CD169+巨噬細胞在自身免疫性疾病中的研究進展①

郝晟瑜 邱春紅 柳 騰 孫楓嵐 姜淑娟

(山東大學附屬省立醫院呼吸科，濟南250021)

CD169+巨噬細胞在自身免疫性疾病中的研究進展①

郝晟瑜 邱春紅 柳 騰 孫楓嵐 姜淑娟

(山東大學附屬省立醫院呼吸科，濟南250021)

CD169又稱唾液酸黏附素(Sialoadhesin,Sn)、Siglec-1，是唾液酸結合性免疫球蛋白樣凝集素(Sialic acid-binding IgG-like lectin,Siglec)家族的一員，表達于特定的巨噬細胞亞群表面。CD169+巨噬細胞通過該受體與其他他細胞表面的配體識別并結合，完成細胞間的“交流”，在抗原遞呈、調節淋巴細胞增殖、誘導炎癥反應和免疫耐受中發揮重要作用。CD169+巨噬細胞存在于正常人的脾臟、淋巴結、骨髓、肝臟、結腸、肺、神經系統中，而在外周血中很少表達。但在疾病狀態下，如腫瘤疾病及自身免疫性疾病，可在病變組織、淋巴結及外周血中檢測到其數量的明顯變化。

CD169+巨噬細胞的發現可追蹤到1986年，Crocker[1]在小鼠骨髓造血島的中央發現存在一種巨噬細胞，其表面表達非吞噬性的、唾液酸依賴的山羊紅細胞受體，隨后該受體被命名為Sn、Siglec-1或CD169。CD169+巨噬細胞不同于大家所熟知的M1及M2型巨噬細胞。相對于M1及M2的吞噬功能，該細胞可通過CD169與T細胞、B細胞、樹突狀細胞直接作用，參與免疫調控[2]；并且可通過該受體與病毒表面的唾液酸結合而發揮抗病毒作用[3,4]，因而受到越來越多的關注。

在發現后的30年中，雖對CD169+巨噬細胞進行了大量研究，但到目前為止，對于其分化發育、信號傳導通路及激活方式仍存在許多疑問。隨著CD169基因缺失小鼠的培育成功及在多種疾病模型中的應用，CD169+巨噬細胞在免疫調控中所起的作用逐漸進入人們的視野[5-7]。本實驗室也通過對CD169缺失小鼠的疾病(腸炎、類風濕關節炎)模型及腫瘤患者中該細胞表達情況的研究，來探究該細胞的免疫學功能及作用方式。那么，該細胞在小鼠及人體中如何分布，通過何種方式參與自身免疫疾病的調節。本文綜述了目前對于CD169+巨噬細胞的臨床及基礎研究，并對以上問題進行了闡述。強調了CD169+巨噬細胞在自身免疫疾病中所起的重要作用。

1 CD169+巨噬細胞的生物學功能

1.1CD169的生物學功能CD169表達于特定巨噬細胞亞群及其前體單核細胞表面，以及部分樹突狀細胞(Dendritic cells，DCs)表面，在人和小鼠中具有高度保守性。該分子由17個免疫球蛋白樣結構域構成，包括N端一個有識別結合功能的V-set的結構域及16個C2-set結構域，該結構域與黏附功能的調控有關[8]。CD169與α2,3-糖基轉移酶及糖苷酶有高親和性，通過識別并結合其他細胞表面聚糖，如乳腺癌表面的MUC-1，T細胞表面的CD43，完成細胞間相互作用參與免疫調節[9]；也可與脂質體表面多糖配體結合，或凋亡腫瘤細胞表面的α2,3-和α2,6-唾液酸結合，從而遞呈腫瘤相關抗原，在抗原遞呈中發揮作用。

1.2CD169+巨噬細胞的發育及表型 CD169+巨噬細胞的發育受CSF-1的調控。CSF-1基因敲除小鼠不表達該細胞，CSF-1的注射可以恢復該細胞的產生；此外，在小鼠脾臟中干擾CSF-1信號通路可以快速抑制該細胞的產生[10,11]。CD169+巨噬細胞的發育也依賴B細胞分泌的淋巴毒素α(Lymphotoxin-α,LT-α)及LT-β，B細胞或LT的缺失可直接影響該細胞的產生[12,13]。在動物模型及自身免疫性疾病患者的外周血中IFN-1含量增加，同時CD169表達增加；而體外實驗也證明，IFN-1可誘導外周血單核細胞表達CD169[14]。

