嗜酸性食管炎與胃食管反流病關(guān)系

丁 鈺，閆秀娥

(北京大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院 消化內(nèi)科，北京 100191)

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·專題·

嗜酸性食管炎與胃食管反流病關(guān)系

丁 鈺，閆秀娥

(北京大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院 消化內(nèi)科，北京 100191)

嗜酸性食管炎(EoE)是一種局限于食管的免疫或抗原介導(dǎo)的疾病，以食管黏膜嗜酸細(xì)胞浸潤為主要特點(diǎn)，與胃食管反流病(GERD)在臨床癥狀和活檢病理存在相同之處，且發(fā)病機(jī)制互相影響，二者有時不易鑒別。本文將從發(fā)病機(jī)制的相互交叉、臨床癥狀、內(nèi)鏡表現(xiàn)、活檢病理及治療反應(yīng)等方面來探討二者之間的關(guān)系和異同。

食管炎，消化性：胃食管反流：細(xì)胞因子類；食管內(nèi)窺鏡；質(zhì)子泵抑制劑；診斷；治療

閆秀娥，女，醫(yī)學(xué)博士，現(xiàn)任北京醫(yī)學(xué)會消化分會青年委員，《中華消化雜志》通訊編委，中華醫(yī)學(xué)會消化分會整合醫(yī)學(xué)學(xué)組委員，主持國家自然科學(xué)基金一項(xiàng)，參與國家十一五、十二五科技支撐計劃及多項(xiàng)省部級課題。科研方向?yàn)槲甘彻芊戳鞑。缙谖赴┑脑\治。

嗜酸性食管炎(eosinophilic esophagitis， EoE)是一種局限于食管的免疫或抗原介導(dǎo)的疾病，以食管功能障礙為主要癥狀，病理上以食管黏膜嗜酸細(xì)胞浸潤為主要特點(diǎn)[1]。在西方國家其發(fā)病率為10～50/10萬人，且在成年人和兒童中均有逐漸增加的趨勢[2]。EoE與胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease， GERD)在臨床癥狀和活檢病理中存在相同之處，發(fā)病機(jī)制方面二者相互影響，有時不易鑒別。本文將從發(fā)病機(jī)制的相互交叉、臨床癥狀、內(nèi)鏡表現(xiàn)、活檢病理以及治療反應(yīng)等方面來探討二者之間的關(guān)系和異同，為臨床診斷和治療EOE提供理論依據(jù)。

1 EoE與GERD發(fā)病機(jī)制相互交叉

1.1 EoE病因 接觸過敏原和遺傳因素對EoE發(fā)病具有重要的意義，43%的EoE患者的一級親屬有過敏性疾病[3]，亞洲地區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)[4]超過50%的EoE患者合并過敏性疾病或過敏史，包括支氣管哮喘、過敏性鼻炎、食物過敏和過敏性皮炎等。目前認(rèn)為[5]，花粉變應(yīng)原、昆蟲叮咬、氣候、季節(jié)以及早期暴露于過敏原均可影響EoE患病率。在干旱、較冷地區(qū)EoE患病率更高，春夏季節(jié)高于秋冬季節(jié)，同時在剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、嬰兒時期應(yīng)用抗生素、B族鏈球菌感染、非母乳喂養(yǎng)等早期可能接觸過敏原的人群中EoE患病率也更高。

1.2 食管微生態(tài) 最新的研究[6-7]提示EoE患者食管微生態(tài)的改變可能是影響其發(fā)病重要因素之一。Benitez等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，EoE患者食管的微生物菌群與非EoE對照組相比有顯著不同，EoE患者變形菌門(奈瑟菌屬和棒狀桿菌屬)的相對豐度更高，非EoE對照組奇異菌屬和鏈球菌屬相對豐度更高；同時發(fā)現(xiàn)飲食干預(yù)將不會引起EoE患者微生物菌群的總體改變，但是有時食物的再引入會增高顆粒鏈球菌屬和彎曲菌屬相對豐度。Harris等[9]對70例兒童和成年人的樣本(包括11例未接受治療的活躍期EoE患者、26例治療后得到緩解的EoE患者、8例GERD患者對照組和25例正常對照組)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，活躍期EoE患者的嗜血菌與正常對照相比增多，所有EoE樣本的細(xì)菌接種量均高于正常對照組，同時食管嗜酸性粒細(xì)胞的水平并不影響微生物菌群的測量。

