進展期直腸癌術前聯合放化療中奧沙利鉑作用的meta分析

李志艷，張小燕，唐海林，吳 清

(1.南華大學附屬南華醫院 消化內科， 衡陽 湖南 421002；2.中山大學附屬腫瘤防治中心 乳腺科，廣州 廣東 510000)

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·薈萃分析·

進展期直腸癌術前聯合放化療中奧沙利鉑作用的meta分析

李志艷1，張小燕1，唐海林2，吳 清1

(1.南華大學附屬南華醫院 消化內科， 衡陽 湖南 421002；2.中山大學附屬腫瘤防治中心 乳腺科，廣州 廣東 510000)

目的 探討進展期直腸癌奧沙利鉑術前放療及卡培他濱聯合治療中應用奧沙利鉑是否有其必要性及價值。方法 通過pubmed、embase、中國知網、萬方、維普等數據庫及論文檢索相關文獻。試驗組為卡培他濱聯合組(放療+卡培他濱+奧沙利鉑)，對照組為卡培他濱組(放療+卡培他濱)，進展期直腸癌的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)由兩位研究者按上述檢索策略收集資料，根據納入標準篩選文獻，主要對病理完全緩解、不良反應進行meta分析。結果 根據文獻納入標準，從735篇文獻中篩選出符合標準的4篇RCT，共2 066例，兩組間病理完全緩解率(yp complete response，ypCR)差異無統計學意義(P=0.13)，卡培他濱聯合組的毒性反應發生率提高13%(95%CI=0.08～0.18，P<0.01)，腹瀉發生率提高9%(95%CI=0.06～0.12，P<0.01)，乏力發生率提高4%(95%CI=0.02～0.06，P=0.0002)。兩組間放射性皮炎及hand-foot綜合征差異無統計學意義(P>0.05)。結論 奧沙利鉑不能明顯改善ypCR，但增加了其不良作用。現有證據支持術前放療及卡培他濱化療為更佳治療方案，但仍需更多高質量臨床試驗。

胃腫瘤；奧沙利鉑；卡培他濱；放化療

根據現有循證醫學證據，綜合治療是進展期直腸癌的主要治療手段。大量隨機試驗證明[1-4]，術前行放療及卡培他濱與奧沙利鉑聯合治療可增加保肛手術機會，降低腫瘤分期，降低手術對患者術后生活質量的影響，改善病理完全緩解率。但卡培他濱與奧沙利鉑聯合可增加不良反應，增加患者經濟負擔，降低患者生活質量。在療效一致的情況下，應盡可能的減少毒性反應。研究表明[5-7]，術前卡培他濱聯合組與卡培他濱組相比，無病生存率、總生存率、復發率、完全病理緩解率差異無統計學意義，但增加其毒性作用。術前放療及卡培他濱化療是否優于放療及卡培他濱與奧沙利鉑聯合，仍需更多的研究證明。本研究試圖通過目前已有相關文獻行meta分析，探討在進展期直腸癌術前放化療中應用奧沙利鉑是否有其必要性及價值，為術前放療及卡培他濱化療提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 利用pubmed、embase、中國知網、萬方數據庫、維普等數據庫，英文檢索主題詞包括“capecitabine”、“radiotherapy”、“neoadjuvant chemoradiotherapy”、“rectal cance”“ oxaliplatin”。中文檢索詞“卡培他濱”“奧沙利鉑”“進展期直腸癌”。檢索日期截止至2016年4月20日，語種限中、英文。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：①研究對象，經病理確診并為進展期的直腸癌且影像學檢查無遠處轉移的患者；②干預措施，術前均進行放療及卡培他濱聯合奧沙利鉑與卡培他濱單獨化療的比較；③試驗設計，均為隨機對照實驗；④觀察結果，患者基本特征、臨床療效及不良反應。排除標準：①非隨機對照實驗；②非術前放療及卡培他濱聯合奧沙利鉑與卡培他濱單獨化療治療進展期直腸癌的比較；③無原始數據、大量原始數據缺失者。

1.3 資料收集和提取 入選資料由2名研究者獨立提取，并進行交叉核對，若出現分歧，則由2名研究者討論或與第3名研究者討論解決。資料提取主要包括納入文獻的發表時間、研究設計類型、放化療劑量、研究病例數、各種觀察指標及診斷標準。

1.4 臨床近期療效 病理評價標準采用Dworak腫瘤分級：術后標本中無腫瘤細胞(complete respone，CR)，從隨機化開始至疾病復發或疾病進展導致患者死亡的時間(disease-free survival，DFS)，從隨機化開始至因腫瘤原因引起患者死亡的時間(overall survival，OS)。

