視網膜靜脈阻塞的發病影響因素

蔣珺迪 王鮮(通訊作者)

550000貴州醫科大學(貴陽)1

550000貴州醫科大學附屬醫院(貴陽)2

視網膜靜脈阻塞的發病影響因素

蔣珺迪1王鮮(通訊作者)2

550000貴州醫科大學(貴陽)1

550000貴州醫科大學附屬醫院(貴陽)2

視網膜靜脈阻塞是臨床常見致盲性視網膜血管病。視網膜靜脈阻塞的主要發病機制是靜脈內形成血栓。本病血栓形成原因很多，由于解剖原因，視網膜中央動脈和靜脈交叉處存在共同的鞘膜，在出現血管硬化時，動脈壓迫靜脈使靜脈管腔變窄，變窄處血液流過時產生渦流造成內皮的損傷，或是管壁互相接觸，使內皮損傷、增生并繼發血栓形成；血液內凝血和溶血因子平衡失調使血栓易于形成，高脂血癥、血液黏滯度的增加、血液流變學的異?？纱偈寡ㄐ纬?；全身或眼局部的炎癥侵犯視網膜靜脈，也引起血管內皮炎，繼發血栓。現就視網膜靜脈阻塞的相關發病機制進行集中探討。

視網膜靜脈阻塞；血栓形成；發病機制

視網膜靜脈阻塞在≥40歲人群中發病率為0.1%～0.4%，是僅次于糖尿病視網膜病的第2大視網膜血管疾病[1，2]。其主要發病機制是靜脈內血栓的形成[3]，現總結相關機制。

血液流變學

血液流變學是從不同層次上，研究血液作為黏性流體，其自身成分與血管流變的一門學科。其主要受血漿黏度、紅細胞聚集、紅細胞可變形性、纖維蛋白原濃度、血細胞壓積和血小板活化的影響，其中血漿黏度占主導地位。

人體血液中存在的兩大系統，即抗凝血系統和纖維蛋白溶解系統，直接影響著血液流變。其中組織纖溶酶原激活物(t-PA)的缺乏或過度的纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)能促進靜脈血栓的形成。其機制為血管內皮功能紊亂使凝血因子IX和凝血因子X激活，然后凝血酶的形成直接影響血管內皮細胞。損傷的內皮細胞，其負電荷將大大減少，血小板功能降低，內皮細胞的損傷大大增加了血栓形成的可能[4]。

劉豫恒等對25例視網膜靜脈阻塞患者及對照組取晨起空腹靜脈血，進行血液流變學檢測[5]，紅細胞壓積(43.58±2.35)%、全血黏度(4.67±0.14)mPa·s，全血還原黏度(8.35±0.38)mPa·s，血漿黏度(1.77±0.08)mPa·s，紅細胞電泳(20.77±2.15)s，纖維蛋白原(4.06±0.27)mg/dL，血小板黏附率(34.56±3.96)%，血沉(19.11±4.48)mm/h，均較對照組增高，兩組間有明顯差異，說明血液流變學指標的升高與RVO的發生有關。趙春等對不同年齡階段視網膜靜脈阻塞患者進行研究[6]，發現20～39歲年齡組、40～59歲年齡組以及≥60歲年齡患者的低切黏度、血沉及血沉K值較正常對照組均有明顯差異。由此可見，血液流變學的異常，使得血液流動緩慢、動脈硬化，管壁較薄弱的靜脈被鄰近或交叉的動脈壓迫，導致靜脈管腔狹窄，內皮受壓細胞增生、水腫，管腔進一步變窄，發生阻塞，血液黏稠度增高，就更易于形成血栓，發生本病。并且隨著年齡的增大，紅細胞聚集增強、血液黏度升高、血流變異常指標增多，如低切黏度、血漿黏度、血沉、紅細胞壓積等。

動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化被譽為視網膜靜脈阻塞重要的潛在危險因素之一，其中促使動脈粥樣硬化的因素中，脂蛋白(a)占有重要地位[7]。

