丙型肝炎病毒相關的神經精神疾病和睡眠障礙研究進展

楊大偉，張永志，董 梁，李 冬，顧 平

(河北醫科大學第一醫院 a.肝病中心; b.老年病科; c.醫務處; d.腦功能科，河北 石家莊 050000)

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·綜述·

丙型肝炎病毒相關的神經精神疾病和睡眠障礙研究進展

楊大偉a，張永志b，董 梁c，李 冬d，顧 平b

(河北醫科大學第一醫院 a.肝病中心; b.老年病科; c.醫務處; d.腦功能科，河北 石家莊 050000)

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus， HCV)目前已成為世界性的健康問題。除了是肝病發病率和病死率的常見原因，HCV感染廣泛的肝外表現(extrahepatic manifestations， HCV-EHMs)，對不同器官系統均可產生影響。近50% 的HCV慢性感染患者患有精神障礙和認知功能障礙，且與肝病的嚴重程度和HCV復制率無關。神經認知功能障礙、睡眠障礙、抑郁、疲勞和生活質量降低都是慢性HCV感染的常見表現。

肝炎，丙型；精神病；認知；精神障礙；睡眠障礙

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus， HCV) 在1989年被隔離確診為獨立病毒[1]，之后即被廣泛研究，隨著對HCV感染的分子生物學和臨床特征的認識日益增多，為合成新的高效、直接的抗病毒藥物以消滅慢性感染提供了可能。

急性HCV感染通常無癥狀且90%的病例可自行緩解，但仍有病例發展為慢性感染。目前HCV慢性感染的人群約占3%的世界人口(1億8 000萬)[2]。6個主要的HCV基因型(genotype，GT)中，GT-1在全世界范圍流傳最廣。10%～40%的慢性HCV感染患者發展為肝硬化，其中約1%發展為肝移植，約5%發展為肝細胞癌。肝硬化患者的年病死率約為4%，肝癌約為30%。

HCV已被證實是一種嗜肝和白血病病毒。因此，肝臟不是HCV感染的唯一目標，其他的器官和組織也有可能參與[3]。HCV感染相關的神經功能障礙在肝硬化或肝硬化前階段均很常見。大量的慢性HCV感染獨立于肝病通過影響代謝，炎癥和自身免疫系統，進而影響中樞神經系統、外周神經系統和肌肉[4-5]。

HCV感染相關的神經系統疾病幾種公認的發病機制包括宿主免疫應答產生自身抗體、免疫復合物和冷球蛋白。與相關的神經認知功能損害和心理改變已被證明。HCV RNA可進入神經小膠質細胞、星形膠質細胞和腦血管內皮細胞自由復制，說明HCV對腦組織有獨立致病性[6]。但其確切的病理生理學機制仍然不明。分子生物學研究結果顯示可能與病毒本身的致病作用、醫源性因素、炎癥性因子有關。在對伴有神經精神癥狀但僅有輕度或無肝臟疾病的HCV慢性感染患者的檢測中發現HCV對中樞神經系統的5-羥色胺(5-HT)和多巴胺能的傳遞造成損害[7-8]。另外，應用干擾素治療的HCV慢性感染患者抑郁癥的發生與血小板5-HT枯竭有關。由于抗抑郁藥抑制了5-HT的再攝取，對中樞神經系統也會產生影響[9-10]。其他HCV相關的中樞神經系統和中樞神經內分泌系統功能障礙的假設機制還包括大腦細胞毒性或細胞因子誘導的免疫激活作用[10]。

1 神經認知障礙

HCV慢性感染患者往往在出現明顯肝纖維化和肝硬化之前就有顯著的神經心理改變和認知功能損害。這些改變與HCV的基因型無關，且腦常規腦磁共振成像結果未見明顯異常。在過去的幾年中對包括HCV感染相關的合并癥、酒精濫用、藥物濫用、干擾素治療和病毒本身致病性在內的各項因素進行了調查，以評估他們在HCV相關神經認知障礙病因和疾病進展過程中的作用。現有數據表明，HCV相關認知功能障礙與肝病晚期的神經系統損傷不同，肝病晚期的神經系統損害主要包括神經反應速度，選擇性注意力，視覺功能和執行功能受損，而HCV慢性感染患者的認知功能損害主要表現為執行功能、注意力持久性、工作記憶、言語學習和言語回憶受損。

