小兒“非高危型”急性淋巴細胞白血病降低強度的規范化治療

高文瑾，王 華，白 潔，秦 爽，劉安生

(西安市兒童醫院，陜西 西安 710003)

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小兒“非高危型”急性淋巴細胞白血病降低強度的規范化治療

高文瑾，王 華，白 潔，秦 爽，劉安生

(西安市兒童醫院，陜西 西安 710003)

目的 了解“非高危型”急性淋巴細胞性白血病(ALL)患兒降低治療強度的可行性。方法 選取2007年1月至2012年2月期間應用改良Dutch ALL Ⅵ方案治療35例“非高危型”ALL患兒為治療組，選取同期應用改良IC-2002-ALL方案治療的“標危組”ALL患兒112例為對照組，比較兩組患兒的誘導緩解率、3年無事件生存率、感染病死率、復發率指標和病人的住院治療費用。結果 35例治療組患兒誘導緩解率100%；3年無事件生存率85.71%；感染病死率2.86%；復發率11.43%；無失訪病例；總治療失敗率14.29%；每位患兒平均住院次數8.60±2.40次；平均每次住院費用4 486.78±2 358.42元。112例對照組患兒誘導緩解率100%，3年無事件生存率60.71%；感染病死率7.14%；復發率7.14%；失訪率25.00%；總治療失敗率39.29%；每位患兒平均住院次數9.80±3.90次；平均每次住院費用6 137.93±3 597.23元。兩組患兒復發率差異無統計學差異(χ2=0.65，P>0.05)；3年無事件生存率，感染病死率和總治療失敗率差異均有統計學意義(χ2值分別為7.50、4.22、5.78，均P<0.05)；兩組患兒平均每次治療費用差異無統計學意義(t=1.83，P>0.05)；平均住院次數差異有統計學意義(t=2.09，P<0.05)。結論 改良Dutch ALL Ⅵ方案治療"非高危型"急性淋巴細胞白血病初步結果安全可行，療效滿意，費用低廉。

非高危型；急性淋巴細胞白血?。粌和坏蛷姸?；治療

近年來，隨著小兒急性淋巴細胞白血病(acute lym￣phocytic leukemia，ALL)診治水平的提高，原來認為不治之癥的小兒ALL已成為療效最好、治愈率最高的小兒惡性腫瘤性疾病之一[1]。但高緩解率，伴隨著高治療強度、治療相關并發癥多等不良事件[2]。而在我國西部經濟欠發達地區高強度治療同時帶來了治療費用巨大、治療相關死亡率高和患兒治療率較低的現狀。西安市兒童醫院應用改良Dutch ALL Ⅵ方案治療“非高危型”患兒，取得了令人滿意的療效，現匯報如下。

1資料與方法

1.1一般資料

2007年1月至2012年2月西安市兒童醫院血液腫瘤科共收治急性淋巴細胞白血病患兒304例，選取其中應用改良Dutch ALL Ⅵ方案治療35例“非高危型”ALL患兒為治療組，應用改良IC-2002-ALL方案治療的“標危組”ALL患兒112例為對照組。35例治療組患兒中，男20例，女15例，男：女=1.33:1，平均年齡(4.66±2.58)歲(年齡范圍1歲8個月至10歲)。112例治療組患兒中，男68例，女44例，男：女=1.54:1，平均年齡(5.16±3.15)歲(年齡范圍1歲1個月至10歲)。兩組患兒的一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2入組標準及化療方案

“非高危型”ALL的入組標準：①年齡：1～15歲；②初診時外周血WBC<50×109/L；③非T細胞型ALL?；煼桨阜譃?個階段,①誘導化療階段：地塞米松片(Dex)6mg/m2，第1～28天口服，之后1周減停；長春新堿(VCR)1.5mg/m2，靜脈推注，1次/周，共6次；左旋門冬酰胺酶(L-ASP)6 000IU/m2，靜脈滴注，1次/隔日，共6次;②髓外白血病預防階段：甲氨喋呤(HD-MTX)2 000mg/m2，24小時持續靜脈滴注，1次/2周，共3次;③強化誘導階段：地塞米松(Dex) 6mg/m2，第1～21天口服，之后1周減停；長春新堿(VCR)1.5mg/m2，靜脈推注，1次/周，共4次；左旋門冬酰胺酶(L-ASP)6 000U/m2，1次/隔日靜脈滴注，共4次；柔紅霉素(DNR)25mg/m2，靜脈滴注，1次/周，共2次。之后進入維持治療，總療程2年?！皹宋Ｐ汀盇LL分組標準及治療方案按照文獻執行[3]。