脂蛋白(a)的核心為具有疏水性的脂質部分，外周包繞由載脂蛋白B-100和載脂蛋白(a)組成的蛋白質復合物，其結構與低密度脂蛋白是十分相似的，可以對大量膽固醇進行攜帶并在血管壁上進行結合，對動脈粥樣硬化具有促進作用。載脂蛋白(a)與纖溶酶原之間具有高度結構同源性，脂蛋白(a)與纖溶酶原競爭纖維蛋白結合位點，阻止纖溶酶的產生，從而促進血栓形成[8]。自1992年，Muller等人第1次對比研究一定數量的本病患者與正常人群的血液[9]，并證實患者血液中脂蛋白(a)的濃度遠遠高于正常人，隨后，其他研究學者也在更多人群中證實了這一項初步發現[10，11]。Francesco Sofi等選取視網膜靜脈阻塞患者262例與對照組262例[12]，研究發現單變量統計學分析中，血清脂蛋白(a)水平＞300 mg/L時，動脈粥樣硬化發生的危險性上升2倍，如果低密度脂蛋白和脂蛋白(a)的濃度均高時，其相對危險性可增加5倍。

同時，其他一些自身原因，如高血壓、糖尿病、吸煙等，在本病的病因和發病機制中也扮演著重要角色。Francesco Sofi等研究發現在多變量統計學分析中，隨著年齡的增加、相關不良生活習性及自身疾病的發展，血液中脂蛋白(a)水平與本病發病率呈正相關。

高凝因素(高同型半胱氨酸血癥、抗磷脂綜合征、活性蛋白C的缺乏)

隨著基礎醫學的不斷發展，人們對高凝因素在本病發病中的作用中有了新的認識，認為在本病患者中高凝因素是普遍存在的，與本病的發病機制有關。高凝因素包括原發性高凝狀態，如活性蛋白C抵抗(APCR)、高同型半胱氨酸血癥(Hhcy)、凝血因子Ⅻ缺乏，及獲得性高凝狀態，如抗磷脂抗體綜合征(APS)等，這是1965年由Egeberg首先提出的[13]。

高同型半胱氨酸血癥：同型半胱氨酸(Hcy)又稱高半胱氨酸，是一種含硫氨基酸，也是蛋氨酸循環的重要中間產物。作為Hcy代謝重要酶之一的亞甲基四氫葉酸還原酶，編碼此酶的基因C677T突變導致增高的血漿Hcy水平。HHcy的致病機制：①Hcy通過誘導氧化應激反應和轉甲基途徑改變兩條潛在途徑，損傷血管內皮細胞。②Hcy抑制凝血酶調節蛋白在內皮細胞表面的表達和活性，影響凝血系統；使血小板的聚集功能和組織因子的活性增強，對內皮的纖溶活性起到干擾；還可對凝血因子Ⅴ、Ⅻ等進行激活，使機體凝血和纖溶之間的平衡受到破壞，進而產生機體易栓狀態，導致血栓形成。③Hcy能使低密度脂蛋白的自身氧化加強，導致進一步損傷內皮功能。Hcy血癥是近幾年國際醫學和生物學研究的一個新的熱點，作為心腦血管病的新的、獨立的危險因子已被大量的臨床研究和流行病學證實。與正常人相比，動脈粥樣硬化、心肌梗死、腦卒中患者HHcy水平明顯升高，其血漿濃度與心腦血管病的程度和并發癥呈正相關。Cahill MT等的Meta分析發現視網膜靜脈阻塞614例患者血漿Hcy水平明顯高于對照組762例患者[14]，并證實了視網膜靜脈阻塞與血漿高Hcy水平、血清低葉酸水平有著密切關聯。Minniti G等在研究視網膜靜脈阻塞患者病因中[15]，試驗組為91例初次患RVO的患者，對照組為健康受試者71例，取兩組禁食后血漿同型半胱氨酸、血清葉酸、血清維生素B12進行測試評估，結果表明，禁食后高Hcy水平、低維生素B12水平是本病發生的危險因子。