巨噬細胞存在于全身各個組織器官中，根據表面標志可分為不同的細胞亞群[15]。我們所熟知的M1型巨噬細胞，其表面標志主要為MHCⅡ、CD68、CD80和CD86，可分泌IL-1β、TNF、IL-12、IL-18等炎性因子，吞噬病原體并殺傷胞內菌；M2型巨噬細胞的表面標志主要為CD206、CD163，在一定條件下也可表達MGL1和MGL2，并在寄生蟲感染、組織重塑、血管再生和過敏性疾病中發揮重要作用[16]。CD169+巨噬細胞不同于我們所熟知的這兩種細胞，它的來源和其他表面標志仍不清楚。淋巴結中的CD169+巨噬細胞表面標志還包括CD11b、MHCⅡ、CD68、CD11c和F4/80。Wang等[17]發現在尿路上皮癌患者的局部引流淋巴結中，CD169+巨噬細胞也可表達CD204。Yu等[18]發現在人肺泡腔中存在CD169+CD206+巨噬細胞。Kim[4]指出正常動物及人的外周血中CD169幾乎不表達，但在病毒感染后，外周血CD14highCD16-/lowCD169+單核細胞的表達明顯增高。越來越多的文獻表明，CD169+巨噬細胞廣泛存在于各個組織器官中，其表型及功能作用與所處微環境有關。下文就CD169+巨噬細胞在體內的分布及功能作用進行介紹。

1.3CD169+巨噬細胞的免疫學功能 CD169+巨噬細胞在免疫調控中發揮重要作用。最近研究發現，CD169+巨噬細胞參與炎性反應。其可能的機制如下：CD169+巨噬細胞是TNF-α的主要來源之一，而TNF-α可啟動炎癥的級聯反應。在葡聚糖硫酸酯鈉 (Dextran sulfate sodium,DSS)誘導的腸炎模型中[19]，結腸中的CD169+巨噬細胞可分泌CCL8趨化炎性單核細胞募集，促進腸炎產生；該細胞缺失時，小鼠病情明顯減輕。效應性T細胞(Effector T cell，Teff)參與炎癥反應，調節性T細胞(Regulatory T cells,Treg)可抑制Teff的作用，減輕炎癥損傷[20]。在小鼠實驗性腦脊髓炎模型(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)及人源性IRBP肽誘導的實驗性葡萄膜視網膜炎(Experimental autoimmune uveoretinitis,EAU)中[21,22]，受損組織中增多的CD169+巨噬細胞通過CD169與Treg表面的唾液酸殘基識別并結合，抑制Treg的增殖，對Treg起負性調控作用。CD169+巨噬細胞的缺失使Treg增多而Teff減少，疾病的嚴重程度明顯減輕。

Ravishankar等[23]的研究證實，CD169+巨噬細胞也可參與凋亡細胞誘導的免疫耐受。凋亡細胞是自身抗原的重要來源，其正常清除可誘導免疫耐受，而異常積累可導致自身抗體產生，導致自身免疫性疾病的發生[24]。脾臟CD169+巨噬細胞可捕獲血液來源的凋亡細胞并分泌CCL22，以CCL22-CCR4的方式趨化Treg的募集，使Treg數量增加，誘導免疫耐受產生；而CD169+巨噬細胞缺失時，凋亡細胞的注射可導致自身抗體如IgG、IgM的增加，同時血清炎癥因子增多。但在其他途徑誘導的免疫耐受中，CD169+巨噬細胞的作用如何尚不清楚。因自身免疫疾病的產生是多途徑的，而具體原因尚不清楚。以上文獻表明，CD169+巨噬細胞在自身免疫疾病中的促炎及抑炎作用可能與病因、抗原的來源、性質及細胞所處微環境有關，但具體作用機制仍需進一步驗證。