1.5 文獻質量評價 根據Cochrane偏倚風險評估工具，評價文獻質量：①隨機分配；②分配方案隱藏；③盲法；④結果數據完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。各條目評估程度為：低風險、高風險、不清楚。由兩名研究員獨立對納入文獻進行評估和數據提取，交叉核對確保資料完整和結果同質性。存在爭議時，通過討論或與第三名研究者討論后決定。

1.6 統計學方法 利用review manager 5.3軟件統計分析，二分類變量采用治療優勢(risk difference，RD)及其95%可信區間(confidence interval，CI)描述，采用I2和χ2行異質性檢驗，檢驗水準為α=0.1，若I2>50%和(或)P<0.1，則采用隨機效應模型，若I2≤50%且P≥0.1，則采用隨機固定模型。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選和質量評價 共檢索出735篇文獻，經篩選后共4篇RCT納入本次研究，共2 066例，其中卡培他濱聯合組951例，卡培他濱組1 105例。4項試驗數據統計分析均遵循ITT原則。綜合分析患者年齡、性別、腫瘤分期等，兩組之間差異無統計學意義。納入文獻基本特征及文獻質量評價，見表1，圖1。

2.2 臨床療效 卡培他濱聯合組與卡培他濱組之間病理完全緩解率(ypCR)比較，并進行異質性檢驗結果顯示兩組間異質性小[Chi2=0.57，df=1(P=0.75)；I2=0%]，采用隨機固定模型分析，結果顯示卡培他濱聯合組ypCR高于卡培他濱組，但兩組間差異無統計學意義(P=0.13)，見圖2。

2.3 不良反應 本研究對卡培他濱聯合組與卡培他濱組的不良反應、腹瀉、乏力、放射性皮炎、hand-foot綜合征發生率作比較，并進行異質性檢驗，結果顯示兩組間毒性反應、腹瀉、乏力、hand-foot綜合征異質性小(I2<50%且P>0.1)，采用隨機固定模型分析，結果顯示卡培他濱聯合組的毒性反應(圖3)、腹瀉及乏力發生率明顯高于卡培他濱組，兩組間差異具有統計學意義(P<0.05)。兩組間hand-foot綜合征發生率之間差異無統計學意義(P>0.05)。兩組間放射性皮炎的異質性大(P<0.1，I2=67%)，采用隨機效應模型，結果顯示兩組間差異無統計學意義(P=0.89)，見表2。

表1 納入文獻基本特征

注：卡培他濱(CAP)；奧沙利鉑(OX)；隨機對照試驗(RCT)

圖1 納入文獻的 Cochrane偏倚風險評估

圖2 卡培他濱聯合組與卡培他濱組ypCR評價森林圖 放射治療(RT)；卡培他濱(CAP)；奧沙利鉑(OX)

圖3 卡培他濱聯合組與卡培他濱組毒性評價森林圖 放射治療(RT)；卡培他濱(CAP)；奧沙利鉑(OX)

不良反應例數(n/N)卡培他濱聯合組卡培他濱組異質性檢驗χ2值P值M?H，Fixed/Rondomed，95%CI顯著性檢驗Z值P值腹瀉90/64831/6472．650．270．090．06～0．125．69<0．01乏力32/6139/6120．000．970．040．02～0．063．670．0002放射性皮炎7/6139/6123．00．080．000．02～0．020．140．89Hand?foot綜合征2/6483/6470．270．870．000．01～0．010．410．68

注：卡培他濱聯合組即放射治療+卡培他濱+奧沙利鉑；卡培他濱組即放射治療+卡培他濱

3 討 論

卡培他濱是5-氟尿嘧啶前體藥物，在體內經過一系列酶促反應如胸苷磷酸化酶作用而活化，并經二氧嘧啶脫氫酶降解而滅活。奧沙利鉑是順鉑新型衍生物，為第3代泊類抗癌藥，可引起胃腸道異常、中樞及外周神經系統異常、血液系統異常、皮膚及皮下組織異常等不良反應。卡培他濱與奧沙利鉑聯合為治療直腸癌一線化療用藥。研究表明[2， 4， 10-12]，術前放療及卡培他濱與奧沙利鉑聯合治療直腸癌的ypCR在9.5%～20.9%之間。目前術前卡培他濱與奧沙利鉑放化療與卡培他濱放化療在治療進展期直腸癌療效比較的研究甚少。2015年Gérard等[5]研究表明，CAP50與CAPOX50相比，兩組間ypCR差異無統計學意義。并且2014年O'Connell等[13]研究證明，術前以卡培他濱為基礎的放化療，聯合或不聯合奧沙利鉑，其OS、DFS及腫瘤復發率差異無統計學意義。探討奧沙利鉑在術前聯合放化療中治療直腸癌是否有其必要性及價值，有必要行meta分析，并對國內外多種數據庫進行檢索，研究前制定嚴格的納入標準篩選，最后共有4篇文獻符合納入標準，使用Review Manager 5.3評分，納入文獻均為較高質量的臨床研究。