1.3 EoE發(fā)病機(jī)制 推測為當(dāng)過敏原被抗原呈遞細(xì)胞識別后，激活免疫系統(tǒng)，刺激CD4+T細(xì)胞分化為輔助性T1(Th1)細(xì)胞或Th2細(xì)胞，Th1細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子α(TNF-α)和干擾素γ(IFN-γ)，Th2細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素4(IL-4)，IL-5和IL-13細(xì)胞因子。其中Th2細(xì)胞產(chǎn)生過多，是包括EoE在內(nèi)的過敏性疾病的主要特征。IL-5激活骨髓中嗜酸細(xì)胞，而Th2細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞均可釋放IL-4和IL-13，后兩者刺激食管上皮細(xì)胞產(chǎn)生嗜酸細(xì)胞趨化因子3(eotaxin-3)。eotaxin-3引起激活的嗜酸細(xì)胞向食管趨化，釋放炎癥因子及其降解產(chǎn)物對食管黏膜、食管平滑肌造成破壞，從而出現(xiàn)食管黏膜改變、食管動力改變相關(guān)的臨床癥狀。研究顯示eotaxin-3受體(CCR3)主要分布在嗜酸性粒細(xì)胞表面，CCR3水平與EoE病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[10]。

1.4 GERD發(fā)病機(jī)制 目前對GERD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識也進(jìn)入了新的階段，認(rèn)為炎癥介質(zhì)和免疫因素在發(fā)病過程中同樣發(fā)揮了重要作用[11]。當(dāng)胃或十二指腸內(nèi)容物反流入食管后，一方面由于其機(jī)械破壞作用，產(chǎn)生食管黏膜上皮細(xì)胞緊密連接破壞，隨之食管黏膜破壞，出現(xiàn)糜爛、潰瘍等炎性表現(xiàn)；另一方面，反流的內(nèi)容物刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，活化和趨化炎癥細(xì)胞、肥大細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及免疫細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生連鎖反應(yīng)，進(jìn)一步釋放炎癥介質(zhì)和趨化因子，對食管動力產(chǎn)生影響。在GERD發(fā)病過程中，IL-6、IL-8、TNF-α和IFN-γ等細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)釋放增加，炎癥細(xì)胞在食管聚集，與EoE在發(fā)病機(jī)制上存在相互影響和交叉的現(xiàn)象。

2 EoE與GERD臨床表現(xiàn)共性

EoE常見的臨床表現(xiàn)有吞咽困難、食物嵌頓、燒心、反流和腹痛，不典型癥狀包括胸痛、哮喘、鼻炎、聲音嘶啞、鼻竇炎和睡眠呼吸障礙等，而GERD最常見癥狀為燒心、反流，其次為胸痛以及食管外癥狀，二者的臨床表現(xiàn)存在部分的相同性。吞咽困難是成年人EoE最常見的癥狀，在對以吞咽困難為癥狀的患者行內(nèi)鏡檢查后發(fā)現(xiàn)EoE所占比例達(dá)15%，33%～54%的EoE吞咽困難患者發(fā)生食物團(tuán)嵌頓，需要進(jìn)行內(nèi)鏡下干預(yù)治療。其次常見癥狀為胸痛。而GERD最常見癥狀為燒心、反流，其次為胸痛以及食管外癥狀。Parfitt等[12]在2006年已報道EoE患者吞咽困難(63% vs 28%)和哮喘(15% vs 5%)的所占比例均明顯高于GERD患者，而燒心比例則明顯低于GERD患者(20% vs 53%)。亞洲地區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)44%的EoE患者癥狀表現(xiàn)為吞咽困難，其次的癥狀為燒心，占22%[4]。由于二者在臨床癥狀方面存在相同表現(xiàn)，需要進(jìn)一步進(jìn)行內(nèi)鏡檢查評估其內(nèi)鏡表現(xiàn)。