CD169+巨噬細胞通過抗原遞呈作用參與免疫調控。Backer等[25]的研究指出，邊緣區CD169+巨噬細胞可有效捕獲血液來源的抗原并將其傳遞給CD8+DC，參與激活細胞毒性T細胞(Cytotoxic T lymphocyte,CTL)的抗原交叉遞呈過程。也有研究指出，CD169+巨噬細胞可通過MHCⅠ和MHCⅡ分別向CD8+和CD4+T細胞進行直接的抗原呈遞。此外，CD169+巨噬細胞也可通過CD1d參與iNKT細胞的激活[7]，但具體的作用及其機制仍存在很多疑問。

2 CD169+巨噬細胞在不同組織器官中的表達

2.1骨髓 CD169+巨噬細胞最初發現于小鼠骨髓中[1]，位于“紅系造血島”的中央，可通過CD169與紅系細胞表面的唾液酸糖復合物結合，清除紅系造血過程中產生的凋亡細胞和外排的細胞核，維持造血島的功能性和完整性。CD169+巨噬細胞也可循環血液中的鐵元素，提供造血所需的營養微環境[26,27]，該細胞的缺失導致紅細胞生成減少。這都表明，該細胞在紅細胞發育及成熟過程中起重要作用，可為缺鐵性貧血及紅細胞再生障礙的治療提供新的方案。在人骨髓中也存在CD169+巨噬細胞，其分布與小鼠相似，但具體功能仍需進一步驗證。

2.2淋巴結 淋巴結是保存及產生B淋巴細胞的次級淋巴器官，可過濾淋巴液并檢測引流來的抗原。在小鼠淋巴結中，CD169+巨噬細胞主要位于被膜下竇及髓竇中，優先接觸淋巴引流的細胞抗原或病原體。在其他組織中小鼠實驗顯示，淋巴引流的死亡腫瘤細胞主要聚集在淋巴結的被膜下竇及髓竇中，經CD169+巨噬細胞攝取并處理，遞呈相關抗原從而激活CTL，發揮抗腫瘤作用[28,29]。在人淋巴結中，該細胞主要位于副皮質區及髓竇內[30]。在子宮內膜癌、黑色素瘤、結腸癌、彌漫大B細胞淋巴瘤患者局部引流淋巴結中該細胞的浸潤與患者預后有關[31-34]。

2.3脾臟 脾臟是人體最大的次級淋巴器官，并在血液過濾及紅細胞生成中發揮重要作用。小鼠脾臟中的CD169+巨噬細胞主要位于紅髓及白髓交界處的邊緣區，而在人脾臟內主要位于濾泡旁區，并沿毛細血管分布[35]。兩者功能相似，都能優先接觸血液來源的各種顆粒，對凋亡細胞、病原微生物進行處理并遞呈，激活相應淋巴細胞，參與固有和獲得性免疫反應。

2.4肺 巨噬細胞在肺的免疫調節中發揮了重要作用。正常免疫系統使肺能有效應對感染、損傷等刺激。而免疫系統異常可導致哮喘、肺部感染、肺纖維化等疾病的發生[36]。人CD169+巨噬細胞是肺泡巨噬細胞的一個亞群，主要位于肺泡腔和氣道內[18]。該細胞缺失的小鼠，在給予非致死量的流感病毒感染后，病毒載量、氣道炎癥、肺水腫程度及死亡率明顯升高[37]。提示CD169+巨噬細胞在肺的抗感染免疫中發揮了重要作用。

2.5腎臟 CD169+巨噬細胞沿腎內血管分布，并表達F4/80、CX3CR1和Ly6C，參與血管穩定性的維持[38]。在腎臟缺血再灌注(Ischemia-reperfusion injury,IRI)小鼠模型中，該細胞通過與內皮細胞直接作用，調節ICAM-1的表達，影響炎細胞的浸潤。該細胞缺失時浸潤腎臟的中性粒細胞明顯增多。通過補充外源性的CD169+巨噬細胞可減輕IRI小鼠腎臟炎細胞的浸潤，并降低小鼠死亡率[39]。雖然CD169+巨噬細胞在自身免疫性疾病中參與炎癥反應，但在腎臟中該細胞可通過抑制內皮細胞的過度活化及中性粒細胞的浸潤減輕急性腎損傷的炎癥反應，為IRI的治療提供了新的思路。

