自身抗體有關。GERLI等[15]研究納入了45例女性SS患者及59例對照，檢測了內皮依賴的血流介導舒張功能(FMV)及內皮非依賴硝酸鹽介導舒張功能(NMV)、黏附分子ICAM-1及VCAM-1，結果發現，SS患者FMV與對照組無顯著差異〔(7.4±3.6)%和 (7.7±1.9)%,P=0.65〕，但NMV顯著降低〔(8.1±3.5)%和(10.3±2.1)%,P<0.001〕，可溶性VACM-1顯著升高〔(1 238±304)ng/ml和(1 023±121)ng/ml,P=0.04〕，且NMV與可溶性VACM-1呈負相關(r=-0.38,P=0.001)、與白細胞計數呈正相關(r=0.26,P=0.03)，抗SSA/SSB陽性者NMV更低，結果提示，SS患者早期即存在血管內皮細胞功能紊亂，這可能是SS促AS的機制之一，而SS引起的慢性炎癥狀態及免疫改變雙重作用導致了這樣的結果。BARTOLONI等[14]的一項研究揭示，SS患者血液循環中內皮微顆粒(EMP)〔(450±150)個/μl和(231±110)個/μl,P<0.001〕及內皮祖細胞(EPC)〔(226±181)個/ml和(69±53)個/ml,P<0.001〕均較健康對照顯著升高，EMP與SS病程呈正相關(ρ=0.5,P<0.01)，而EPC卻與病程呈負相關(ρ=-0.5,P<0.01)，說明在SS疾病早期內皮細胞修復功能是代償性增強的，隨SS進展內皮前體儲備耗竭、從而出現血管內皮細胞損傷。血管內皮細胞損傷是較為公認的AS的始動因素，傳統危險因素高脂血癥、高血壓、高血糖等均可以在疾病早期引起血管內皮細胞損傷，隨疾病進展逐漸出現粥樣硬化病變，根據現有研究，SS也同樣可在早期引起血管內皮損傷，且與此后出現的AS有關[27-29]，這個方向需要進一步研究來明確其具體機制，在將來有可能成為新的臨床治療靶點。

4 小結

越來越多的研究表明，AS是一種炎性疾病，其與自身免疫性疾病關系密切。為預防心腦血管疾病，降低病死率，心血管醫生不能僅關注傳統危險因素，還必須重視其他導致慢性炎癥的疾病，如自身免疫性疾病。SS作為一種常見的自身免疫性疾病，其與AS的關系越來越受到關注，雖然目前研究數據遠少于SLE及RA，但已有比較充分的證據證實其與心血管疾病有關，并且，SS患者一般炎癥活動較輕，是一個很好的研究早期AS的疾病模型，這個領域值得投入更多的基礎及臨床研究，以幫助臨床醫生更深入了解AS的發病機制。

作者貢獻：郭雨龍負責提煉總結查閱的文獻并成文，劉爽負責選題、查閱文獻及文章修改。

本文無利益沖突。

本文不足：

關于動脈粥樣硬化與干燥綜合征關系的機制探討，由于時間及精力關系，筆者未進一步查閱學位論文及會議論文，僅是總結已發表的期刊文獻，這可能限制了探討的深入性。

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(本文編輯：崔莎)

Association between Atherosclerosis and Sjogren′s Syndrome:Evidence and Possible Mechanisms

GUOYu-long1*,LIUShuang2

Atherosclerosis(AS) is an inflammatory disease,which is well associated with autoimmune diseases.Sjogren′s syndrome(SS) is a common systemic autoimmune disease characterized by exocrine gland involvement.Some researches indicated that SS is associated with increased risk of AS.However,the exact mechanisms are unknown.We summarized the available study evidence,in order to identify the association between SS and AS,and to propose the possible mechanisms.

Atherosclerosis;Sjogren′s syndrome;Risk factors

R 543.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.12.023

2016-10-09；

2017-02-24)

1.650032云南省昆明市，昆明醫科大學第一附屬醫院心內科

2.650032云南省昆明市，昆明醫科大學第一附屬醫院風濕免疫科

*通信作者：郭雨龍，主治醫師；E-mail:kktury8859@163.com