腫瘤免疫抑制細胞的誘導和HMGB1關系①

尤亞男 姜 樺

(復旦大學附屬婦產科醫院，上海200000)

腫瘤免疫抑制細胞的誘導和HMGB1關系①

尤亞男 姜 樺

(復旦大學附屬婦產科醫院，上海200000)

免疫系統通過免疫監視、免疫自穩、免疫防御三大功能，維持機體穩態平衡。固有免疫是機體免疫系統的第一道防線，主要通過“病原體相關識別模式”(Pathogen-associated molecular patterns，PAMP)識別病原體，進而激活適應性免疫。然而機體存在一些特殊免疫狀態，如移植器官被排斥而胎兒不被母體排斥，腎移植時活體腎源優于尸體腎源等，據此學者提出免疫識別的“損傷相關分子模式”(Damage-associated molecular pattern，DAMP)，即細胞由于病變壓力而釋放出危險信號，包括DNA、RNA、熱休克蛋白、S100A、IL-1等，進一步通過固有免疫引起炎癥反應，其中最主要的損傷相關分子是DNA相關蛋白高遷移率蛋白1(High mobility group box 1，HMGB1)。HMGB1是真核細胞核內的非組蛋白染色體結合蛋白，因在凝膠電泳中遷移快而得名，在細胞受到損傷時釋放到細胞外。

腫瘤細胞的免疫逃逸機制包括被動機制和主動機制，其中被動機制主要有：腫瘤細胞表面MHC分子表達異常、抗原提呈機制的異常、共刺激分子(如B7-1、B7-2)表達的下降、抗原表位的缺失及凋亡系統的異常。主動機制包括兩方面，一是抑制性細胞因子(TGF-β、IL-10)的產生；二是免疫抑制細胞的誘導，如調節T細胞(Regulatory T cell,Treg)、髓源性的抑制細胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)和漿細胞樣樹突狀細胞(plasmacytoid dendritic cells，pDCs)等[1,2]，而腫瘤誘導免疫抑制細胞的機制，以及免疫抑制細胞在腫瘤生長、侵襲和轉移中發揮作用的具體過程仍不明確。腫瘤主要通過“損傷相關的識別模式”(DAMP)誘發固有免疫，識別分子主要源于DNA，如HMGB1，近年來研究發現HMGB1與多種免疫抑制細胞的誘導有關[3]。

1 腫瘤微環境中的免疫抑制細胞

隨著腫瘤疫苗研究的深入，發現腫瘤疫苗并未能如預期發揮抗腫瘤作用，究其原因可能是腫瘤微環境中存在免疫抑制細胞，抑制了抗腫瘤免疫。腫瘤中主要的免疫抑制細胞包括Treg、pDCs、MDSCs、調節B細胞(Regulatory B cell,Breg)、腫瘤相關中性粒細胞(Tumor associated neutrophil,TAN)、腫瘤相關巨噬細胞(Tumor-associated macrophages,TAM)等，這些細胞可通過免疫抑制或者直接作用促進腫瘤的侵襲、轉移等，在腫瘤進展中發揮重要作用。

1.1Treg與腫瘤免疫耐受 調節性T細胞是負性免疫調節的重要組成部分，轉錄因子FOXP3是Treg的特征性轉錄因子[4]。根據來源不同可以分為nTreg(natural)和iTreg(induced)，分別介導對自身抗原和外來抗原的耐受[5]。Treg通過分泌抑制性細胞因子IL-10、IL-35和TGF-β或通過CTLA4以細胞間直接接觸來發揮抑制作用，其他抑制作用機制還包括IL-2耗竭，及分泌穿孔素、顆粒酶直接作用于目的細胞[6-9]。在多種腫瘤(如卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、頭頸癌)的微環境和外周血中Treg比例增高，且多數情況下Treg的浸潤與腫瘤病人的預后成反比[10]。但結直腸癌中，Treg的浸潤與預后成正比，可能因為其局部特殊的慢性炎癥環境使其局部存在兩種Treg亞型[11,12]。腫瘤中的Treg可能由被趨化的外周Treg在微環境中擴增而來，或由局部CD25-的淋巴細胞轉化而來[13]。目前消除腫瘤中Treg主要通過應用CD25抗體、CTLA4抗體、IL-2免疫毒素和OX40配體等，從不同方面阻斷Treg對抗腫瘤免疫的抑制作用[14]。