2.6其他重要臟器 在神經系統中，CD169+巨噬細胞主要位于人的脈絡叢和軟腦膜血管周圍，部分存在于下丘及皮質區，可對血管滲出物起篩選作用[30]。在血腦屏障損傷模型中，受損區域CD169+巨噬細胞數量增多；而該細胞缺失時，神經系統的炎癥反應明顯減輕[40]。小鼠結腸中的CD169+巨噬細胞主要位于結腸隱窩周圍，其發育與維生素A有關[13]。肝臟中的CD169表達于肝Kupffer細胞表面，且在肝硬化、肝癌患者的外周血中明顯增多。在白血病骨髓移植成功的小鼠模型中，肝臟CD169+巨噬細胞與CD8+T細胞及CD4+T細胞形成細胞簇，并通過MHCⅠ及MHCⅡ向CD8+T細胞及CD4+T細胞遞呈腫瘤相關抗原，激活抗腫瘤免疫。而CD169抗體的注射會使巨噬細胞-T細胞簇明顯減少，同時骨髓移植小鼠的存活率下降[41]。

3 CD169+巨噬細胞與自身免疫性疾病

3.1腎炎 在正常野生型小鼠的腎小球中僅存在少量巨噬細胞，但在糖尿病性、系膜增生性及進行性腎小球腎炎的動物模型中，隨病程進展浸潤病變腎小球的CD169+巨噬細胞數量明顯增加[42,43]。Nagase指出[43]在鏈脲霉素(Streptozotocin,STZ)誘導的糖尿病小鼠模型中，隨病情進展血清中IL-4、TGF-β1、IL-1β和TNF-α的表達升高，后兩種細胞因子可誘導CD169的表達，而CD169+巨噬細胞可分泌TNF-α參與炎癥反應。Yohei發現在膜系增生性腎小球腎炎的大鼠模型中，病變區CD169+巨噬細胞與CD3+T細胞的位置及數量變化存在一致性。病變區增多的CD169+巨噬細胞與T細胞的浸潤及IFN-γ和IL-2的增多有關。此外，CD4+T細胞的缺失能阻止CD169+巨噬細胞在腎小球中的募集并減輕腎損傷。CD169可作為炎癥活動的一個指標，但在炎癥反應中的具體作用仍不清楚。最近報道顯示，該細胞在健康人和基底膜病變的腎臟中很少表達，但在紫癜性腎炎、IgA腎病、增生性腎小球腎炎及狼瘡患者的腎組織中，可檢測到CD169+巨噬細胞的浸潤。病變中CD169+巨噬細胞數目隨病情嚴重程度加重而逐漸增加，在治療有效時下降，而CD68+CD169-巨噬細胞無此相關性[44-46]。這些發現都提示，CD169+巨噬細胞在腎病中發揮了重要作用，但具體的作用機制仍不清楚。

3.2類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis,RA) 在大鼠誘導的關節炎模型中，在誘導后1 d內即可檢測到隨淋巴引流的CD169+巨噬細胞在關節滑膜和關節腔內聚集。隨后，淋巴結被膜下竇、脾臟邊緣區和紅髓中也可檢測到CD169+巨噬細胞表達升高[47]。在鏈球菌細胞壁誘導的關節炎模型中，可檢測到TNF-α和外周血CD169+單核細胞表達增多。而糖皮質激素治療有效時，其表達下降[48,49]。在RA患者外周血中，CD169的表達情況與血清INF-1、DAS28、 ESR、hs-CRP 和 IgM-RF的變化一致；當病情緩解時，該細胞數量及炎癥指標明顯減低，通過注射CD169 中和抗體可使外周血單核細胞的增殖及炎性細胞的產生減少[30,50]。此外，該細胞在系統性硬化患者的外周血及病變組織中也存在相似變化[51]。外周血單核細胞及巨噬細胞上CD169的表達可作為檢測疾病活動的一個指標，但對于CD169+巨噬細胞是否參與疾病的調節和進展，或僅僅是炎癥產生過程的產物仍需要進一步驗證。此外，在系統性紅斑狼瘡等自身免疫疾病中也有相似報道[14,52,53]。

4 總結

CD169+巨噬細胞在機體內廣泛分布，且在自身免疫中發揮重要作用。可作為監測疾病進展及判斷預后的有效指標，同時也為自身免疫疾病的治療提供了新的靶點，引起了越來越多的關注。CD169+巨噬細胞在自身免疫疾病中的作用仍存在很多疑問，其參與免疫調節的具體機制，與其他免疫細胞結合的配體、作用方式及參與調控的細胞因子，需要進一步的實驗驗證。

[1] Crocker PR,Gordon S.Properties and distribution of a lectin-like hemagglutinin differentially expressed by murine stromal tissue macrophages[J].J Exp Med,1986,164(6):1862-1875.

