白癜風的免疫學發病機制及吡美莫司治療白癜風的研究進展

劉 哲 曲生明 巫 毅 朱文靜 李福秋 李志彪

(吉林大學第二醫院皮膚科，吉林 長春 130041)

白癜風的免疫學發病機制及吡美莫司治療白癜風的研究進展

劉 哲 曲生明 巫 毅 朱文靜 李福秋 李志彪1

(吉林大學第二醫院皮膚科，吉林 長春 130041)

白癜風；免疫學；吡美莫司

白癜風是由于表皮黑素細胞缺失，形成白斑為特征的色素缺失性皮膚病。白癜風的發病率目前呈逐年上升趨勢，但其確切病因尚未闡明。針對白癜風的治療，傳統的治療方案仍占重要地位，而新的治療方法也不斷被探索。自身免疫因素一直是白癜風發病及治療的研究熱點，吡美莫司作為較新型的免疫抑制劑自用于治療白癜風以來，療效受到了肯定，而其作用機制仍待進一步明確。現就白癜風免疫學發病機制及吡美莫司治療白癜風的進展作如下綜述。

1 免疫學發病機制

1.1 遺傳學相關研究 白癜風是一種多基因、多因素遺傳性疾病。流行病學調查提示，白癜風的發生具有明顯的家族聚集性，近年來，不斷有白癜風相關基因的報道，其免疫學遺傳背景也呈現出多樣化。2001 年Nath等〔1〕首次報道了白癜風的易感基因SLEV1 定位于17p13。2002年，Arcos-Burqos等〔2〕通過對多地區的白癜風家族患者的基因組掃描及連鎖不平衡分析，證實白癜風與人類白細胞抗原(HLA)相關的易感基因位于6p21.3～21.4 上。HLA 基因位于6p21.3，是人類的主要組織相容性復合體，包括一系列緊密連鎖的基因座，與人類的免疫系統功能密切相關。HLA-Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因及HLA單倍型均與白癜風的發病有著重要的相關性。2007年，Jin等〔3〕對有家族史的白癜風患者的基因連鎖分析，NALP1是伴有其他自身免疫性疾病的白癜風患者的易感基因。NALP1僅在免疫細胞中有高表達，特別是T淋巴細胞和朗格漢斯細胞，這與在自身免疫性皮膚病中NALP1為易感基因相一致。

1.2 細胞因子 細胞因子是機體細胞分泌的一類小分子可溶性多肽介質，對造血系統細胞與其他細胞之間的通訊起到關鍵作用，其影響白細胞各方面功能，包括分化、生長、激活和遷移。細胞因子在調控機體的免疫應答起主要作用，已證實細胞因子與白癜風的發生密切相關。研究發現，白癜風患者外周血中促炎細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-γ、白細胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、IL-4、IL-18等表達升高〔4～6〕。而外周血中IL-2的表達是降低的〔7〕，說明了白癜風患者外周血中細胞因子表達失衡。

白癜風的發生是由于局部黑色素細胞的選擇性破壞。黑素細胞和角質形成細胞間表現出功能上的密切關聯，這種關聯是由細胞因子介導的。白癜風皮損處細胞因子的表達與正常皮膚相比明顯活躍，Moretti等〔8〕采用免疫組織化學方法觀察白癜風患者皮損處細胞因子的活性，包括巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)粒細胞-單核細胞集落刺激因子，堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)，干細胞因子(SCF)，IL-6和TNF-α。在白癜風皮損處，與皮損周圍、非皮損處及健康皮膚相比，GM-CSF、bFGF 和 SCF的表達明顯降低，而IL-6、TNF-α的表達明顯升高。TNF-α可以誘導角質形成細胞凋亡，導致促黑素合成的細胞因子的釋放減少，引起黑素細胞凋亡。林新瑜等〔9〕對正常人表皮黑素細胞經體外培養后，用不同濃度的TNF-α作用于黑素細胞，發現TNF-α對黑素細胞活力有抑制作用，使細胞增殖力降低；TNF-α作為旁分泌的細胞因子，可以導致黑素合成減少，增加黑素細胞的凋亡率。以上證據提示表皮微環境中的細胞因子參與了白癜風的發病。

研究〔10〕顯示，惡性黑素瘤患者的外周血中IL-10的含量明顯升高，提示了IL-10與黑素代謝的相關性。經他克莫司治療12 w的白癜風患者在治療區皮損處的IL-10的表達明顯高于未治療區皮損處及正常皮膚處。IL-10可以抑制小鼠Th1細胞的增殖以及IL-2、IL-3、IFN-γ、TNF以及GM-CSF等細胞因子合成。其作用機制可能是誘導APC細胞產生某種細胞因子,改變細胞內信號的傳遞途徑，從而選擇性抑制一些細胞因子mRNA轉錄。IL-10還可能作用于APC細胞，降低其MHCⅡ類抗原的表達。鄧茂等〔11〕在研究了白癜風患者血清中的IL-10，其含量呈下降趨勢，進展期白癜風呈現最低值。

