幽門螺桿菌與胃食管反流病

劉改芳

(河北醫科大學第三醫院 消化科，河北 石家莊 050051)

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·專題·

幽門螺桿菌與胃食管反流病

劉改芳

(河北醫科大學第三醫院 消化科，河北 石家莊 050051)

幽門螺桿菌(H.pylori)在胃食管反流病(GERD)致病中的作用存在爭議。流行病學研究發現H.pylori感染與GERD發病呈負相關；一些研究認為H.pylori感染與糜爛性食管炎的發生和嚴重程度存在相關性；排除患者GERD患病傾向因素，大多數研究結果提示H.pylori感染與GERD發病和嚴重程度無關，GERD患者如存在H.pylori感染，應在長期應用質子泵抑制劑(PPI)之前給予根除H.pylori治療。

胃食管反流; 食管炎，糜爛性；幽門螺桿菌;質子泵抑制劑

劉改芳，河北醫科大學第三醫院消化內科主任，主任醫師，教授，醫學博士，碩士生導師。河北省醫學會消化病學分會和消化內鏡學分會副主任委員，河北省醫師協會心身醫學科醫師分會候任主任委員，河北省醫學會消化病學分會胰腺學組組長，河北省醫學會消化病學分會幽門螺桿菌與消化性潰瘍學組副組長。《中華胰腺病雜志》《世界華人消化雜志》和《臨床薈萃》編委。

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是多因素導致的酸性胃內容物反流至食管引起組織損傷和癥狀。幽門螺桿菌(Helicobacter pylori， H.pylori)在GERD致病中的作用存在爭議。一些研究發現H.pylori感染與GERD呈負相關，認為H.pylori是GERD的保護因素之一；相反，另外一些研究認為H.pylori感染與糜爛性食管炎的發生和嚴重程度存在相關性。

1 H.pylori感染與GERD

流行病學研究顯示，較低的H.pylori感染率與反流性疾病的高患病率有關，盡管尚未證實二者之間存在因果關系。Ashktorab等[1]對非裔美國人2 020例受試者研究結果表明食管炎與H.pylori感染呈負相關，指出H.pylori可能是食管炎致病機制中的保護因素，同時，H.pylori也可能是GERD并發癥發生率低的一個原因。Chung等[2]報道一項5 616例韓國健康體檢者的配對病例對照研究，結果提示在H.pylori高流行地區H.pylori血清學陽性與GERD風險及嚴重程度呈負相關，表明H.pylori可能是GERD的保護因素。Ho等[3]在新加坡的一個大型教學醫院中進行了為期10年的研究，觀察內鏡下食管炎發生率與H.pylori感染的時間趨勢關系。該研究納入1992～2001年胃十二指腸鏡下新發現的食管炎患者16 375例。內鏡下食管炎定義為糜爛或潰瘍的存在。從1992～2001年，內鏡下食管炎的發生率呈增加趨勢，而尿素酶試驗陽性患者內鏡下食管炎的發生率呈降低趨勢。即使校正了年齡、性別、民族分布和食管裂孔疝因素后，內鏡下食管炎發生率的增加趨勢與尿素酶試驗陽性仍呈負相關。Jiang等[4]對中國東南地區H.pylori感染與上消化道疾病10年變化趨勢進行研究，回顧性分析了2003～2012年134 812例有消化道癥狀行內鏡檢查的患者，H.pylori感染由42.40%下降至23.82%，H.pylori陽性率以每年2%比例呈線性下降趨勢，相比之下，GERD由6.19%增加至12.80%。但劉燕等[5]前瞻性分析研究了GERD患者和慢性非萎縮性胃炎患者H.pylori感染情況并對60例H.pylori陽性患者根除治療，觀察根除治療成功患者GERD癥狀的變化，結果顯示：GERD組H.pylori感染的陽性率與對照組相比，差異無統計學意義(35.98% vs 36.99%)。GERD各亞組之間H.pylori感染的陽性率亦差異無統計學意義，H.pylori陽性GERD患者行H.pylori根治后隨訪3個月癥狀無明顯變化。提示H.pylori感染與GERD之間無明顯相關性。