3 EoE與GERD內(nèi)鏡表現(xiàn)

EoE的內(nèi)鏡表現(xiàn)可以為正常、狹窄、固定或一過性食管環(huán)、潰瘍、糜爛，內(nèi)鏡通過食管時易出血(食管脆性增加)，食管縱行溝壑樣改變，食管白色滲出物等，但這些內(nèi)鏡表現(xiàn)并非EoE所特異，如糜爛、狹窄、食管環(huán)形成也是反流性食管炎的表現(xiàn)。Prasad等[13]對222例吞咽困難患者行內(nèi)鏡檢查并取活檢，發(fā)現(xiàn)21例患者存在典型的EoE內(nèi)鏡表現(xiàn)，但活檢結(jié)果證實(shí)其中僅有8例患者為EoE；102例患者內(nèi)鏡表現(xiàn)正常，但其中有10例患者活檢結(jié)果證實(shí)為EoE。Mackenzie等[14]對261例吞咽困難患者的相關(guān)研究也有類似發(fā)現(xiàn)。在亞洲82%的EoE患者內(nèi)鏡表現(xiàn)為食管縱行溝壑樣改變和“氣管樣”收縮環(huán)。目前認(rèn)為食管縱行溝壑樣改變和“氣管樣”收縮環(huán)是EoE的特殊內(nèi)鏡表現(xiàn)，內(nèi)鏡檢查時可發(fā)現(xiàn)食物團(tuán)嵌頓于食管腔內(nèi)。若內(nèi)鏡檢查表現(xiàn)為正常、糜爛等，則無法與GERD進(jìn)行區(qū)分，尚需進(jìn)一步多點(diǎn)病理活檢以期鑒別[15]。

4 EoE與GERD病理改變的特點(diǎn)

2013年美國胃腸病學(xué)會(ACG)[16]關(guān)于EoE的指南中指出，診斷EoE需要在食管近端和遠(yuǎn)端共取活檢2～4塊，且需要每高倍視野嗜酸細(xì)胞計數(shù)≥15個，這一標(biāo)準(zhǔn)診斷EoE的敏感度為100%，特異度可達(dá)96%。文獻(xiàn)報道[17]EoE病理改變除上皮層嗜酸細(xì)胞明顯增加外，還可以表現(xiàn)為細(xì)胞外嗜酸細(xì)胞微膿腫，固有層乳頭延長，基底細(xì)胞增生、水腫，細(xì)胞間隙增寬(dilated intercellular space，DIS)，中性粒細(xì)胞浸潤，固有層嗜酸細(xì)胞浸潤和固有層纖維化等。而這些病理表現(xiàn)在GERD中均可出現(xiàn)，其中細(xì)胞外嗜酸細(xì)胞微膿腫和固有層纖維化在EoE中比GERD中更為常見[18]。而基底細(xì)胞層增生，乳頭延長以及炎癥細(xì)胞浸潤對GERD診斷的敏感度和特異度均不高。北京大學(xué)第三醫(yī)院的研究結(jié)果顯示[19]，在疑診GERD的614例患者中，68例出現(xiàn)食管嗜酸粒細(xì)胞增加，其中7例嗜酸細(xì)胞計數(shù)≥15/HP，68例患者最終40例確診為GERD，GERD的DIS較非GERD均有增寬。EoE和GERD在病理改變上具有相似之處，僅從單一的病理表現(xiàn)難以達(dá)到鑒別目的。研究認(rèn)為[20]在EoE發(fā)病過程中，當(dāng)暴露于免疫原啟動機(jī)體免疫反應(yīng)后，食管上皮細(xì)胞釋放eotaxin-3，進(jìn)一步激活嗜酸細(xì)胞并釋放細(xì)胞內(nèi)顆粒主基底蛋白(major basic protein， MBP)，eotaxin-3和MBP對EoE的診斷可能具有一定的價值。Dellon等[21]對51例EoE和54例GERD患者應(yīng)用分別進(jìn)行etotaxin-3和MBP的檢測，發(fā)現(xiàn)二者在EoE中陽性率明顯高于GERD，MBP和exotaxin-3診斷EoE的AUC分別為0.96和0.87，二者結(jié)合嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)診斷EoE的AUC可達(dá)到0.99，提示MBP和exotaxin-3未來可能作為EoE與GERD鑒別的指標(biāo)。

