胃食管反流病的心身因素及處置

蘇少慧

(河北省人民醫院 消化內一科，河北 石家莊 050051)

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·專題·

胃食管反流病的心身因素及處置

蘇少慧

(河北省人民醫院 消化內一科，河北 石家莊 050051)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD) 是由多種因素導致的疾病。近年多項研究表明， GERD患者常合并精神心理異常，精神心理因素可能通過腦腸軸、自主神經系統影響食管的感覺和運動，在GERD的發病中起重要作用。因此，對GERD患者的處置既要治療反流癥狀，同時更應關注患者的精神心理因素， 采取心身相結合的綜合防治措施進行心理干預， 整體治療。

胃食管反流；自主神經系統; 心身醫學

蘇少慧，河北省人民醫院消化科主任醫師、教授、醫學碩士、碩士生導師。西部精神學會消化學會常委，河北省消化學會委員，河北省心身學會常委，石家莊市心身學會常委。發表科研論文50余篇，主編專著5部，獲科技進步獎4項。

美國胃腸病學家 Winkelstein 1934年首先將燒心和反流與食管炎聯系起來，至今已經80多年了，對胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD) 的認識經歷了曲折的歷程。隨著臨床研究的不斷深入，GEDR的定義、涉及的系統、發病機制都在不斷進步和完善。目前GERD的定義是指胃內容物反流入食管或口腔、咽喉、肺部引起的癥狀和并發癥，包括食管及食管外的一系列臨床癥候群。GERD是由多因素參與的上胃腸道動力紊亂、與酸相關的慢性病。

大約50%有反酸、燒心等典型GERD癥狀的患者胃食管酸反流在正常范圍，內鏡檢查大多正常，而一些具有嚴重酸反流的食管炎患者，內鏡表現為食管狹窄或巴雷特食管(Barrett’s esophagus，BE)，卻常常無癥狀。約半數的GERD患者對標準劑量的質子泵抑制劑(PPI)部分或完全沒有效果，這些癥狀與酸反流分離的現象提示GERD的發病機制中存在動力紊亂和酸以外的因素。近年來大量研究表明精神心理因素、食管高敏感、自主神經功能紊亂等在GERD的發生發展和治療效果中起著重要作用，在GERD的臨床處置中評估、認識精神心理因素的作用，指導臨床診治意義深遠。

1 GERD與精神心理障礙

20世紀70年代，日本學者已將GERD明確列為心身疾病。武漢同濟醫科大學的Yang等[1]使用Zung焦慮、抑郁自評量表和簡式生活量表評估279例GERD患者的心理健康狀況及生活質量，與100例健康志愿者進行比較，結果表明非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)及反流性食管炎(eflux esophagitis，RE)組焦慮、抑郁評分均高于正常組。NERD組明顯高于RE組。認為心理因素在GERD中起著重要作用，尤其與NERD密切相關。GERD患者生活質量下降，提示如果抗酸治療效果不佳可以抗焦慮抑郁治療。日本學者對使用標準抑酸治療的145例GERD患者進行抑酸效果問卷調查，按療效分為應答和部分應答兩組，使用匹茲堡睡眠量表、綜合醫院焦慮抑郁量表、健康量表對兩組患者進行評估，結果顯示對PPI部分應答的患者占47%，這些患者伴有睡眠紊亂(匹茲堡積分高)、生活質量低下(健康量表積分低)，心理障礙(焦慮抑郁分值高)，與應答者差異有統計學意義，使用PPI并不能改善睡眠紊亂、緩解心理壓力、提高生活質量[2]。

許多學者研究發現大約50%的GERD患者有睡眠紊亂，并導致工作效率低下，這些患者常常伴有焦慮、抑郁，有研究證實PPI的抑酸治療只能減輕反流物質的酸度、不能減少反流的頻次，不能改善睡眠[3-4]，認為睡眠紊亂也是GERD的食管外并發癥。Katz 等[5]2004～2010年期間，在西班牙進行了一項長達5 年的前瞻性隨訪隊列對照研究，收集了兩個隊列(n=222，n=754)的患者入組，以問卷形式調查了體質量、身高、GERD癥狀和評估心理障礙，5年后，用同樣的方式對相同的內容進行隨訪。對患病的多因素病因權重及回歸分析結果顯示，精神和心理障礙是GERD發病的獨立危險因素，軀體化與GERD密切相關。