1993年，Al Badri等〔12〕報道，黑素細胞間黏附分子(ICAM-1)在白癜風活動期的表達明顯增加，ICAM-1是介導黏附反應的重要黏附分子，在白細胞與黑素細胞黏附中起重要作用，從而介導細胞毒作用引起黑素細胞的破壞。許多細胞因子如IFN-γ、TNF-α、TNF-β、IL-1、IL-6和IL-7均可以誘導黑素細胞表面ICAM-1表達的增加。李毓陽等〔13〕發現NB-UVB治療急性尋常型白癜風患者后，血清ICAM-1水平較治療前明顯降低；胡晶晶等〔14〕對穩定期白癜風患者進行負壓吸皰移植治療，發現移植失敗組白斑區ICAM-1的濃度明顯高于成功組；尋常型白癜風患者的白斑區LFA-1、ICAM-1表達比非白斑區顯著增高。

IL-17 和IL-23 是Th17 細胞亞群中發揮重要作用的細胞因子。IL-23促進CD4+T細胞向Th17細胞分化，產生大量IL-l7，進而促進大量炎癥介質分泌。而IL-17作為主要的效應因子可激活轉錄因子NF-κB，誘導纖維母細胞產生IL-6、ID8、GM-CSF和ICAM-1 。汪孌等〔15〕報道白癜風患者外周血IL-17 和IL-23 的水平與健康對照組相比顯著升高,且IL-17與IL-23呈正相關性，提示IL-23 可能通過參與IL-17 的產生而參與白癜風的發病。

1.3 細胞免疫 大量研究表明，細胞免疫在白癜風的發病中起著重要作用。目前，普遍認為白癜風患者外周血中存在異常T 淋巴細胞，但對T細胞的變化還有爭議，這可能與患病人群分布的區域、患者的病程、研究采用的技術及采用的治療方法的不同有關〔16〕。白癜風患者的皮膚活檢提示，病灶邊緣有較多的炎癥細胞浸潤，其中細胞免疫參與的重要證據即皮損邊緣T淋巴細胞浸潤及黑素細胞的缺失，主要為CD4+T、CD8+T淋巴細胞，并伴隨CD8+T/CD4+T的增高〔17〕。最近的一項體外試驗研究顯示，對白癜風皮損邊緣及正常皮膚取活檢，發現皮損邊緣區域及正常皮膚的CD4+T、CD8+T淋巴細胞均可以產生Ⅰ型細胞因子及TNF-α、IFN-γ，特別是IFN-γ可以通過增加ICAM-1的表達，增強T淋巴細胞對表皮的浸潤〔18〕。另一項研究發現，白癜風皮損處CD8+T淋巴細胞表達的CLA增多，CLA為淋巴細胞歸巢受體，它可以使T淋巴細胞從皮損邊緣歸巢至皮損處〔19〕。同時，在病灶周圍的皮膚和外周血中檢測到了高密度存在的MelanA/MART特異性CD8+T淋巴細胞，這細胞些在體外具有黑素細胞毒性作用，并同時具有淋巴細胞的皮膚歸巢受體能力，這可能與疾病的發展和嚴重程度相關〔12〕。Steitz等〔20〕在皮膚移植模型的研究中發現，CD8+T淋巴細胞介導的免疫損傷導致了黑素細胞的丟失。細胞毒作用于黑素細胞在動物試驗中也得到了正式，小鼠白癜風模型顯示，黑素細胞被破壞由于CD8+T淋巴細胞識別的來源于TRP-2的單一的H2-KB結合肽介導，該酶參與黑色素的合成〔21〕。另外，白斑位置的表皮與真皮交界處由CLA/HLA-DR/CD8+T淋巴細胞介導的顆粒酶B、穿孔素的表達，提示了T淋巴細胞在白癜風黑素細胞凋亡中起著重要作用〔22,23〕。