5 EoE與GERD對質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)的治療反應(yīng)

過去認(rèn)為PPI的作用是抑制胃酸分泌，患者如果對PPI治療有效，則要考慮診斷為GERD。但近年來的研究發(fā)現(xiàn)[22]，PPI不僅僅是抑制胃酸分泌，還能發(fā)揮抗炎作用。PPI具有抗氧化作用，可以抑制中性粒細(xì)胞的功能，減少內(nèi)皮及上皮細(xì)胞細(xì)胞因子和黏附分子的產(chǎn)生，減少食管鱗狀上皮細(xì)胞中IL-13和IL-4刺激exotaxin-3的產(chǎn)生，同時PPI可以修復(fù)損傷的食管上皮屏障。在一部分存在典型EoE的癥狀和病理表現(xiàn)且無GERD證據(jù)的患者中，應(yīng)用PPI后癥狀和組織學(xué)均有改善，此部分患者稱為PPI反應(yīng)性食管嗜酸細(xì)胞浸潤(PPI-responsive esophageal eosinophilia，PPI-REE)[23]。Dellon等[21]應(yīng)用exotaxin-3和MBP檢測以期鑒別EoE和PPI-REE，但發(fā)現(xiàn)在PPI治療之前這兩個指標(biāo)在EoE和PPI-REE中并無區(qū)別，而在PPI治療后均可明顯下降，因此無法應(yīng)用該檢測方法予以區(qū)分。目前認(rèn)為PPI-REE可能為EoE的一個亞型，且占到了EoE患者的1/3。

基于上述原因，對于PPI治療有效的患者，臨床上無法用PPI試驗(yàn)性治療來區(qū)分EoE，GERD和PPI-REE。另一方面，EoE患者對PPI治療部分有效，部分無效。而難治性GERD患者臨床上對PPI治療效果不盡人意，因此對于PPI治療無效的患者，也無法判斷其屬于EoE還是GERD[24]。

6 EoE診斷和治療

6.1 EoE診斷 根據(jù)美國2013年ACG[16]關(guān)于EoE的指南推薦，診斷EoE需要結(jié)合患者的臨床和病理表現(xiàn)，二者缺一不可。診斷EoE需要具備以下條件：①有食管功能障礙的癥狀；②食管活檢顯示以嗜酸粒細(xì)胞為主的炎癥，嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)≥15/HP；③黏膜嗜酸細(xì)胞增多僅存在于食管，經(jīng)PPI治療后仍持續(xù)存在；④除外繼發(fā)的食管嗜酸細(xì)胞增多的病因；⑤對治療(飲食干預(yù)、局部糖皮質(zhì)激素)有反應(yīng)更支持診斷，但并不是診斷所必須的。

6.2 EoE的治療 常用治療方法包括飲食、藥物和擴(kuò)張治療。

6.2.1 飲食治療 主要有3種模式：①要素飲食：以氨基酸為基礎(chǔ)的配方飲食代替整體蛋白飲食；②6種食物剔除性飲食(empiric six-food slimination diet， SFED)：并不依賴于食物過敏測試的結(jié)果，但最好是能避免常見的6種引起過敏的食物：麥類、牛奶、大豆、堅果、雞蛋和海產(chǎn)品；③剔除飲食：根據(jù)食物過敏測試的結(jié)果，剔除致敏食物。已有研究顯示[25]，要素飲食能夠誘導(dǎo)90.8%的EoE患者發(fā)生組織學(xué)緩解(緩解指標(biāo)：嗜酸性粒細(xì)胞<15/HP)，SFED誘導(dǎo)的緩解率為72.1%，剔除飲食誘導(dǎo)的緩解率為45.5%。部分患兒通過SFED治療可達(dá)到脫敏[26]。但飲食治療后續(xù)引起的營養(yǎng)不良等值得關(guān)注。如果對飲食治療有效，則更提示有免疫因素參與發(fā)病。