據報道，相對于亞洲人，糜爛性食管炎在白種人中更常見。這一現象主要是環境還是遺傳的影響還不清楚。另外，H.pylori患病率的不同是否是反流性疾病可能的影響因素亦尚不清楚。Katelaris等[6]對本土越南人和長期移民到澳大利亞的越南人與白種人H.pylori感染、GERD及Barrett患病率情況進行比較，納入698例患者，包括白種人512例，在悉尼的越南移民96例和在河內的越南本土患者91例，結果H.pylori患病率在越南移民及本土患者中相同，而糜爛性食管炎在悉尼的越南移民患者中更多見。這一結果提示環境影響GERD的發生，而不是遺傳的影響，H.pylori不是它的重要決定因素。

2015年10月， 世界胃腸病學組織(WGO)發布了GERD指南指出[7]：盡管大多數流行病學研究顯示在H.pylori感染患病率與GERD的出現和嚴重程度之間存在負相關，但這并不能證明兩者存在因果關系。在某些國家H.pylori感染患病率下降與改善的社會經濟條件有關。個人衛生和環境衛生水平的改善降低了H.pylori傳播的可能性。隨著經濟條件的改善肥胖患病率， 久坐職業病， 以及膳食習慣改變，所有這些可能會促進胃食管反流。因此，盡管H.pylori與GERD患病和嚴重程度之間呈負相關，這可能反映了這兩種疾病獨立的、不同因素或因子的不同效果，而非H.pylori和 GERD之間的存在因果關系。應用pH監測的生理學研究顯示異常食管酸暴露，不受是否H.pylori感染的影響。在大多數患者中，H.pylori狀態對GERD癥狀嚴重程度， 癥狀復發性， 或者治療效果沒有影響。2016亞太GERD管理共識(更新版)亦指出：H.pylori感染率的下降不太可能是GERD患病率增加的主要原因。

2015年WGO發布的GERD指南指出，在很多H.pylori高患病率國家中， 消化性潰瘍和癌癥持續高于GERD， 造成很大的發病率和病死率。在這種情況下，上胃腸道癥狀診斷和管理的方法必須結合H.pylori風險評估，同時要意識到區分GERD、消化性潰瘍疾病和功能性癥狀之間重疊的難題--在經驗性抗反流治療前要考慮檢測-治療策略，相比進行食管胃十二指腸鏡(EGD)檢查檢測H.pylori和相關疾病有相對優勢。