1.2pDCs與免疫耐受 1958年被發現的pDCs具有漿細胞的性質，但無漿細胞和B淋巴細胞的表面標志，位于淋巴組織的T細胞區域，與骨髓單核細胞有一些共同標志。1994年由外周血分離出來的CD11c-未成熟DC細胞，低表達MHC2和低T細胞刺激性，可分化為成熟DC。 pDCs是天然IFN-1的產生細胞，主要受體為TLR4、TLR7、TLR9、RAGE等，當與同種異體CD8+T細胞共培養時，T細胞表現低活化狀態，并產生大量的IL-10，且pDCs 可以誘導CD4+T細胞無能，誘導Treg的產生[15,16]。pDCs表達CCR9，可將皮下注射的抗原提呈到胸腺，進而引導對這種抗原的免疫耐受，這種免疫耐受機制多見于機體自身各個組織的免疫耐受；另外，TLR 受體抑制pDCs歸巢，表明pDCs與免疫耐受的誘導有關[17]。pDCs大量存在于卵巢癌病人腹水中，可不依賴于CD4+CD25+T細胞誘導免疫抑制細胞Treg的產生。Treg 可以通過IL-10明顯抑制腫瘤相關抗原TAA的特異性T細胞效應，進而抑制卵巢癌細胞的抗腫瘤免疫[18]。pDCs缺陷的小鼠中Treg的產生大大降低，說明pDCs對于免疫抑制效應的必要性[19]。

pDCs在多種病理生理過程中誘導免疫耐受，如心臟移植耐受和FoxP3+調節T細胞的誘導[20]。在口服耐受中，pDCs通過T細胞非依賴的途徑抑制CD4+和CD8+T細胞的激活[21]。消除pDCs會在多種疾病中干擾免疫耐受，例如造血干細胞骨髓移植中消除pDCs會加劇移植物抗宿主免疫排斥[22]；pDCs的消除會誘發哮喘的發生。

1.3MDSCs與免疫抑制 MDSCs存在于腫瘤微環境中，具有免疫抑制效應，其還分布于血液、淋巴結以及一些其他腫瘤位點，被腫瘤和宿主分泌因子誘導，誘導因子多為促炎因子，即炎癥促進MDSCs的聚集，進而下調免疫監視和抗腫瘤免疫，促進腫瘤生長[23]。MDSCs可以抑制CD8+T細胞的作用，應用舒尼替尼刪除腫瘤局部、肝臟和循環中的MDSCs后，CD8+T細胞上升約2倍，該作用與Treg的下調有關。舒尼替尼與腫瘤疫苗合用可使CTL升高1.5～3倍，增強腫瘤疫苗的抗腫瘤效果[24,25]。動物腫瘤實驗中發現MDSCs通過TGF-β1誘導NK細胞的無能[26]。MDSCs對免疫細胞的抑制可能還與精氨酸酶1(Arginase1)和誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)作用有關，在結直腸癌中，阻斷這兩種酶可以逆轉其對細胞毒性T細胞的抑制[27]。靶向MDSCs已經比較成熟的用于抗腫瘤免疫藥物的研究，一種新型治療肽鏈可以清除荷瘤小鼠的MDSCs，發揮抑制免疫抑制細胞的作用[28]。