6.2.2 藥物治療 局部激素治療包括應(yīng)用氟替卡松和布地奈德(常規(guī)氟替卡松和布地奈德治療哮喘時采用吸入的方法，治療EoE時改為口服用藥)2～12周以后，癥狀及組織學(xué)改善程度53%～95%。如果局部激素治療無效時，對于急需緩解癥狀的患者可應(yīng)用潑尼松治療。目前對于未來如何進(jìn)行維持治療、是否需要維持治療尚無定論。臨床如遇此類患者，需加以謹(jǐn)慎診斷，仔細(xì)鑒別，并輔以長期規(guī)律隨訪。

6.2.3 擴(kuò)張治療 部分有吞咽困難和食物嵌頓的EoE患者在內(nèi)鏡檢查時可發(fā)現(xiàn)食管裂隙、食管環(huán)和食管狹窄等，當(dāng)成年人胃鏡無法通過或抵抗明顯時首選食管擴(kuò)張術(shù)。并發(fā)食管狹窄的EoE患者，擴(kuò)張治療能夠長期緩解癥狀但是無法誘導(dǎo)組織學(xué)緩解，患者的耐受性較好[27]。Thomas 等[28]研究顯示，EoE擴(kuò)張治療耐受性好，就診前有長期臨床癥狀的EoE患者接受擴(kuò)張術(shù)的可能性更大，接受擴(kuò)張治療的患者中超過半數(shù)需要行多次治療，擴(kuò)張術(shù)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險極低，總并發(fā)癥發(fā)生率為5%且主要為操作過程中的疼痛。Jacobs等[29]的研究提出接受擴(kuò)張治療后大部分患者出現(xiàn)黏膜撕裂，并發(fā)穿孔的患者僅占0.1%。

7 展望

綜上所述，EoE是近年來備受重視的一種慢性免疫性食管炎性疾病，對其各方面的研究正在逐步深入。由于GERD與EoE在發(fā)病機(jī)制上相互影響，在炎癥因子作用通路上存在交叉，導(dǎo)致二者在臨床癥狀、內(nèi)鏡表現(xiàn)、病理表現(xiàn)上均存在類似的表現(xiàn)，增加了二者臨床鑒別的難度，而PPI除了抑制胃酸分泌的作用外，其抗炎作用的發(fā)揮使得二者無法用PPI試驗(yàn)性治療進(jìn)行鑒別，而MBP和exotaxin-3未來可能作為EoE與GERD鑒別的指標(biāo)，尚需進(jìn)一步的研究和臨床驗(yàn)證。為臨床完善對EoE的診斷和治療，仍需對其病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制進(jìn)行更為深入的研究和探討。

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Research progress of relationship between eosinophilic esophagitis and gastroesophageal reflux disease

Ding Yu， Yan Xiue

Department of Gastroenterology， Peking University Third Hospital， Beijing 100191，China

Yan Xiue，Email:pskyq@163.com

Eosinophilic esophagitis is currently defined as a chronic， immune-mediated or antigen-mediated esophageal disease characterized by eosinophil-predominant inflammation. Because of the similarities in clinical symptoms and pathology， it is difficult to identify eosinophilic esophagitis and gastroesophageal reflux disease. The article reviewed the similarities and differences between eosinophilic esophagitis and gastroesophageal reflux disease.

esophagitis，peptic;gastroesophageal reflux; cytokines; esophagoscopes; proton pump inhibitors; diagnosis;therapy

閆秀娥，Email: pskyq@163.com

R571

A

1004-583X(2017)01-0042-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.010

2016-09-09 編輯:武峪峰