1.3觀察指標

采用回顧性分析方法分析比較兩組患兒的誘導緩解率、3年無事件生存率、感染病死率、復發率指標和病人的住院治療費用。

1.4統計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行數據統計分析。計數資料用率描述，采用χ2檢驗進行分析。計量數據采用均數±標準差描述，采用t檢驗進行分析。定義P<0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1兩種治療方案的療效比較

治療組35例患兒誘導治療緩解率100%，1例在治療24月時因感染死亡，感染病死率2.86%，4例分別與治療6個月、8個月、24個月和36個月(已停藥1年)復發，復發率11.43%，本組患兒3年無事件生存率為85.71%。對照組112例患兒誘導治療緩解率100%。8例患兒分別在治療1月至12月期間因感染死亡，感染病死率7.14%，28例分別在治療1月至12月期間因為經濟原因終止治療而失訪，占25%。8例正在治療中復發，復發率7.14%，總失訪治療失敗率39.29%，3年無事件生存率為60.71%，去除因經濟原因而失訪的患兒，3年無事件生存率為87.25%。兩組患兒復發率差異無統計學差異(χ2=0.65，P>0.05)；3年無事件生存率，感染病死率和總治療失敗率差異均有統計學意義(χ2值分別為7.50、4.22、5.78，均P<0.05)，見表1。

2.2兩種治療方案的經濟指標比較

治療組每位患兒平均住院次數8.60±2.40次，平均每次住院費用4 486.78±2 358.42元。每位患兒平均治療總費用約7±2.20萬元左右。本組患兒中沒有因為經濟原因而中止治療情況出現。對照組每位患兒平均住院次數9.80±3.90次，平均每次住院費用6 137.93±3 597.23元。每位患兒平均治療總費用約12±6.95萬元左右。兩組患兒平均每次治療費用差異無統計學意義(t=1.83，P>0.05)；平均住院次數差異有統計學意義(t=2.09，P<0.05)，見表2。

表1 兩種治療方案的療效比較[n(%)]

Table 1 Comparison of curative effect between two kinds of treatments[n(%)]

Table 2 Comparison of economic indicators between two kinds of treatments ±S)

3討論

3.1兒童急性淋巴細胞性白血病的診療現狀

隨著ALL的基礎研究和臨床治療水平的不斷進步和提高，我國小兒ALL的治療水平取得了明顯的進步，目前已成為生存率達80%以上的可治愈腫瘤[3]。但是在西部經濟欠發達地區的小兒ALL的治療呈現出：治療強度較大、治療費用巨大、患兒治療率較低、治療失訪率高和治療相關死亡率較高等特點。本研究中的對照組就有25.00%的患兒因為家庭經濟的原因失訪。因此我們希望在不影響小兒ALL總體治療效果的前提下，適當地降低小兒ALL的治療強度，減少治療費用，提高患兒的治療率，從而可以提高經濟欠發達地區小兒ALL的總體生存率。

在歐美國家，醫療保險和社會救助體系更完善，小兒ALL的過度治療帶來的遠期不良反應也已引起了較為廣泛的重視[4-5]，在荷蘭、美國等都進行了小兒ALL降低化療強度(reduced chemotherapy intensity，RCI)治療方案的臨床試驗[6]，如Dutch ALL Ⅵ方案(非高危、非T-ALL)獲得81%的10年無事件生存率，美國兒童腫瘤組(Pediatric Oncology Group)非高危ALL的5年無事件生存率達到85%。我國特別是西部經濟欠發達地區絕大部份患者的家庭很難負擔得起目前我國“通用方案”[2]所需費用較昂貴，使得不少本可以治愈的ALL患兒失去了治療的機會。

3.2改良Dutch ALL Ⅵ方案的療效肯定

本研究應用改良Dutch ALL Ⅵ方案治療“非高危型”ALL與“通用方案”治療標危型ALL相比3年無事件生存率、總失訪治療失敗率以及平均住院次數均有統計學差異。分析其原因：①“通用方案”在治療標危型ALL時相對而言仍存在治療強度較大，治療相關病死率偏高；②“通用方案”治療費用高，雖然現在有國家的新農合及醫保政策可以給這些家庭提供極大的幫助，但是對于我們西部經濟相對落后的地區仍是許多家庭無法承受的巨大負擔；③一些家長對于急性白血病的治療預后認識不足，對遠期療效悲觀，故出現高達25.00%失訪病例。