印度學者使用30項的健康問卷和卡特爾16項人格因素問卷對200例GERD患者進行調查，對有心理障礙者按照美國精神疾病診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manuai of Mental disorders，DSM) DSM-Ⅳ進行分類，發現40%GERD患者伴有心理疾病，大多數為抑郁。抑郁和廣泛焦慮在女性患者明顯高于正常人群，男性患者酒精依賴明顯升高，神經癥和冒險特質人格較多。建議在GERD的管理中，心理評價和干預應該作為治療標準[6]。Barcelo等[7]進行了5年的隊列隨訪研究，評估體質量增加和軀體癥狀障礙與GERD發生之間的關系，結果表明體質量增加和軀體化障礙與GERD癥狀的輕重相關，是GERD發生的主要原因。Sanna等[8]研究了GERD與精神病理學之間的相關性，結果表明心理狀態、情緒和焦慮與胃食管反流癥狀呈正相關，GERD的發生發展與精神心理因素之間相互聯系， 相互影響。

外科學者將已做腹腔鏡抗反流手術的患者，按照有無食管裂孔疝分為兩組，比較分析生理、心理因素對手術療效的影響。61例患者分為16例有食管裂孔疝和45例無食管裂孔疝兩組，使用消化病生活質量指數、元情緒量表、健康調查簡表、醫院焦慮抑郁量表，全面評估兩組心情、情緒、生活質量、健康狀態。無食道裂孔疝生理異常者易激惹、恐懼、焦慮，應激能力明顯下降，易受生活事件干擾，對手術的滿意度降低。有食管裂孔疝生理異常因素引起反流者上述異常發生率低，手術效果好。作者強調心理因素影響手術效果，應該術前早期評估[9]。國內張玉等[10]研究結果與上述一致，建議對需要抗焦慮/抑郁藥物治療的、中重度以上的焦慮或抑郁的GERD患者，應該嚴格把握適應證，謹慎選擇手術治療，手術不一定能夠解決患者反流癥狀以及緩解焦慮和抑郁。

精神心理問題、慢性應激、不良生活方式等與GERD的發生、發展密切相關。一項大型的人群研究發現應激因素與高敏感食管有關，伴有焦慮的人群患GERD的風險是正常人的3.2倍，伴抑郁者為1.7倍，而同時合并焦慮及抑郁者為2.8倍，焦慮、抑郁等精神因素可導致反流癥狀的增加。與癥狀和酸反流相關的GERD患者相比，癥狀和酸反流不相關的患者發生焦慮和抑郁的比例增高[11]。關于GERD與心理疾病的因果關系有兩種解釋，一種認為反流誘發焦慮抑郁而后者加重反流癥狀；焦慮抑郁者反流癥狀更重。另一種解釋認為精神心理異常使GERD發病率增加。

上述多個針對GERD與精神心理因素異常相關性的研究證明，與正常人群或其他器質性胃腸道疾病的患者相比，GERD患者精神心理問題發生率高。精神心理因素參與了GERD的發生、發展，加重患者對胃食管反流癥狀的感受，影響患者的睡眠、心情、情緒、日常生活和工作，影響手術和抑酸治療的效果，而另一方面， GERD患者常常易于發生焦慮、抑郁等心理障礙，GERD能引起或加重焦慮抑郁病情。兩者呈雙向的相關性，該病被認為是一種多因素的心身疾病。

2 精神心理因素引起GERD的原因和機制

消化系統是除大腦外神經元最多的器官，其神經調節較為復雜，是體內唯一受中樞神經、腸神經和自主神經共同支配的系統，任何一個環節異常，都會引起胃腸功能或結構異常，產生疾病。這種在不同層次中將胃腸道與中樞神經系統聯系起來的神經-內分泌網絡稱為腦-腸軸。腦腸軸功能紊亂導致了胃腸功能性疾病的發生，多種神經遞質與腦腸肽在其中發揮重要媒介作用， 心理因素導致GERD發病可能與腦-腸軸及相關神經遞質功能異常、內臟神經髙敏感有關。