1.4其他免疫抑制細胞與免疫耐受 Breg是B淋巴細胞中有抑制功能的細胞亞群，目前無統一的表面標志，主要通過功能定義。在自身免疫疾病，如關節炎和鼠的腦脊髓炎模型中，Breg主要通過分泌IL-10發揮免疫抑制作用[29,30]；而腫瘤中，Breg主要通過轉化或者擴增Treg來實現抗腫瘤免疫[31,32]。又如實體瘤中中性粒細胞的比例明顯增高，且其與總生存率呈反比，故此類中性粒細胞被稱為TAN。TAN可通過多種機制促進腫瘤進展，如通過分泌活性氧活性氮促進上皮細胞向腫瘤的轉化；通過IL-1受體類似物促進衰老的腫瘤細胞增殖；通過轉運中性粒細胞彈性蛋白酶刺激腫瘤細胞增殖；通過分泌TGF-β抑制抗腫瘤免疫；通過BV8和MMP9促進腫瘤血管形成等[33,34]。另外，TAM占腫瘤微環境中浸潤白細胞的大多數，在實體瘤中TAM的密度與腫瘤的臨床分期呈正比；而在胃癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌等中TAM與總生存率呈反比[35]。在腫瘤中，TAM主要通過分泌基質金屬蛋白酶，促血管形成細胞因子，免疫抑制性細胞因子(IL-10、TGF-β)，免疫抑制細胞趨化因子，活性氧等促進腫瘤的免疫逃逸和進展[36,37]。

2 腫瘤中損傷相關分子HMGB1

HMGB1作為一種重要損傷相關分子，既可以激發固有免疫，誘導無菌性炎癥，又可以促進腫瘤的增殖、侵襲和轉移。細胞壞死時HMGB1分泌到胞外，而凋亡時會留在核上，HMGB1釋放到胞外分為三個步驟，從核內到胞漿，從胞漿到細胞器，從細胞器到胞外，在固有免疫相關炎癥誘導中有重要作用[38-40]。 HMGB1可在腫瘤中引起廣泛性炎癥反應，上皮性卵巢癌的炎性微環境中富含HMGB1及其受體TLR4和MyD88[41]。

HMGB1存在于多種惡性腫瘤中，加速惡性腫瘤的進展。非小細胞肺癌中的癌組織和患者血清中的HMGB1明顯高于正常對照，且在Ⅲ～Ⅳ期腫瘤中表達高于Ⅰ～Ⅱ期[42]。免疫組化檢測發現，與正常間質細胞(HM)中的HMGB1位于核中不同，癌細胞(MM)胞漿中存在HMGB1，而一旦分泌到胞外即可促進癌細胞增殖、遷移、侵襲、和新生血管的形成[43]。單克隆抗體阻斷HMGB1或其受體可以減少間質細胞瘤(MM)種植鼠腫瘤的增殖，提高宿主的存活率。在卵巢癌中采用多種方法靶向抑制HMGB1可以逆轉或者改善凋亡誘導的免疫耐受，降低腫瘤的生長和侵襲能力，因此HMGB1成為卵巢癌無菌性炎癥的治療靶點之一[44,45]。而宮頸癌和結直腸癌中miR-34a通過下調HMGB1可以抑制腫瘤的增殖侵襲和轉移[46]。

3 HMGB1促進Treg、pDCs和MDSCs的免疫耐受

HMGB1可通過促進Treg的誘導來抑制抗腫瘤免疫。小鼠實驗中，敲除腫瘤細胞的HMGB1基因能明顯抑制腫瘤對Treg的誘導[47]。體外研究發現，用體外重組的HMGB1或反復融凍壞死腫瘤細胞的上清處理Treg，發現其對Tcon增殖的抑制作用增強[48,49]。另外，HMGB1對Treg有趨化作用，且能促進趨化到腫瘤局部的Treg的抗凋亡作用，同時HMGB1也可以促進Treg分泌IL-10，這種作用可以被HMGB1的受體TLR4和RAGE的抗體阻斷劑抑制[48]。頭頸癌患者腫瘤組織和血漿中高表達HMGB1，而且其Treg表面高表達HMGB1的受體TLR4和RAGE[49]，小鼠實驗中發現HMGB1對Treg 細胞的免疫抑制活性可通過TLR4介導[50,51]。

HMGB1可通過RAGE受體增強pDCs的免疫抑制作用，其抑制作用促進腫瘤的免疫逃逸。宮頸癌中pDCs可以誘導免疫耐受的獲得，pDCs與腫瘤角質細胞共培養可以誘導原始的T細胞分化為Treg，且pDCs的成熟標志及IFN-1的表達均下降；另外，在低級上皮內瘤變、高級上皮內瘤變、鱗狀上皮癌中，隨著腫瘤惡性程度的增高Treg、pDCs的濃度依次上升，且均高于正常組織[52]。腫瘤細胞產生的HMGB1抑制pDCs的成熟，降低IFN-1的分泌，使細胞耐受。相反，HMGB1的抑制劑可以恢復pDCs的表型，降低pDCs誘導的免疫耐受活性，減少誘導的Treg。

