光照對大腦功能的影響研究進展

孫芳玲，郭德玉，王 文

(1.首都醫科大學宣武醫院，北京 100053；2.北京市老年病醫療研究中心，北京 100053)

光照對大腦功能的影響研究進展

孫芳玲1,2，郭德玉1,2，王 文1,2

(1.首都醫科大學宣武醫院，北京 100053；2.北京市老年病醫療研究中心，北京 100053)

光照是影響生物鐘節律重要的因素之一。光照條件的變化通過視覺通路向大腦中的生物鐘結構發送信號進而調整生理和行為的節律。同時，光照還可以通過非視覺通路影響大腦功能和認知能力等。本文對光照對生物鐘節律的調控以及對大腦功能的影響的研究進展進行綜述，希望為光生物安全研究、環境光照設計以及相關疾病的臨床治療提供參考依據。

光照；晝夜節律；生物鐘；大腦功能

引言

人類以及其他哺乳動物的大部分行為和生理現象具有內源性的晝夜節律性，如覺醒、血壓、心率、呼吸、體溫、免疫和神經內分泌活動甚至細胞分裂等，這是自然選擇和長期進化過程中保存下來的適應性特征。而在長期進化過程中，生物機體內也發育分化出了特殊結構——生物鐘(circadian clock)，來協調上述生理活動的晝夜節律。作為地球晝夜環境周期性變化的重要特征，光照節律則是影響生物鐘節律重要的因素之一。光照條件的變化通過視覺通路向大腦中的生物鐘結構發送信號進而調整生理和行為的節律，光照還可以通過非視覺通路影響大腦功能和認知力等。

1 光照與生物鐘節律

當受到光照射，生物鐘系統會啟動從光信號到神經內分泌信號的連鎖放大過程，進而調節生物體大多數的行為和生理活動。視網膜節細胞上的光受體是最直接的光信號接收受體，之后通過視網膜下丘腦束將光信息傳遞到人類以及其他哺乳動物的主生物鐘，即下丘腦前視交叉上核(Suprachiasmatic nuclei，SCN)。SCN作為晝夜周期的中樞起搏器(或稱振蕩器)，調控多種與光照相關的生理過程。SCN接受光信息后，激發 SCN神經元的鐘基因和鐘蛋白的表達。目前哺乳動物已經鑒定了數種生物鐘相關基因，如period基因、cryptochrome基因、bmall1、timeless、clock、Rev-Erbα等。主要的時鐘蛋白有4個，分別是激動劑蛋白CLOCK和BMAL1、阻遏蛋白PER和CRY。CLOCK和BMAL1在SCN神經元細胞質內形成二聚體后，轉運入細胞核，與基因調節區結合而激活包括per和cry在內的靶基因轉錄。而per和cry的表達存在負反饋調控機制，即PER:CRY蛋白形成異二聚體轉運入核通過與CLOCK:BMAL1聚合物作用而抑制per和cry的轉錄。當PER:CRY蛋白被泛素依賴信號途徑降解后，被抑制的CLOCK:BMAL1聚合物得以釋放，上述循環重新啟動。另外，ROR 和其負性調控因子REV-ERBα也被發現是為保證晝夜節律精確性的時鐘蛋白。以上這些基因和蛋白質產物構成的自主轉錄和翻譯調節反饋環是光照調控生物鐘運轉的分子機制[1-2]。

光照通過生物鐘分子機制也影響SCN的功能，主要是SCN神經元的自發動作電位。光照條件下(白天)放電頻率最大(6～10 Hz)，黑暗環境下(晚上)放電頻率較低(<1 Hz)。其中Per1啟動子活性與SCN神經元放電頻率具有正性相關性，說明Per1可能是光照影響SCN放電的關鍵鐘基因[3-4]。

光照通過SCN調控行為、生理、代謝和激素分泌的節律，主要有三個通路：①內側視前區域的延髓通路，延伸入丘腦的室旁核(將SCN信號傳達至內側前額葉皮層)；②沿腦底部向后交叉區域并進入腹內側核通路；③沿著弧線背向和尾端發出終端支配SCN背側，腹側腦室下區(ventral subparaventricular zone, vSPZ)和下丘腦室旁核(paraventricular hypothalamic nucleus, PVN)腹側區，背側下室旁區，這也是三個通路里最大的一條通路。SPZ則是SCN信號的重要中轉站，調節睡眠節律、體溫、自發活動和神經活性等。