2 H.pylori根除治療與GERD

一些研究顯示，根除H.pylori可能增加部分患者GERD的風險。對于根除H.pylori是否會導致GERD產生和惡化，仍存在爭議。Fukuchi等[8]通過監測10例胃潰瘍(GU)患者和10例十二指腸潰瘍(DU)患者胃和食管的24小時pH，研究根除H.pylori對胃酸和胃食管反流的影響。結果表明，根除H.pylori后，GU患者夜間胃酸分泌增加，但DU患者沒有此變化；GU或DU患者根除H.pylori前后，胃食管反流無顯著變化。只有1例GU患者根除H.pylori之后患反流性食管炎，這例患者存在發生反流性食管炎的一些危險因素，如肥胖、男性及引起夜間酸分泌增多的飲食習慣。Yaghoobi等[9]對1983～2007年的文獻進行檢索，納入7個隨機對照(RCT)和5個隊列研究，對治療前無GERD在給予H.pylori根除治療和不予根除治療患者中進行GERD患病率的對比研究，結果為消化不良患者中，根除H.pylori與新發GERD之間沒有相關性。然而，在隊列研究中，消化性潰瘍患者中發生糜爛性GERD的風險似乎提高了2倍，此現象在RCT研究消化性潰瘍患者中差異無統計學意義。Hamada等[10]對286例接受H.pylori根除治療的患者與286例年齡、疾病相匹配的H.pylori陽性但不根除治療的患者進行前瞻性研究。所有患者每間隔1年行內鏡檢查，或在上消化道癥狀復發時行內鏡檢查。在初次內鏡檢查時，對是否存在食管裂孔疝和胃體組織學進行評估。結果顯示接受根除治療和未接受根除治療的患者3年內反流性食管炎的患病率分別為18%和0.3%。但接受根除治療的患者中，發生反流性食管炎的患者相比未發生反流性食管炎患者，治療前存在食管裂孔疝的比例更高、胃體胃炎更嚴重；存在食管裂孔疝患者反流性食管炎的累計患病率為26%，而無食管裂孔疝患者為7.7%；胃體萎縮性胃炎患者反流性食管炎的累計患病率為33%，而無萎縮性胃炎患者中為13%。同時存在食管裂孔疝和胃體胃炎的患者反流性食管炎患病率為37%。因此，在此研究中，H.pylori根除治療增加反流性食管炎的患病率受食管裂孔疝和胃體胃炎的影響。Takeuchi等[11]采用病例對照研究，觀察胃食管閥瓣(flap valve)分級和內鏡下反流性食管炎(在消化性潰瘍和胃炎患者中)在根除H.pylori前后的關系，結果：試驗組和對照組內鏡下反流性食管炎的患病率均為胃食管閥瓣異常者(Ⅲ和Ⅳ級)明顯高于胃食管閥瓣正常者(Ⅰ和Ⅱ級)。在根除H.pylori后內鏡下反流性食管炎的新發病例，也是胃食管閥瓣異常者明顯高于正常者(54.5% vs 9.1%)；相比之下，根除H.pylori后內鏡下反流性食管炎患者加重的比例較低(4.5%)，且40.9%患者的反流性食管炎改善。提示胃食管閥瓣異常與根除H.pylori后發生的內鏡下反流性食管密切相關，根除H.pylori不加重GERD，一些患者病情得到改善。Kawanishi等[12]研究旨在明確在日本患者中根除H.pylori后反流性食管炎的發病率和誘發因素。選取內鏡檢查無反流性食管炎的患者，納入326例H.pylori根除的患者、199例H.pylori陽性的患者及151例H.pylori陰性的患者進行年度隨訪，H.pylori根除患者中位隨訪時間6年，其中74例(22.7%)患反流性食管炎；H.pylori陽性患者中位隨訪時間5年，其中16例(8.0%)患反流性食管炎；H.pylori陰性患者中位隨訪時間5.4年，其中29例(19.2%)患反流性食管炎。校正性別及年齡后，結果顯示H.pylori根除的患者反流性食管炎的患病風險明顯高于H.pylori陽性的患者(風險比2.43，P=0.01)，但是對于H.pylori陰性的患者，患病風險無差異。結果同樣顯示食管裂孔疝和吸煙史是反流性食管炎發病的高危因素。Xie等[13]研究顯示，H.pylori感染根除治療可能是新發內鏡下GERD的危險因素，尤其是在亞洲人群。一項在臺灣馬祖島基于社區預防胃癌的目的對人群H.pylori根除治療后，每年食管炎的發生率是6%。男性和粗大腰圍與H.pylori根除治療后食管炎的發生有關[14]。因此，2016亞太GERD管理共識(更新版)指出：H.pylori根除治療后發生GERD的生物機制依賴于胃炎的分布(高酸或低酸)和GERD傾向人群(食管裂孔疝、食管胃連接的能力和食管酸清除)[15]。