HMGB1促進髓源性免疫抑制細胞MDSCs的分化以及抑制抗原對CD4+T細胞和CD8+T細胞的激活。檢測發現HMGB1在腫瘤中廣泛分布，而且MDSCs可以連續分泌HMGB1，HMGB1的抑制劑可以明顯抑制MDSCs的產生，而這種作用是通過抑制祖細胞分化而不是促進MDSCs的凋亡來實現的。HMGB1抑制劑丙酮酸乙酯(Ethyl pyruvate) 和甘草素(Glycyrrhizin)明顯抑制MDSCs IL-10的分泌，促進MDSCs和巨噬細胞的交叉作用，使MDSCs下調T細胞歸巢受體L選擇素，且中和HMGB1可以抑制腫瘤的生長[53]。近來有研究發現，HMGB1促進腫瘤微環境中MDSCs的耐受性，與其自吞噬增多凋亡減少有關，且這種作用可以被HMGB1的抑制劑阻斷[54]。

HMGB1也可作用于其他免疫細胞。腫瘤自噬體上的膜連HMGB1通過活化B細胞內的TLR2-MyD88-NF-κB信號途徑促使B細胞分化為表型為CD1d+CD5+的分泌IL-10的Breg細胞[55]。經反復紫外照射后的表皮角質細胞釋放HMGB1，進而活化固有免疫系統，招募和活化中性粒細胞，引發中性粒細胞炎癥反應，刺激血管形成，并促進黑色素瘤向內皮轉移[56]。再如血小板釋放的HMGB1通過RAGE受體趨化單核細胞,并通過Toll樣受體(Toll-like receptor 4，TLR4)依賴途徑激活MAPK/ERK (Extracellular signal-regulated kinase)信號通路,抑制單核細胞的凋亡[57]。

其他損傷相關分子如熱休克蛋白和S100A等，與免疫抑制細胞的誘導和免疫抑制作用的發揮有關。組蛋白是細胞核內的DAMP分子，其乙酰化可減少MDSCs的擴增[58]；S100A9在腫瘤中可以抑制DC細胞的分化以及促進MDSCs的募集，缺乏S100A9有抗腫瘤效應[59]；而HSP72在人和鼠中可以通過STAT3介導免疫抑制細胞MDSCs的免疫抑制作用[60]。

4 展望

隨著腫瘤免疫治療研究的深入，腫瘤微環境中的免疫抑制細胞的作用越來越被重視。目前針對免疫抑制細胞的抗體發揮了一定抗腫瘤作用，但是因為腫瘤微環境中存在誘導抑制細胞的機制，并不能完全消除免疫抑制細胞作用，所以探索免疫抑制細胞的誘導機制有重要意義。體外和體內實驗均發現HMGB1可以趨化Treg并促進其分泌抑制性細胞因子；宮頸癌中HMGB1可以通過抑制pDCs的成熟來促進pDCs誘導的免疫耐受；且小鼠實驗中HMGB1可以促進MDSCs從祖細胞的分化，促進MDSCs免疫抑制活性的獲得，以及IL-10的分泌。說明HMGB1在腫瘤免疫微環境中對免疫抑制細胞有重要作用。HMGB1是腫瘤固有免疫識別的主要分子，且包括HMGB1在內的多種DAMP分子均可誘導腫瘤相關微環境中的免疫抑制細胞。而這種誘導作用是否與損傷相關分子DAMP引發的固有免疫有關，及其誘導機制，仍需要更多探索。

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[收稿2016-09-22 修回2016-10-25]

(編輯 許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.06.028

①本文受國家自然科學基金(31371452)資助。

尤亞男(1989年-)，女，在讀碩士，主要從事腫瘤免疫學研究，E-mail：14211250011@fudan.edu.cn。

及指導教師：姜 樺(1970年-)，男，博士，主任醫師，博士生導師，主要從事婦科腫瘤研究，E-mail：jianghua@fudan.edu.cn。

R392

A

1000-484X(2017)06-0939-05