2.1 慢性應激與GERD GERD是一種慢性疾病，臨床癥狀控制后很容易復發，常年反復發作、需要維持治療、服用多種藥物不能徹底根治等；有創的內鏡、動態pH-阻抗監測，醫療費用的負擔，診療過程中醫生不恰當的語言、表情、態度和行為都會引發患者異常的心理生理反應，上述因素聯合作用于患者，使患者的軀體不適與精神心理障礙相互影響。患者緊張、焦慮、擔心、痛苦、失望、無助，處于一種慢性應急狀態，形成GERD軀體癥狀與情緒障礙的惡性循環。動物實驗和臨床研究都證明慢性應激可以導致食管下括約肌一過性松弛、胃排空延緩，胃內容物反流到食管引發GERD，損害程度與應激程度成正比。慢性應激可能通過腦-腸軸，壓力應激等導致胃腸動力紊亂，內臟敏感性增加從而發揮作用[12]。

下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamo-pituitary-adrenal，HPA)功能穩定性受慢性應激破壞、自主神經系統的活動規律受到干擾， 導致中樞和外周神經遞質紊亂，5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素、多巴胺等遞質紊亂引發消化系統運動、分泌、感覺、血流異常，同時誘發心理疾病。GERD患者長期處于應激狀態導致焦慮、抑郁，焦慮、抑郁情緒會進一步加重反流癥狀，形成兩者之間相互影響的惡性循環。情緒障礙與GERD癥狀之間有著極其密切的關系[13]。在應激狀態或情緒變化時植物神經平衡功能受到破壞， 微弱刺激信號即被身體內部感受器感知和放大，機體容易關注各種軀體不適及疼痛信息，導致內臟感覺異常，這些可能是GERD患者對酸和機械刺激高敏感發生的物質基礎[14]。

應激狀態會誘導食管黏膜及細胞間緊密連接受損，上皮細胞間隙增大，黏膜屏障被破壞，黏膜通透性增加，胃酸等攻擊因子的侵蝕增加，影響黏膜下層的感覺神經末梢，增加酸和反流癥狀的敏感性，精神應激因素也可破壞食管黏膜的完整性導致食管黏膜對酸或機械性擴張的敏感性增強。食管高敏感性與精神心理因素之間密切相關，二者共同作用導致GERD發生[15]。

2.2 精神心理因素與內臟高敏感 食管感覺障礙在GERD發病中也起了重要作用，食管可能在3個不同水平形成對各種刺激的高敏感性：食管壁受體水平、感覺信息的傳輸過程和中樞神經系統對傳入感覺信息的處理過程。焦慮、抑郁等精神心理因素通過自主神經系統促進食管高敏感性，使得食管黏膜受體對炎癥反應很敏感，對腔內微小刺激就會誘發上腹灼熱、疼痛等癥狀。RE及NERD患者在食管酸灌注試驗檢測中均對酸高敏感。抑酸治療后GERD患者機械刺激高敏感仍然存在。組織損傷和炎癥可能改變感覺神經末梢的反應能力，使得外周信號放大，對反流刺激更加敏感。中樞神經系統對食管感覺信息的處理異常起主要作用。精神因素改變了患者察覺癥狀以及癥狀嚴重性的閾值，焦慮增加機體對酸的敏感性， 加重無酸反流的癥狀；GERD癥狀加重又反過來增加患者對機體健康狀況的過度擔心，結果形成惡性循環[16]。Jansson等[17]在挪威進行的一項以人群為基礎的橫斷面、病例-對照研究顯示， 不良的社會心理因素通過精神神經功能障礙，影響胃腸感覺和動力，與GERD癥狀發生存在相關性。再次證明精神因素是GERD發病機制中的關鍵因素。

2.3 自主神經功能紊亂與GERD 自主神經功能異常是GERD發病的重要因素，約40%GERD患者的自主神經功能紊亂，以迷走神經損害為主，自主神經損害越重反流癥狀越重。食管下端括約肌含豐富的神經纖維， 受下丘腦、迷走神經和膈神經的調節。自主神經功能紊亂可導致食管廓清能力下降和胃排空減慢。食管的神經調節與心血管系統類似，許多臨床試驗多用心血管自主神經功能的評定方法， 了解評估食管的自主神經功能，通過測量心率變異性來間接判定胃腸道自主神經功能。對GERD患者心率變異性(heart rate variability，HRV)研究發現，GERD患者存在HRV異常，間接表明GERD患者自主神經功能失衡， 表現為迷走神經活性明顯減低， 交感神經活性增高。