當然不能為了減少治療費用，降低醫療成本而一味地降低治療強度。本方案中對誘導緩解治療、鞏固治療、髓外預防、加強治療和維持治療等目前大家公認的ALL各階段治療均已兼顧，所以療效尚滿意。但因本組患兒例數偏少，觀察時間尚短仍需進一步觀察研究。

本組治療結果初步證明本方案療效滿意，費用低廉，安全可行。是一個對經濟欠發達地區的“非高危型”ALL患兒提供一個切實可行的治療方案，可以拯救許多本可以救治ALL患兒的生命。

[1]吳梓梁.兒童急性白血病化療策略調整的思考[C].//2011年全國小兒血液與腫瘤學術會議論文集,2011:8-12.

[2]Villasís Keever M A, Arias Gómez J, Escamilla Núez A,etal. Meta-analysis of prognostic factors related to mortality in children with acute lymphoblasticleukemia[J]. Bol Med Hosp Infant Mex,2012,69(3):175-189.

[3]方建培,羅學群,屠立明,等.GZ-2002急性淋巴細胞白血病化療方案治療非高危兒童急性淋巴細胞白血病多中心協作臨床研究[J].中國小兒血液與腫瘤雜志,2011,16(2):60-65,51.

[4]黃婕,方擁軍,陸勤,等.全國04方案治療兒童急性淋巴細胞白血病回顧性研究[J].南京醫科大學學報(自然科學版),2011,31(12):1868-1870.

[6]Domenech C, Suciu S, De Moerloose B,etal. Dexamethasone 6mg·(m2)-1·day-1and prednisolone 6mg·(m2)-1·day-1were equally effective as induction therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia in the EORTC CLG 58951 randomized trial[J]. Haematologica,2014,99(7):1220-1227.

[專業責任編輯： 帖利軍]

Treatment with reduced intensity for non-high risk acute lymphoblastic leukemia of children

GAO Wen-jin, WANG Hua, BAI Jie, QIN Shuang, LIU An-sheng

(Xi’an Children’s Hospital, Shaanxi Xi’an 710003, China)

Objective To understand the feasibility of reducing intensity of treatment for “non-high risk” acute lymphoblastic leukemia (ALL) of children. Methods Altogether 35 “non-high risk” ALL children treated with modified Dutch ALL Ⅵ Protocol from January 2007 to February 2012 were selected in treatment group and 112 “standard risk” ALL children treated with improved protocol of IC-2002-ALLin the same period were selected in control group. Induced remission rate, three year event-free survival rate, mortality rate of infection, recurrence rate and patient’s hospitalization expenses were compared between two groups. Results For 35 cases in the treatment group, induced remission rate was 100%, 3 year event-free survival rate was 85.71%, infection mortality rate was 2.86%, and recurrence rate was 11.43%. None patient was lost in follow-up, and overall treatment failure rate was 14.29%. Average hospitalization time of each child was 8.60±2.40 times. Average cost of hospitalization was 4 486.78±2 358.42 Yuan RMB. For 112 cases in the control group, induced remission rate was 100%, 3 year event-free survival rate was 60.71%, infection mortality rate was 7.14%, recurrence rate was 7.14%, missed follow-up rate was 25.00%, and total treatment failure rate was 39.29%. Average hospitalization time of each child was 9.80±3.90 times; and average cost for hospitalization was 6 137.93±3 597.23 Yuan RMB. Difference in recurrence rate between two groups had no statistical significance (χ2=0.65,P>0.05), but 3 year event-free survival rate, infection mortality rate and total treatment failure rate of two groups were significantly different (χ2value was 7.50, 4.22 and 5.78, respectively, allP<0.05). Average cost for hospitalization of two groups had no significant difference (t=1.83,P>0.05), while difference in average hospitalization time between two groups had statistical significance(t=2.09,P<0.05).Conclusion Modified Dutch ALLⅥ Protocol for “non high-risk” ALL is safe and feasible. Curative effect is satisfactory and cost is low.

non-high risk type; acute lymphoblastic leukemia (ALL); children; reduced intensity; treatment

2016-6-24

高文瑾(1978-)，女，主治醫師，碩士研究生，主要從事小兒血液及腫瘤性疾病的診療工作。

王 華，主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.12.023

R725.5

A

1673-5293(2016)12-1498-03