前腦也是對哺乳動物節律行為具有重要調節作用的腦區。在前腦，NPAS2(neuronal PAS domain protein 2，也叫MOP4)代替CLOCK與BMAL1形成聚合物，啟動生物鐘分子機制。已證實，前腦和SCN區一樣也能根據環境光照等信號而調控生物體的行為節律[5]。除了中樞晝夜振蕩器，外周器官也存在外周振蕩器，可表達一種或多種鐘基因，但外周振蕩器受中樞調控。光照則間接調控外周振蕩器，誘導交感神經興奮、副交感神經抑制，使得血壓升高、心率加快、胃腸蠕動減弱。

光照信號還可通過松果腺(pineal gland, PG)調控褪黑素(melatonin，MEL)的合成與分泌。雖然人類和其他哺乳動物中MEL對晝夜節律的產生和維持已經不是必須的，但其能通過與SCN上的受體結合調控SCN的光敏感性、神經元放電頻率等參與晝夜節律的調節。同時作為神經內分泌轉換器，能將外界光照周期信號更為有效的以晝夜節律的形式輸送到中樞神經系統、腸道、肝臟、腎臟、性腺等組織和器官，具有免疫調節、抗腫瘤、抗衰老、生殖調節等功能[6-7]。

2 光照對大腦功能的影響

2.1 光照通過晝夜節律影響人類睡眠

光照對人體以及其他哺乳動物大腦功能最直接的影響就是睡眠與覺醒的晝夜節律。在進化過程中，人或動物已形成了內源性的晝夜節律(free running period)，例如人的內源性節律接近25 h，而小鼠的內源性節律接近23 h。然而當人在沒有光照環境下生活2周，睡眠/覺醒會與外界白天黑夜相反。當人被重新放置在24 h光照-黑暗(light-dark，LD)節律下，生物鐘的節律會隨環境光照的節律重新調定為24 h[8]。充分的光照能使SCN驅動的節律發生漂移，并能改變睡眠節律。這種光引起的節律漂移已被明確是非視覺效果，因為缺乏感光器的小鼠仍存在光響應，即光能誘導其生物鐘節律的相位漂移和抑制褪黑素的分泌。光也能抑制盲人體內褪黑素的分泌。這種對光的非視覺響應的物質基礎主要是視黑質，由基因Opn4編碼。光對Opn4基因敲除小鼠不具備調控睡眠的能力。另外光敏神經細胞也被發現具備對光的非視覺響應能力，參與光對睡眠的調節。與經典的視覺感光器對綠光(550 nm)敏感不同，光敏神經細胞對藍光(480 nm)敏感。藍光下，褪黑素分泌受抑制，體溫和心率升高、主觀睡意減少，警覺性提升等。光照引起的節律漂移是個長期過程，但在強光照射、普通室內光照甚至弱光照時都被證實具有急性的光效應，表現在激素分泌、困倦、警覺度體溫和基因表達等生理學的改變。直接光照能降低與睡眠相關的腦電圖alpha(8～12 Hz)、beta(20～30 Hz)和低頻率的活性[9]。夜晚燈光照明已經成為現代生活的重要組成部分，但夜晚燈光可干擾內源性生物鐘節律，抑制褪黑素產生和釋放，引起人類睡眠障礙。而睡眠紊亂與抑郁、癡呆等眾多疾病密切相關。因此，在城市與家庭的燈光照明設計中，不僅要考慮照明的功能性、美觀性、節能環保性，有利于人體健康的照明設計理念將是照明工程設計的發展方向。

2.2 光照對情緒的影響

光照對人類情緒的影響已被證實。環境中的光照異常會導致包括抑郁癥在內的情感障礙等疾病的發生。該現象的發現最早源于一種在秋冬季節發作、春夏季節癥狀緩解的情感性障礙，即季節性情感障礙。也有學者將其納入重度抑郁障礙的一個亞型。該疾病高發于高緯度地區，秋冬季節光照時間減少被認為是其發病的主要誘因，通過人為補充光照可使癥狀得到一定的緩解[10]。大量實驗研究通過改變光照時間長短揭示了光照對情感影響：光照的增加能使動物運動行為增加，改善其抑郁樣行為。抑郁癥本身除季節性差異外也存在晝夜變化的差異。睡眠紊亂是公認的抑郁癥的主要癥狀之一，同時也與一系列心理健康相關癥狀密切相關。而通過改變環境光照條件進行適度慢性睡眠剝奪有利于改善情感障礙[11]。時鐘基因與人類情感障礙等精神疾病的相關性已被初步證實，Cry2基因與抑郁以及雙向情感障礙遺傳特性，Per3、Cry1、Tim基因與精神分裂癥的遺傳特性等[12-14]。