[2] Chavez-Galan L,Olleros ML,Vesin D,etal.Much more than M1 and M2 macrophages,there are also CD169(+) and TCR(+) macrophages[J].Front Immunol,2015,6:263.

[3] Gummuluru S,Pina Ramirez NG,Akiyama H.CD169-dependent cell-associated HIV-1 transmission:a driver of virus dissemination[J].J Infect Dis,2014,210(Suppl 3):S641-647.

[4] Kim WK,McGary CM,Holder GE,etal.Increased expression of CD169 on blood monocytes and its regulation by virus and CD8 T cells in macaque models of HIV infection and AIDS[J].AIDS Res Hum Retroviruses,2015,31(7):696-706.

[5] O′Neill AS,van den Berg TK,Mullen GE.Sialoadhesin-a macrophage-restricted marker of immunoregulation and inflammation[J].Immunology,2013,138(3):198-207.

[6] Martinez-Pomares L,Gordon S.CD169+macrophages at the crossroads of antigen presentation[J].Trends Immunol,2012,33(2):66-70.

[7] Kawasaki N,Vela JL,Nycholat CM,etal.Targeted delivery of lipid antigen to macrophages via the CD169/sialoadhesin endocytic pathway induces robust invariant natural killer T cell activation[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2013,110(19):7826-7831.

[8] Crocker PR,Mucklow S,Bouckson V,etal.Sialoadhesin,a macrophage sialic acid binding receptor for haemopoietic cells with 17 immunoglobulin-like domains[J].EMBO J,1994,13(19):4490-4503.

[9] Shiota T,Miyasato Y,Ohnishi K,etal.The clinical significance of CD169-positive lymph node macrophage in patients with breast cancer[J].PLoS One,2016,11(11):e0166680.

[10] Hume DA,MacDonald KP.Therapeutic applications of macrophage colony-stimulating factor-1 (CSF-1) and antagonists of CSF-1 receptor (CSF-1R) signaling[J].Blood,2012,119(8):1810-1820.

[11] Jacobsen RN,Forristal CE,Raggatt LJ,etal.Mobilization with granulocyte colony-stimulating factor blocks medullar erythropoiesis by depleting F4/80(+)VCAM1(+)CD169(+)ER-HR3(+)Ly6G(+) erythroid island macrophages in the mouse[J].Exp Hematol,2014,42(7):547-561.

[12] Xu HC,Huang J,Khairnar V,etal.Deficiency of the B cell-activating factor receptor results in limited CD169+macrophage function during viral infection[J].J Virol,2015,89(9):4748-4759.

[13] Hiemstra IH,Beijer MR,Veninga H,etal.The identification and developmental requirements of colonic CD169(+) macrophages[J].Immunology,2014,142(2):269-278.

[14] Huang Z,Zhang Z,Zha Y,etal.The effect of targeted delivery of anti-TNF-alpha oligonucleotide into CD169+macrophages on disease progression in lupus-prone MRL/lpr mice[J].Biomaterials,2012,33(30):7605-7612.

[15] Barros MH,Hauck F,Dreyer JH,etal.Macrophage polarisation:an immunohistochemical approach for identifying M1 and M2 macrophages[J].PLoS One,2013,8(11):e80908.

[16] Gordon S,Pluddemann A,Estrada FM.Macrophage phenotypic diversity and function[J].Immunological Rev,2014,262:36-55.

[17] Wang B,Liu H,Dong XL,etal.High CD204+ tumor-infiltration macrophage density predicts a poor prognosis in patients with urothelial cell carcinoma of the bladder[J].Oncotarget,2015,6(24)：20204-20214.

[18] Yu YR,Hotten DF,Malakhau Y,etal.Flow cytometric analysis of myeloid cells in human blood,bronchoalveolar lavage,and lung tissues[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2016，54(1)：13-24.

[19] Asano K,Takahashi N,Ushiki M,etal.Intestinal CD169(+) macrophages initiate mucosal inflammation by secreting CCL8 that recruits inflammatory monocytes[J].Nat Commun,2015,6:7802.