但是，一些研究顯示，根除H.pylori對GERD的患病率無影響。Laine等[16]通過8個雙盲前瞻性試驗對1 165例有活動性DU或既往有DU病史且治療前無糜爛性食管炎H.pylori治療患者進行因果分析，結果不支持DU患者根除H.pylori后會導致糜爛性食管炎的發生以及新發GERD癥狀，也不支持原GERD患者癥狀的加重。Qian等[17]納入11項研究進行薈萃分析，結果顯示：H.pylori根除不增加短期和長期GERD的發生，在不同疾病患者，H.pylori根除與GERD發生及GERD癥狀加重無關。Saad等[18]納入10項研究分析H.pylori根除治療與GERD發病及原有GERD癥狀的影響，結果顯示，H.pylori根除治療對內鏡下反流性食管炎的發生無影響，根除治療組與非根除治療組相比可改善GERD癥狀。

Maastricht V共識中指出，一些研究顯示根除H.pylori后導致酸分泌增加，這被認為是對本已存在下段食管括約肌松弛患者GERD的不利因素。然而，在大多數人群中，根除H.pylori與泌酸量的改變沒有確切的臨床聯系，也不能將此作為是否根除H.pylori的依據[19]。因此，GERD的存在不應妨礙有根除適應證患者H.pylori的根除治療。

3 GERD患者PPI治療與H.pylori感染

H.pylori胃炎可導致腺體萎縮和腸上皮化生，胃體黏膜萎縮年發病率在H.pylori陽性和陰性患者中分別為4.7%和0.7%，主要發生在老年中重度胃炎患者中，因此，長期抑酸與H.pylori胃炎的嚴重程度增加相關[20]。自1996年Kuipers等報道以來，已經證實在胃部H.pylori感染的患者中長期應用PPI 治療會導致H.pylori定植由胃竇到胃體的改變，引起胃體胃炎和胃體萎縮和腸上皮化生的發生。Lundell等[21]研究H.pylori感染患者中長期PPIs 的應用會惡化胃炎病理分級，增加胃黏膜萎縮和腸上皮化生的發生，相比不服用 PPIs 的H.pylori感染患者來說，上述情況可能發生的更早和更多。Kuipers等[22]一項隨機對照試驗研究結果顯示：根除H.pylori治療能夠逆轉長期口服奧美拉唑治療反流性食管炎伴H.pylori感染患者胃炎，但不加重GERD，也不增加奧美拉唑維持治療的劑量。因此，GERD患者需接受長期抑酸治療前應行H.pylori根除治療，尤其是年輕患者。Maastricht V共識中提到，在開始應用PPI治療反流時，一些H.pylori陽性患者可能會出現突發的、短暫的上腹痛，但這同樣也不應該影響治療決策，這一現象尚需進一步的研究去證實與探究[19]。

綜上所述，H.pylori感染流行病學下降在GERD中的作用存在爭議。H.pylori流行病學的下降與生活條件的改善、居住過擁擠的減少和公共衛生條件的改善有關；另外，H.pylori相關疾病治療中H.pylori的根除導致了H.pylori感染的地區性下降。而GERD的發生與多種因素有關，如食管裂孔疝、食管胃連接的能力和食管酸清除能力以及肥胖、吸煙、高脂飲食、久坐職業病等。在GERD存在H.pylori感染的患者，在長期應用PPI之前應該給予根除H.pylori治療，以減少和預防胃體胃炎及胃癌的發生。

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Helicobacter pylori infection and gastroesophageal reflux disease

Liu Gaifang

Department of Gastroenterology，the Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051， China

Liu Gaifang， Email: liugaifang65@126.com

The role of Helicobacter pylori (H.pylori) in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease (GERD) is controversial. Epidemiological studies revealed a negative correlation between H.pylori infection and the incidence of GERD. Some studies suggested that H.pylori infection was associated with the incidence and severity of erosive esophagitis. Most of the studies showed no association between H.pylori infection and the incidence and severity of GERD when the risk factors of GERD excluded. H.pylori infection should be treated in the patients with GERD before long-term use of proton pump inhibitor.

gastroesophageal reflux; esophagitis，erosive; helicobacter pylori; proton pump inhibitors

劉改芳， Email: liugaifang65@126.com

R573.9

A

1004-583X(2017)01-0033-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.008

2016-12-21 編輯:張衛國