2.3 光照對認知功能的影響

光照能通過直接激活效應影響認知。直接光照對大腦認知功能的影響的相關腦區可以通過正電子放射斷層造影(positron emission tomography，PET)和功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging， FMRI)等影像學技術檢測，涉及腦干、SCN周圍的丘腦下部、海馬、背外側額葉前部皮層、左前腔皮層區等與長期記憶力、注意力相關的區域。曝光及曝光后幾分鐘，視頻搜索、數字記憶、加減運算等學習記憶能力迅速增強。光的波長對腦認知能力也有一定關系。比如警覺性反應實驗中，人的行為有效性在藍光下必在綠光下更高。這也表明光敏神經細胞在光對腦認知功能調節中起到更重要的作用[15-17]。持續的夜間曝光以及改變睡眠-覺醒節奏能夠改變認知力變化的節奏，并且持續光照損傷認知功能。實驗研究顯示，延長大鼠生活環境光照時間幾周后，大鼠學習記憶能力顯著下降，神經元線粒體受損，神經突觸減少，甚至出現海馬beta-淀粉樣蛋白含量增加、tau蛋白磷酸化增強等阿爾茲海默病發病機制[18-19]。

2.4 光照對自發活動的影響

光照節律通過調節大腦神經遞質分泌而影響多種神經功能。其中，多巴胺(dopamine，DA)，作為公認的調控運動、獎賞和學習的神經遞質，參與視網膜、中腦、紋狀體、丘腦、海馬等多個中樞腦區節律調節。帕金森病人黑質DA能神經元變性死亡，DA減少，不僅導致靜止型震顫、肌強直、運動遲緩等運動癥狀，還引起自發活動改變、視覺障礙、睡眠紊亂、記憶障礙、嗅覺減退等晝夜節律相關的多種癥狀。已有證據表明，光照通過DA對光敏神經節細胞調控而作用于SCN的通路受損，是PD病人DA水平下降影響了自發活動節律的可能機制之一。但Fujita等的最新研究顯示多巴胺缺陷小鼠能保持正常的光照/黑暗周期依賴性的自主活動，說明除DA外存在其他代償通路調節自發活動[20]。因此，光照通過節律調控自主活動等神經功能的機制還需進一步探討。

3 結語

光照是人類及其他哺乳動物晝夜節律的主要影響因素。隨著生物鐘分子機制的研究深入，光照對生命體尤其是人類大腦功能的影響更加清晰。上述研究表明，在自然和人工光照對人類的睡眠節律、心理健康、學習認知等大腦功能相關領域取得了一定的進展。光照不僅通過視覺通路調控人類的節律行為，還通過大量的非視覺信號影響大腦功能。光照的時間、波長、強度等均影響對腦功能的調控。在科技高速發展的今天，亟需深入闡明光照對晝夜節律以及情緒、認知等大腦功能的分子機制，一方面為抑郁癥、帕金森癥、老年癡呆等多種疾病的診斷和治療提供指導依據，具有重要的臨床意義；另一方面為尋求更為全面地、準確地反應照明設計生物安全性的方法提供參考依據，這也是人們對光生物安全性的高度關注的體現，從人類健康角度對照明工業設計提出了更高的要求。

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ResearchProgressoftheEffectonBrainFunctionbyLight

SUN Fangling1,2， GUO Deyu1,2， WANG Wen1,2
(1.XuwuHospitalCapitalMedicalUniversity，Beijing100053,China; 2.BeijingMunicipalGeriatricMedicalResearchCentre，Beijing100053,China)

Light is one of the important regulators of the circadian clock. Light provides visual information to clock systems in brain and guides physiological rhythms and behavior. And light also exerts non-visual effects on brain functions such as sleep/wake regulation and cognition. In this review, we provide an overview of the physiological basis of light as they emerged from circadian rhythm research, and summarize recent data that reveal the effects of light on brain function, in order to provide insights for lighting design, photobiological safety study and clinical therapy of related diseases.

light; circadian rhythms; circadian clock; brain function

國家自然科學基金項目(81503049，81373994，81573633)

王文，E-mail：lzwwang@163.com

TM923

A

10.3969/j.issn.1004-440X.2017.06.002

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