OS、DFS及腫瘤復發率是評價治療方案的有效指標，2012年Geérard等[6]研究表明，CAP45與CAPOX50的3年OS、DFS及腫瘤復發率分別是87.6%、88.3%，67.9%、72.7%，6.1%、4.4%，兩組間差異無統計學意義，并且2015年Allegra等[7]研究再次證明，奧沙利泊不能改善患者的OS、DFS及腫瘤復發率。

病理完全緩解(PCR)是表示生命延長的早期信號，通過對其評價，可有效縮短試驗時間及降低成本。2010年及2015年Gérard等[5，8]研究均以新輔助放化療后手術標本的ypCR為終點指標。因此，本meta分析以ypCR作為兩組間療效比較的終點指標，并對其異質性檢驗，P=0.75且I2=0，提示研究間異質性小，因此本研究具有較高的可信度。結果示卡培他濱聯合組ypCR提高4%(95%CI=-0.01～0.08，P=0.13)，可見奧沙利鉑可提高患者ypCR，但差異并無統計學意義。

聯合化療是否會增加不良反成為臨床醫生關注的問題，不良反應損傷患者臟器及影響生活質量，而毒性反應、腹瀉、惡心、嘔吐、乏力、放射性皮炎、hand-foot綜合征等是放療、卡培他濱及奧沙利鉑的常見不良反應。因此，以毒性反應、腹瀉、乏力、放射性皮炎及hand-foot為本meta分析指標。與卡培他濱組相比，卡培他濱聯合組毒性反應發生率增加13%(95%CI=0.08～0.18，P<0.01)。此外，腹瀉、乏力等癥狀造成患者不良感受，影響患者生存質量，卡培他濱聯合組腹瀉發生率增加9%(95%CI=0.06～0.12，P<0.01)及乏力發生率增加4%(95%CI=0.02～0.06，P=0.0002)，術前聯合應用奧沙利鉑不能明顯改善患者ypCR、OS、DFS及復發率，但增加了患者不良反應，降低患者生活質量及增加患者經濟負擔。

本meta分析為術前放療及卡培他濱化療治療直腸癌提供循證證據，但目前關于此類的高質量RCT較少，在術前放化療中聯合應用奧沙利鉑是否有其價值及必要性需更多的高質量臨床試驗。

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Role of oxaliplatin in preoperative of advanced rectal cancer: a meta-analysis

Li Zhiyan1，Zhang Xiaoyan1，Tang Hailin2，Wu Qing1

1.Department of Gastroenterology，the Affiliated Nanhua Hospital of University of South China，Hengyang 421002， China; 2.Department of Breast Oncology， Sun Yat-Sen University Cancer Center， Guangzhou 510000， China

Wu Qing， Email: nhwuqing@163.com

Objective To explore the role of oxaliplatin combined with capecitabine in the preoperative of advanced rectal cancer. Methods A comprehensive search of literatures including Pubmed， Embase， China National Knowledge Infrastructure， Wanfang database and Vip database was performed. The meta-analysis included randomized controlled trial to compare neoadjuvant capecitabine plus radiation with or without oxaliplatin with respect to complete response and toxicities. Results Of 735 reports， four randomized controlled trials including 2 066 patients were identified by two reviewers. There was no statistically significant differences between capecitabine plus radiation with or without oxaliplatin in ypCR (P=0.13). The CAPOX (radiation+capecitabine+oxaliplatin) group increased with 13% in the toxicity (95%CI=0.08-0.18，P<0.01)，increased with 9% in diarrhea(95%CI=0.06-0.12，P<0.01) and increased with 4% in fatigue (95%CI=0.02-0.06，P=0.0002) in comparison with the CAP (radiation+oxaliplatin). No significant difference was observed in radiation dermatitis and hand-foot syndrome. Conclusion Oxaliplatin does not improve the ypCR but increase considerable toxicities. Current evidence supports preoperative radiation plus capecitabine in the treatment of patients with rectal cancer， but still needs more high-quality clinical trials.

stomach neoplasms; capecitabine; oxaliplatin;chemoradiotherapy

國家自然科學基金資助項目(81472469)

吳清，Email：nhwuqing@163.com

R735.2

A

1004-583X(2017)01-0074-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.018

2016-07-11 編輯:姜恒麗