自主神經系統無論在解剖和功能上均與內臟感覺通路相關，是腦-腸信息傳遞的關鍵環節，是應激和其他因素引起內臟反應的主要媒介。正常生理狀態下， 交感神經與迷走神經處于動態平衡，并負責胃腸功能的穩態調節。迷走神經末梢廣泛分布于上消化道，可感受胃腸道的機械和化學刺激，并將信息傳遞到腦內，是腦腸軸的重要組成部分，參與調控消化道的感覺、分泌、運動等功能。信息在內臟-自主神經-下丘腦之間的傳遞主要通過一系列的炎癥介質和神經遞質來完成，胃腸疾病與精神心理因素之間的“腦-腸互動” 緊密聯系，互為因果，是通過“腦-腸軸”、神經遞質完成的[18]。

5-HT是一種廣泛分布于消化系統、中樞及外周神經系統的重要的神經遞質， 5%位于腦干中縫核群，95%位于胃腸道，主要分布在腸神經叢和腸嗜鉻細胞(enterochromaffin cell，EC)。機體受到心理、生理應激刺激時可伴隨有腦內5-HT水平的改變，這種變化經由腦-腸軸調節胃腸道感覺、運動、分泌和炎癥反應，而胃腸功能發生變化時，胃腸道的5-HT含量也發生改變，影響中樞神經系統對疼痛、情感的處理，會導致行為異常，二者常相互聯系、相互影響[19]。

5-HT與炎癥、免疫反應有關。組織學研究發現至少10%～15%的肥大細胞與迷走傳入神經末梢存在聯系，迷走神經功能紊亂可以影響消化道5-HT 含量，已證實在人類和動物食管組織中均有5HT4R表達。5-HT信號通路異常在反流致食管黏膜損傷中發揮作用，與胃食管反流病關系越來越受到關注[20]。

上述研究證明，GERD患者存在副交感神經功能障礙，自主神經功能障礙可導致食管動力功能下降，主要表現為導致食管廓清能力下降和胃排空減慢，參與胃食管反流的發生，自主神經功能受損的程度與反流癥狀呈顯著正相關，自主神經系統在精神心理因素與內臟器官之間起著橋梁作用，其中5-HT是重要媒介。

2.4 中樞神經系統與GERD 高級神經中樞通過交感神經和副交感神經組成的自主神經系統，調節各系統的正常活動。精神壓力、焦慮、抑郁情緒可改變大腦的感覺處理過程，大腦調控的改變可能影響機體的情緒、睡眠、行為和應對疾病的方式[21-22]，產生認知障礙、降低疼痛閾值，使疾病癥狀慢性化。功能磁共振成像(fuctional magnetic resonance imaging， fMRI)是一種無創性、可重復、解剖圖像和功能圖像結合較好的臨床影像學技術。楊敏等[23]應用fMRI技術比較NERD患者、RE患者和正常對照者之間食管酸灌注時腦功能區的變化，食管高敏感組患者激活的腦區和信號出現、達峰、消退時間均與常人不同，激活了包括處理感情和情緒的前扣帶回皮質以及內臟感覺中樞，一個復雜的大腦網絡范圍。說明大腦在食管內臟高敏感性的形成中擔任非常重要的角色，中樞神經系統對外來感覺信息的處理過程異常參與食管內臟高敏感性的發生。

3 在GERD的處置中重視精神心理因素

GERD是常見病，我國GERD發病呈明顯上升趨勢，發病率已高達12.5%[24]。GERD傳統的治療主要包括改變生活方式；抑酸和促胃動力藥物治療；內鏡治療；抗反流手術。所有這些處置策略對于食管黏膜損傷的療效較為顯著，但在緩解和控制食管敏感的癥狀方面，療效欠佳。PPI抑酸治療是目前臨床上胃食管反流病患者的標準治療，大多數患者經過4～8周的治療，癥狀很快緩解，但停藥后癥狀復發率較高，約有10%～40%患者癥狀不能完全緩解[25]，尤其是在NERD中，因此難治性GERD的概念被提出。2014 年“中國GERD專家共識意見將難治性GERD 定義為：采用雙倍劑量的 PPI治療 8～12 周后，燒心和(或)反流等癥狀無明顯改善。