[20] Timperi E,Barnaba V,Piconese S.Phenotypic and functional analysis of the suppressive function of human regulatory T cells[J].Methods Mol Biol,2017,1514:139-151.

[21] Wu C,Rauch U,Korpos E,etal.Sialoadhesin-positive macrophages bind regulatory T cells,negatively controlling their expansion and autoimmune disease progression[J].J Immunol,2009,182(10):6508-6516.

[22] Jiang HR,Hwenda L,Makinen K,etal.Sialoadhesin promotes the inflammatory response in experimental autoimmune uveoretinitis[J].J Immunol,2006,177(4):2258-2264.

[23] Ravishankar B,Shinde R,Liu H,etal.Marginal zone CD169+macrophages coordinate apoptotic cell-driven cellular recruitment and tolerance[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2014,111(11):4215-4220.

[24] Tanaka M,Nishitai G.Immune regulation by dead cell clearance[J].Curr Top Microbiol Immunol,2017,403:171-183.

[25] Backer R,Schwandt T,Greuter M,etal.Effective collaboration between marginal metallophilic macrophages and CD8+dendritic cells in the generation of cytotoxic T cells[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(1):216-221.

[26] Chow A,Huggins M,Ahmed J,etal.CD169(+)macrophages provide a niche promoting erythropoiesis under homeostasis,myeloablation and in JAK2V617F-induced polycythemia vera[J].Nat Med,2013,19(4):429-436.

[27] Chow A,Lucas D,Hidalgo A,etal.Bone marrow CD169+macrophages promote the retention of hematopoietic stem and progenitor cells in the mesenchymal stem cell niche[J].J Exp Med,2011,208(2):261-271.

[28] Black LV,Saunderson SC,Coutinho FP,etal.The CD169 sialoadhesin molecule mediates cytotoxic T cell responses to tumour apoptotic vesicles[J].Immunol Cell Biol,2016,94(5)：430-438.

[29] Asano K,Nabeyama A,Miyake Y,etal.CD169-positive macrophages dominate antitumor immunity by crosspresenting dead cell-associated antigens[J].Immunity,2011,34(1):85-95.

[30] Hartnell A,Steel J,Turley H,etal.Characterization of human sialoadhesin,a sialic acid binding receptor expressed by resident and inflammatory macrophage populations[J].Blood,2001,97(1):288-296.

[31] Ohnishi K,Yamaguchi M,Erdenebaatar C,etal.Prognostic significance of CD169-positive lymph node sinus macrophages in patients with endometrial carcinoma[J].Cancer Sci,2016，107(6)：846-852.

[32] Saito Y,Ohnishi K,Miyashita A,etal.Prognostic significance of CD169+lymph node sinus macrophages in patients with malignant melanoma[J].Cancer Immunol Res,2015,3(12):1356-1363.

[33] Ohnishi K,Komohara Y,Saito Y,etal.CD169-positive macrophages in regional lymph nodes are associated with a favorable prognosis in patients with colorectal carcinoma[J].Cancer Sci,2013,104(9):1237-1244.

[34] Marmey B,Boix C,Barbaroux JB,etal.CD14 and CD169 expression in human lymph nodes and spleen:specific expansion of CD14+CD169-monocyte-derived cells in diffuse large B-cell lymphomas[J].Hum Pathol,2006,37(1):68-77.

[35] McGaha TL,Chen Y,Ravishankar B,etal.Marginal zone macrophages suppress innate and adaptive immunity to apoptotic cells in the spleen[J].Blood,2011,117(20):5403-5412.

[36] Byrne AJ,Mathie SA,Gregory LG,etal.Pulmonary macrophages:key players in the innate defence of the airways[J].Thorax,2015,70(12):1189-1196.

[37] Purnama C,Ng SL,Tetlak P,etal.Transient ablation of alveolar macrophages leads to massive pathology of influenza infection without affecting cellular adaptive immunity[J].Euro J Immunol,2014,44(7):2003-2012.

[38] Karasawa K,Asano K,Moriyama S,etal.Vascular-resident CD169-positive monocytes and macrophages control neutrophil accumulation in the kidney with ischemia-reperfusion injury[J].J Am Soc Nephrol,2015,26(4):896-906.