HCV慢性感染相關的認知功能障礙患者的腦代謝有顯著改變，這與神經膠質細胞(包括星形膠質細胞，小膠質細胞，和單核細胞/巨噬細胞)的激活和增殖，以及神經髓鞘的增加有關。影像學研究發現這些改變只在皮質和皮質下腦區，而不是丘腦或后顱窩結構，HCV RNA存在于額葉皮層、基底節和皮質下白質，而不是丘腦，小腦和腦干，且這一變化與人類免疫缺陷病毒的神經病理學相似。此外，在星形膠質細胞和巨噬細胞/小膠質細胞中發現HCV的NS3和NS5A蛋白以及核心抗原[8]。這些研究結果是相關的，說明HCV核心蛋白可能通過ERK/STAT3信號通路激活或是觸發了一個神經退行性變的級聯反應[9]。伴有神經精神障礙和認知功能障礙的HCV慢性感染患者即使沒有明顯的肝臟病變，其神經末梢的5-HT和多巴胺密度也是降低的，且邊緣葉、額葉、頂葉、顳葉的葡萄糖代謝降低[7，11-12]。早期的神經電生理研究發現HCV慢性感染患者P300的峰值延遲和波幅降低[12]。

1/3的HCV慢性感染患者存在言語回憶障礙和工作記憶受損，且與肝纖維化程度無關[13]。一項對24例不合并肝硬化的HCV慢性感染患者的研究發現其口頭學習，聽覺注意，邏輯推理和(或)心理彈性受損[14]。最近一項研究中，相比于HCV RNA陰性的慢性感染患者，HCV RNA陽性患者半數存在記憶改變，注意力持久性降低和聽覺識別延遲[15]。最近的一項通過抗HCV治療的縱向多中心研究評價了12個月以上長期治療的效果，發現患者的警惕性和工作記憶明顯改善[16]。

2 情感與精神紊亂

HCV感染的人有較高的患抑郁、焦慮、軀體化、強迫、不安全感、侵略(或)敵意、恐懼和精神病的風險。性功能障礙、情緒困擾和精神疾病常見于HCV感染者[17]。根據美國精神障礙診斷與統計手冊第四版(DSM-Ⅳ)診斷標準，28%的HCV慢性感染者伴有抑郁癥，這使得患者難以堅持治療[18-19]。然而，HCV感染患者的精神癥狀的患病率有可能在常規臨床檢查中被低估，所以應在HCV感染的患者中進行全面的精神科檢查、準確的診斷和驗證性評價[20-21]。抑郁、焦慮和疲勞是干擾素和利巴韋林治療最常見的不良反應之一，其累積發病率似乎隨著干擾素治療時長而增加，但完成治療后回到基線值[22]，清除HCV-RNA治療失敗與干擾素誘導的抑郁有關，但治療誘導精神癥狀的危險性尚未被確定[23-24]。在這種情況下，5-HT、去腎上腺素及多巴胺再攝取抑制劑安非他酮和莫達非尼，可以改善抑郁導致的情緒和植物神經紊亂癥狀[25]。雖預防性應用抗抑郁藥目前仍有質疑[26]，但在患者伴有亞臨床抑郁情緒、輕度認知障礙、悲傷和睡眠減少時可以應用[27]。

除了抑郁癥，HCV感染與社會邊緣化、家庭親密關系障礙、幸福感降低、憤怒、不適當的應對策略和恥辱感有關[29]。目前對HCV相關的神經精神癥狀發病機制知之甚少，但其心理因素和社會因素具有重要作用，乙型肝炎病毒(HBV)感染的患者很少患有抑郁癥，神經精神癥狀應該與病毒本身有關[28]。

3 睡眠-覺醒障礙

睡眠障礙被定義為一種可以被睡眠持續時間、睡眠效率、睡眠總時間、覺醒和滿意度評估的行為。睡眠-覺醒障礙對先天免疫有負面影響，與感染性病原體對疫苗的反應受損，感染急性期的易感性增加和癥狀的嚴重程度有關[30]。此外， HCV急性和慢性感染的患者常發生睡眠模式的改變，往往與疼痛和疲勞這樣的“疾病行為”有關，說明免疫系統與大腦的相互作用在調節睡眠中過程中的重要作用。