常規PPI治療劑量無效的GERD患者，即使大劑量PPI也只能使大約50%的患者癥狀緩解。更積極的抑酸治療也不能使緩解率繼續提高[26]。簡單增加PPI的治療劑量對改善患者的癥狀無有效的臨床試驗數據支持。許多學者早就觀察到精神心理異常是PPI治療GERD失敗的原因， 尤其是難治性GERD。心理調節藥物治療GERD患者，在減輕反流等癥狀的同時，也能明顯改善了患者的生活質量和心理健康指數，心理調節藥物的良好治療效果證明GERD患者的疾病癥狀受到精神心理因素的影響。臨床觀察發現，生活、工作壓力與RE的癥狀嚴重程度相關，及時的心理干預能減少治療時間，提高治療效果。提示在GERD的治療中，除了使用傳統的抑酸、促胃腸動力藥物，同時進行心理調節非常重要。

抗抑郁藥物在功能性胃腸病中被普遍應用， 近年多個臨床實驗證實在難治性GERD中使用心理調節藥物同樣可以提高癥狀緩解率，減少復發[13]，抗抑郁藥通過調節中樞認知功能，改善胃腸道動力達到緩解功能性胃腸病患者臨床癥狀，這種作用可能與提高HPA軸的穩定性，減緩機體對應激的反應性有關。大多數難治性GERD 患者都合并有心理障礙，所以對此類患者進行心理方面的評估及治療是有價值的。

也有專家根據食道pH阻抗監測結果將對PPI療效不佳的患者分為4組: ① 過度反流，與患者癥狀相關;② 生理性反流，與患者癥狀相關;③過度反流，但與患者癥狀不相關; ④ 生理性反流，與患者癥狀不相關。對第一組患者應該增加PPI的劑量、更換PPI種類提高療效，其他3組患者可能都需要采用心理干預的方法，如加用三環類抗抑郁藥、5-HT再攝取抑制劑等藥物以緩解癥狀[27]。

精神心理因素不僅影響PPI的治療效果，同樣影響各種手術治療的療效，大量臨床研究已經證實精神心理因素是PPI治療無效的最常見原因。因此，對難治性GERD在決定加大PPI劑量和采用手術干預之前，應該常規進行再評價， 分析難治的病因，積極尋找可能的原因。調整診斷思路，詳細了解患者既往病史、發病誘因、疾病演變和治療的情況；還要了解患者的生活背景及童年成長過程；從生理和心理兩個層面全面評估患者的整體情況。特別要注重心理應激因素的識別，關注患者的情緒狀態、睡眠情況以及家庭社會環境、人際關系、工作壓力、經濟收入、生活經歷等。對懷疑伴有精神心理障礙的患者，可以借助相關的量表進行評定。GERD的診治特別需要從心身結合兩個層面做出正確病情評估，治療反流癥狀的同時，給予精神心理治療。由于難治性GERD具有多元性病因的特點，療效不佳時的再評估是指導治療的關鍵，不要簡單的增加PPI的劑量，更不能盲目手術。

GERD是一種與精神心理因素密切相關的心身疾病，精神心理干預受到越來越多的重視和應用。心理治療可有效改善患者的身體及精神狀態，緩解GERD臨床癥狀，防止復發。精神心理治療主要包括抗焦慮及抑郁藥物治療、認知行為治療等。認知治療同心理調節藥物一樣重要，分析患者的思維活動和應對策略，找出錯誤的認知并加以糾正，改變不良認知模式， 正確調控身體的反應和情緒行為，改變患者的癥狀及情緒體驗。醫務人員應該在整個診療過程中體現對患者的關注、傾聽、理解。心身整合治療能夠從生物、心理兩方面消除GERD的病因， 改善患者的不良情緒和食管的敏感性，從而改善患者的相關癥狀。

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Psychosomatic factors and treatment of gastroesophageal reflux disease

Su Shaohui

Department of Gastroenterology，Hebei General Hospital， Shijiazhuang 050051，China

Su Shaohui，Email: 13613116257@163.com

Gastroesophageal reflux disease (GERD) is caused by multiple factors disease. In recent years， many studies have shown that GERD patients are associated with mental disorders.The psychological factors play an important role in the physiological mechanisms of symptoms of GERD which alter the motor and sensory function of esophagus by brain-gut axis mechanism and autonomic nerve dysfunction.In addition to controlling the reflux symptoms， we should pay more attention to psychosomatic factors in the treatment of GERD patients. The psychological/behavioral interventions are especially important.

gastroesophageal reflux; autonomic nervous system; psychosomatic medicine

蘇少慧，Email: 13613116257@163.com

R573.9

A

1004-583X(2017)01-0037-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.009

2016-12-21 編輯:張衛國