自身免疫性疾病經常伴隨著外周CD4+T淋巴細胞功能的紊亂，因此，CD4+T淋巴細胞與白癜風的發病存在著內在聯系。李廷慧等〔24〕觀察了正常對照組及白癜風患者治療前后各自外周血中CD4+CD25+調節性T細胞的比例，進展期且治療顯效的24例白癜風患者外周血中CD4+CD25+調節性T細胞的比例以及CD4+CD25+調節性T細胞在總CD4+T細胞中所占比例明顯均低于正常對照組(P<0.05)。治療后顯效的進展期白癜風患者CD4+CD25+調節性T細胞的比例與治療前相比明顯升高(P<0.05)，考慮CD4+CD25+Treg 細胞的數量的減少和Foxp3 表達的降低所造成的CD4+CD25+Treg 細胞免疫抑制功能受損可能是白癜風發病的一個因素。而張繼玲等〔25〕采用免疫組化染色法,對12例白癜風進展期患者和9例穩定期患者皮損處CD4+、CD8+T淋巴細胞、LC及MC進行檢測,并與10例正常人皮膚進行對照。結果發現白癜風患者皮損中CD4+、CD8+T淋巴細胞、LC表達較對照組顯著增多(P<0.01),而MC 表達較對照組顯著減少(P<0.01)。認為白癜風患者皮損中LC,CD4+T、CD8+T淋巴細胞異常表達可能參與白癜風的發病,其作用模式可能是LC抗原遞呈,CD4+T、CD8+T淋巴細胞浸潤破壞或攻擊MC,從而引起白癜風患者表皮基底層的MC減少或消失,導致白癜風的發生。

1.4 體液免疫 B淋巴細胞與白癜風發病的關系仍需進一步研究，有研究認為白癜風患者皮損區域無B淋巴細胞浸潤〔26〕，而最近一項研究發現，色素脫失邊緣有B細胞的浸潤，這支持了白癜風自身免疫現象與體液免疫的介導相關。另一項研究發現，MCHR-1是B淋巴細胞自身活化產生的黑素細胞自身抗體。因此，阻斷該受體或許會改變黑素的信號轉導途徑，影響黑素細胞的活動〔27〕。

白癜風患者體液免疫涉及的主要抗體為IgG，包括IgG1,IgG2，IgG3，在皮損處的基底膜可見少量IgG，C3的沉積。Ali等〔28〕檢測白癜風患者血清中IgG、IgA水平均顯著低于正常人，而IgM無明顯差異，且白斑的數目與IgG滴度相關。劉玲等〔29〕采用活細胞酶聯免疫吸附(ELISA)法和Western印跡檢測350例不同病期白癜風患者血清中抗黑素細胞IgG及IgG1、IgG2亞類抗體發現，白癜風患者IgG1、IgG2陽性率明顯高于正常人,其中尤以進展期患者IgG1血清水平增高最為顯著，故認為白癜風患者體內廣泛存在的抗黑素細胞膜抗原自身抗體主要為IgG1亞類抗體,并與疾病活動度和嚴重程度有密切關系。

2 吡美莫司治療白癜風的進展

盡管在過去的幾十年里，對于白癜風的治療效果已經有了提高，但對于很多患者來說療效并不令人十分滿意。考慮白癜風患者發病的免疫機制，鈣調磷酸酶抑制劑應用于白癜風的治療比較合理。目前應用于白癜風治療的鈣調磷酸酶抑制劑主要為他克莫司和吡美莫司兩種，他克莫司已經被人們充分的進行了臨床試驗，臨床效果肯定；而吡美莫司在治療白癜風的療效及試驗相對而言，數據較少。

2.1 吡美莫司單一使用 自2002年起，已經有數例應用新型免疫調節劑(TIMs)治療白癜風的報道。研究表明，他克莫司用于治療頭、頸部皮損的療效較好。這或許是因為這些區域的毛囊更密集，因此黑素細胞的儲存更多。此外，頭頸部為日光暴露區域，眾所周知，光療是白癜風治療的一個重要方法，故可能因此增強了療效。2003年首例吡美莫司用于白癜風治療的報道發表，白癜風患者面部應用吡美莫司治療后，復色達90%，與應用0.05%的丙酸氯倍他索相比，1%的吡美莫司乳膏有相同效果〔30〕。2007年，Boone等〔31〕進行了26 例白癜風患者的小樣本開放式研究,吡美莫司乳膏外用治療6個月，其中13例患者的靶皮損復色率為72.9%，治療的成功率與白癜風的發病時間和全身皮損的受累總面積均呈負相關，副作用為用藥局部燒灼感。