HCV患者常見的睡眠-覺醒障礙是晝夜節律紊亂和失眠障礙。盡管HCV慢性感染患者的睡眠障礙頻繁發生，但目前對這方面關注較少。在最近的一項研究中，應用睡眠自評量表評估睡眠質量、睡眠潛伏期、睡眠持續時間、睡眠效率和日間功能障礙，再結合睡眠日記和體動儀來研究HCV感染者的睡眠情況[31]，發現HCV感染患者的睡眠障礙主要有主觀睡眠質量差，睡眠模式改變，夜間活動增加、睡眠效率減低、睡眠時相延遲、日間嗜睡和頻繁的覺醒，且其日間疲勞與夜間活動增加無明顯相關[32-33]。總之，失眠障礙作為HCV感染的肝外表現，增加了患者的情緒負擔和疲勞感，同時也降低了生活質量[34]。進一步研究需要深入了解其晝夜節律紊亂的病理生理機制。

綜上所述，HCV感染的相關神經精神疾病和睡眠-覺醒障礙降低了患者的生活質量，增加了治療的難度。雖然干擾素和利巴韋林聯合治療不再是難治型的HCV感染患者的標準治療[35]， 且新的抗病毒藥日益增多，但仔細評估針對患者最合適的具體臨床治療方案，需要進一步的多中心試驗，包括識別新的預測因素，治療長度的新標準，并闡明相關機制，避免可能會導致耐藥病毒變異的出現，以期待一個安全有效的疫苗出現。

[1] Choo QL， Kuo G， Weiner AJ， et al. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A， non-B viral hepatitis genome[J]. J Hepatol，2002， 36(5):582-585.

[2] Mohd Hanafiah K， Groeger J， Flaxman AD， et al. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age- specific antibody to HCV seroprevalence[J]. Hepatology， 2013， 57(4):1333-1342.

[3] Dammacco F， Sansonno D， Piccoli C， et al. The lymphoid system in hepatitis C virus 22 infection: autoimmunity， mixed cryoglobulinemia， and overt B-cell malignancy[J]. Semin Liver Dis， 2000， 20(2): 143-157.

[4] Monaco S， Ferrari S， Gajofatto A， et al. HCV- related nervous system disorders[J]. Clin Dev Immunol， 2012， 2012:236148.

[5] Adinolfi LE， Nevola R， Lus G， et al.Chronic hepatitis C virus infection and neurological and psychiatric 21 disorders: an overview[J]. World J Gastroenterol， 2015，21(8): 2269-2280.

[6] Fletcher NF， McKeating JA. Hepatitis C virus and the brain[J]. J Viral Hepat， 2012， 19(5):301-306.

[7] Weissenborn K， Ennen JC， Bokemeyer M， et al. Monoaminergic neurotransmission is altered in hepatitis C virus infected patients with chronic fatigue and cognitive impairment[J]. Gut，2006， 55(11):1624-1630.

[8] Letendre S， Paulino AD， Rockenstein E，et al. Pathogenesis of hepatitis C virus coinfection in the brains of patients infected with HIV[J]. J Infect Dis， 2007，196(3): 361-370.

[9] Weissenborn K， Tryc AB， Heeren M， et al. Hepatitis C virus infection and the brain[J]. Metab Brain Dis， 2009，24(1): 197-210.

[10] Paulino AD， Ubhi K， Rockenstein E， et al. Neurotoxic effects of the HCV core protein are mediated by sustained activation of ERK via TLR2 signaling[J]. J Neurovirol， 2011，17(4): 327-340.

[11] Heeren M， Weissenborn K， Arvanitis D， et al. Cerebral glucose utilisation in hepatitis C virus infection-associated encephalopathy[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2011， 31(11): 2199-2208.

[12] Kramer L， Bauer E， Funk G， et al. Subclinical impairment of brain function in chronic hepatitis C infection[J]. J Hepatol， 2002，37(3):349-354.

[13] Fontana RJ， Bieliauskas LA， Back-Madruga C，et al. Cognitive function in hepatitis C patients with advanced fibrosis 49 enrolled in the HALT-C trial[J]. J Hepatol， 2005，43(4): 614-622.

[14] Huckans M， Seelye A， Parcel T， et al. The cognitive effects of hepatitis C in the presence and absence of a history of substance use disorder[J]. J Int Neuropsychol Soc， 2009，15(1): 69-82.