[39] Jang HS,Rabb H,Padanilam BJ.CD169+macrophages:regulators of neutrophil trafficking to injured kidneys[J].J Am Soc Nephrol,2015,26(4):769-771.

[40] Willis CL,Camire RB,Brule SA,etal.Partial recovery of the damaged rat blood-brain barrier is mediated by adherens junction complexes,extracellular matrix remodeling and macrophage infiltration following focal astrocyte loss[J].Neuroscience,2013,250:773-785.

[41] Muerkoster S,Rocha M,Crocker PR,etal.Sialoadhesin-positive host macrophages play an essential role in graft-versus-leukemia reactivity in mice[J].Blood,1999,93(12):4375-4386.

[42] Kidder D,Richards HE,Lyons PA,etal.Sialoadhesin deficiency does not influence the severity of lupus nephritis in New Zealand Black x New Zealand White F1 mice[J].Arthritis Res Ther,2013,15(6):R175.

[43] Nagase R,Kajitani N,Shikata K,etal.Phenotypic change of macrophages in the progression of diabetic nephropathy;sialoadhesin-positive activated macrophages are increased in diabetic kidney[J].Clin Exp Nephrol,2012,16(5):739-748.

[44] Ikezumi Y,Suzuki T,Hayafuji S,etal.The sialoadhesin (CD169) expressing a macrophage subset in human proliferative glomerulonephritis[J].Nephrol Dial Transplant,2005,20(12):2704-2713.

[45] Ito Y,Kawachi H,Morioka Y,etal.Fractalkine expression and the recruitment of CX3CR1+ cells in the prolonged mesangial proliferative glomerulonephritis[J].Kidney Int,2002,61(6):2044-2057.

[46] Ikezumi Y,Kanno K,Karasawa T,etal.The role of lymphocytes in the experimental progressive glomerulonephritis[J].Kidney Int,2004,66(3):1036-1048.

[47] Kool J,Gerrits-Boeye MY,Severijnen AJ,etal.Immunohistology of joint inflammation induced in rats by cell wall fragments of Eubacterium aerofaciens[J].Scand J Immunol,1992,36(3):497-506.

[48] Chou RC,Dong XL,Noble BK,etal.Adrenergic regulation of macrophage-derived tumor necrosis factor-alpha generation during a chronic polyarthritis pain model[J].J Neuroimmunol,1998,82(2):140-148.

[49] Richards PJ,Williams AS,Goodfellow RM,etal.Liposomal clodronate eli minates synovial macrophages,reduces inflammation and ameliorates joint destruction in antigen-induced arthritis[J].Rheumatology (Oxford),1999,38(9):818-825.

[50] Xiong YS,Cheng Y,Lin QS,etal.Increased expression of Siglec-1 on peripheral blood monocytes and its role in mononuclear cell reactivity to autoantigen in rheumatoid arthritis[J].Rheumatology (Oxford),2014,53(2):250-259.

[51] York MR,Nagai T,Mangini AJ,etal.A macrophage marker,Siglec-1,is increased on circulating monocytes in patients with systemic sclerosis and induced by type I interferons and toll-like receptor agonists[J].Arthritis Rheum,2007,56(3):1010-1020.

[52] Biesen R,Demir C,Barkhudarova F,etal.Sialic acid-binding Ig-like lectin 1 expression in inflammatory and resident monocytes is a potential biomarker for monitoring disease activity and success of therapy in systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum,2008,58(4):1136-1145.

[53] Rose T,Grutzkau A,Hirseland H,etal.IFNalpha and its response proteins,IP-10 and SIGLEC-1,are biomarkers of disease activity in systemic lupus erythematosus[J].Ann Rheum Dis,2013,72(10):1639-1645.

[收稿2016-07-15 修回2016-12-09]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.06.027

①本文受國家自然科學基金(81370138)資助。

郝晟瑜(1991年-)，女，在讀碩士，主要從事肺部感染及自身免疫調控方面的研究，E-mail：janet9yu@163.com。

及指導教師：姜淑娟(1961年-)，女，博士，主任醫師，教授，博士生導師，主要從事肺部感染、支氣管哮喘、肺癌及肺部微創診治方面的研究，E-mail：docjiangshuiuan@163.com。

R392

A

1000-484X(2017)06-0934-05