2.2 吡美莫司的聯合治療 2009年，Esfandiarpour 等〔32〕對68例白癜風患者進行了一項隨機、雙盲、對照實驗，分別應用吡美莫司聯合NB-UVB 治療及安慰劑加NB-UVB 治療，治療期為3個月，UVB 照射每3 周一次，3個月治療結束后觀察，顏面部白癜風治療組效果明顯優于安慰劑組，而其余部位的皮損兩組療效無差異；同時觀察到外用吡美莫司的主要不良反應僅為自限性紅斑和瘙癢。自體表皮移植術聯合吡美莫司治療白癜風也得到了良好的效果，觀察發現，白癜風患者行單純自體表皮移植術后外涂1%吡美莫司乳膏6個月，與對照組相比可明顯提高移植皮片的復色率和色斑的擴大，考慮與鈣調磷酸酶抑制劑創造了有利于黑素細胞遷移的微環境相關〔33〕。

2.3 吡美莫司治療白癜風的機制 吡美莫司(商品名:愛寧達)是由鏈霉菌產生的子囊霉素的半合成品,其外用制劑為1%乳膏。臨床證實吡美莫司用于治療多種皮膚病如特應性皮炎、脂溢性皮炎、白癜風、扁平苔蘚、盤狀紅斑狼瘡等炎性疾病及免疫性疾病，效果良好；與外用糖皮質激素相比，吡美莫司不會引起局部的皮膚萎縮。吡美莫司是一種前炎性細胞因子產生和釋放的細胞選擇性抑制劑,其主要作用于T淋巴細胞，可與胞內FK結合蛋白(FKBP-12)相結合,抑制鈣依賴性鈣調神經磷酸酶的活化,阻斷T 細胞的早期細胞因子轉錄，從而抑制T細胞的活化,干擾基因轉錄。毫微克水平的吡美莫司即可抑制T 細胞的IL-2和IFN-γ合成,還可抑制IL-4 和IL-10的合成。此外,體外實驗證實吡美莫司可抑制抗原或IgE 刺激的肥大細胞釋放炎癥性細胞因子和炎癥介質〔34～36〕。

白癜風的發病機制與由體液和細胞介導的免疫異常相關,主要表現在外周血CD4+T 細胞下降、皮損局部以CD8+T 細胞浸潤為主，同時存在細胞因子表達的失衡，從而引起黑素細胞破壞或損傷形成白癜風。而吡美莫司能抑制T 細胞的活化,以阻止原炎癥性細胞因子的產生和釋放，故為應用免疫調節劑治療白癜風提供了理論基礎。

2.4 吡美莫司的安全性 美國FDA建議吡美莫司適用于2歲以上兒童的局部外用給藥，有動物實驗曾證實聯合應用局部免疫調節劑和紫外線治療可以增加癌癥的發病率。但在治療炎癥性皮膚病中觀察,并沒有證據證明紫外線(UV) 聯合 TIMs 治療與單獨 UV 治療相比有誘發癌癥的風險〔37〕。甚至在小鼠皮膚實驗的研究中還證實,吡美莫司的外用可以保護并減少 UV 引起的 DNA 損傷〔38～40〕。

吡美莫司在應用過程中耐受性較好，最常見的不良反應是用藥后的局部刺激癥狀，通常發生于治療早期，均為輕中度，且持續時間短，停藥后可自行消失；偶有病情加重及皮膚感染等。吡美莫司的非用藥部位不良反應有流感樣癥狀和頭痛等〔41,42〕，但癥狀多不嚴重。

3 小 結

對于白癜風的發病機制的研究，現階段其機制還不十分清楚，大多數人認為，自身免疫機制有可能是泛發型白癜風的基礎，而局部化現象(即皮膚里敏感神經活動的改變)可能是節段性白癜風的原因。白癜風的發生可能與免疫系統紊亂產生的抗黑素細胞抗體有關，但生活中的壓力事件，感染和有毒化合物在體內的積累是否起作用正在研究中。目前尚不清楚最終是什么導致黑素細胞損傷以及隨后的整體失活。有幾個假說，最著名的有自身免疫性、神經體液和自身細胞毒性假說。但幾個假說之間并不是互相排斥的，而很有可能對疾病的發展均有作用，且白癜風的治療效果是受多因素交叉影響相互作用的。這就提示我們，綜合治療的方法對于白癜風是合理有效的。白癜風的發病機制，治療及治愈問題均是復雜的難題，但我們對其已經有了正確的基本認識，而吡美莫司作為治療白癜風的重要選擇，進一步通過實驗來完善其依據及機理是我們以后要重點關注的問題，也是未來的研究方向。

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〔2016-11-15修回〕

(編輯 李相軍)

李福秋(1963-)，女，主任醫師，博士生導師，主要從事色素性皮膚病研究。

劉 哲(1986-)，女，醫師，主要從事色素性皮膚病研究。

R758.4+1

A

1005-9202(2017)10-2588-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.10.106

1 舒蘭市中醫院