[15] Lowry D， Coughlan B， McCarthy O， et al. Investigating health-related quality of life， mood and neuropsychological test performance in a homogeneous cohort of Irish female hepatitis C patients[J]. J Viral Hepat， 2010，17(5): 352-359.

[16] Kraus MR， Sch?fer A， Teuber G， et al. Improvement of neurocognitive function in responders to an antiviral therapy for chronic hepatitis C[J]. Hepatology， 2013， 58(2): 497-504.

[17] Erim Y， Tagay S， Beckmann M， et al. Depression and protective factors of mental health in people with hepatitis C: a questionnaire survey[J]. Int J Nurs Stud， 2010， 47(3): 342-349.

[18] Zdilar D， Franco-Bronson K， Buchler N， et al. Hepatitis C， interferon alfa， and depression[J]. Hepatology， 2000，31(6): 1207-1211.

[19] Kraus MR， Sch?fer A， Csef H， et al. Compliance with therapy in patients with chronic hepatitis C: associations with psychiatric symptoms， interpersonal problems， and mode of acquisition[J]. Dig Dis Sci， 2001， 46(10): 2060-2065.

[20] Leutscher PD， Lagging M， Buhl MR， et al. Evaluation of depression as a risk factor for treatment failure in chronic hepatitis C[J]. Hepatology， 2010，52(2): 430-435.

[21] Knott A， Dieperink E， Willenbring ML， et al. Integrated psychiatric/medical care in a chronic hepatitis C clinic: effect on antiviral treatment evaluation and outcomes[J]. Am J Gastroenterol， 2006，101(10): 2254-2262.

[22] Huckans M， Fuller B， Wheaton V， et al. A longitudinal study evaluating the effects of interferon-alpha therapy on cognitive and psychiatric function in adults with chronic hepatitis C[J]. J Psychosom Res， 2015，78(2):184-192.

[24] Fontana RJ， Kronfol Z， Lindsay KL， et al. Changes in mood states and biomarkers during peginterferon and ribavirin treatment of chronic hepatitis C[J]. Am J Gastroenterol， 2008，103(11): 2766-2775.

[25] Modabbernia A， Poustchi H， Malekzadeh R. Neuropsychiatric and psychosocial issues of patients with hepatitis C infection: a selective literature review[J]. Hepat Mon， 2013， 13(1): e8340.

[26] Diez-Quevedo C， Masnou H， Planas R， et al. Prophylactic treatment with escitalopram of pegylated interferon alfa-2a-induced depression in hepatitis C: a 12-week， randomized， double-blind， placebo-controlled trial[J]. J Clin Psychiatry，2011， 72(4): 522-528.

[27] Sarkar S， Sarkar R， Berg T， et al. Sadness and mild cognitive impairment as predictors for interferon-alpha-induced depression in patients with hepatitis C[J]. Br J Psychiatry， 2015， 206(1): 45-51.

[28] Ferenci P， Staufer K. Depression in chronic hepatitis: the virus， the drug， or the ethnic background? [J].Liver Int，2008， 28(4):429-431.

[29] Irwin MR. Sleep and infectious disease risk[J]. Sleep， 2012， 35(8): 1025-1026.

[30] Buysse DJ. Sleep health: can we define it Does it matter?[J]. Sleep，2014，37(1): 9-17.

[31] Heeren M， Sojref F， Schuppner R， et al. Active at night， sleepy all day-sleep disturbances in patients with hepatitis C virus infection[J]. J Hepatol，2014，60(4): 732-740.

[33] Mostacci B， Ferlisi M， Baldi Antognini A， et al. Sleep disturbance and daytime sleepiness in patients with cirrhosis: a case control study[J]. Neurol Sci， 2008， 29(4): 237-240.

[34] de Almeida CM， de Lima TA， Castro DB， et al. Immunological/virological peripheral blood biomarkers and distinct patterns of sleeping quality in chronic hepatitis C patients[J]. Scand J Immunol， 2011，73(5): 486-495.

[35] Dammacco F， Sansonno D. Therapy for hepatitis C virus-related cryoglobulinemic vasculitis[J]. N Engl J Med， 2013，369(11): 1035-1045.

顧平，Email: gpwh2000@126.com

R749.7

A

1004-583X(2017)01-0086-03

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.022

2016-12-07 編輯:武峪峰