抗磷脂抗體綜合征(APS)：抗磷脂抗體(APA)是存在于循環血清中的一組能與磷脂特異性結合的多克隆免疫球蛋白的統稱，包括抗心磷脂抗體(ACA)、狼瘡抗凝物(LA)、抗β2糖蛋白I抗體及抗磷脂酞絲氨酸、抗磷脂酞肌酸、抗磷脂酸等抗體[16-18]。促血栓形成機制與以下幾方面有關：①APA對血小板和內皮細胞膜的損傷，導致胞膜表面暴露出細胞膜內層帶負電荷磷脂，APA與之結合后導致內皮功能受損傷，從而促進血栓形成。②APA對蛋白共輔因子β2糖蛋白(β2GPI)結合于細胞膜的負電荷磷脂有干擾作用，并抑制其抗凝。③APA與磷脂結合后對蛋白C在內皮細胞和血小板表面活化有抑制作用，導致蛋白C抗凝血功能的缺陷，從而出現血液的高凝狀態，促進血栓形成。Seigo Korematsu等在臨床工作中發現[19]，一個突發本病的15歲女孩，其血清中抗磷脂酰膽堿、抗磷脂酰乙醇胺、抗磷脂酰肌醇和抗磷脂酰絲氨酸IgG抗體含量均升高，并在患病期間被確診為APS，雖然其血清中抗心磷脂抗體IgG、抗β2糖蛋白抗體以及狼瘡抗凝物均為陰性，但仍然是APS繼發本病的潛在危險因素。Napal JJ等對RVO患者170例及對照組170例進行了前瞻性研究[20]，發現試驗組患者血液中原發性高凝狀態為13%，獲得性高凝狀態試驗組也較對照組高，有統計學差異，并且在本病患者中，APS的發病率10%。在一項Meta分析中[21]，包括試驗組412例和對照組508例，本病患者抗心磷脂抗體優勢比(OR)3.9，狼瘡抗磷脂物試驗組與對照組之比6:1，由此得出本病患病率與抗磷脂抗體綜合征呈正相關。其他調查人員也發現類似結果。因此，血清中高滴度APA的存在是血栓形成的危險因素。

活性蛋白C抵抗(APCR)：活性蛋白C是一種內源性蛋白，具有抗凝血、促進纖維溶解、抗炎的功能，屬于維生素K依賴性蛋白質，分子量62 000。凝血酶作用于蛋白C重鏈部分的精氨酸-亮氨酸部位，去掉一部分肽鏈，蛋白C便被激活為APC。一些病例對照研究已經證實了APCR為視網膜靜脈阻塞發病的危險因子。Matus Rehak等隨機選取了RVO患者207例和對照組150例[22]，結果表明207例患者中APC抵抗16例(7.7%)，150例對照組中8例(5.3%)。同時他們也做了一項Meta分析，均證實APCR患者RVO的發病率比對照組有所提升。而在Kuhli C等的研究中[23]，隨機選取了視網膜靜脈阻塞患者142例和年齡、性別以及幾個危險因素均匹配的正常對照組128例，并根據患者的年齡(≤45歲或＞45歲)以及先前是否發生過血栓栓塞現象，將兩組都分成兩個子組。抗APC患者的試驗組發病率比對照組高(13:142；9.1%vs 6:128；4.7%)，此外，年齡≤45歲的RVO患者中有17%的抗APC發病率，相比之下，年齡＞45歲的患者中，5.3%的患者出現APC抵抗。研究表明，APC抵抗普遍存在于視網膜靜脈阻塞患者中，尤其是在年輕患者中。

凝血因子Ⅻ缺乏：凝血因子Ⅻ(FⅫ)是一種涉及纖溶、凝血和補體系統的接觸活性物質。FⅫ缺乏是眼部血管易栓危險因素之一，Kuhli C等通過對本病患者150例及對照組135例進行APTT、FⅫ活性、FⅫ抗原測定[24]，得出RVO患者≤45歲FⅫ缺乏的發生率與對照組差異有統計學意義，但＞45歲則與對照組差異無統計學意義。因此，患者在年輕時合并有靜脈血栓形成病史或家族史，FⅫ缺乏的發生率更高。由此可見，高凝因素，如HHcy、APCR、APS、FⅫ缺乏均是本病發病的危險因素，但現有的研究局限于相應的臨床技術以及對患者缺乏長期隨訪觀察，高凝因素在本病發病中的確切機制仍需進一步研究。

青光眼

本病與青光眼之間的關系十分密切。靜脈血流瘀滯，尤其伴有動脈灌注不良，是發生視網膜靜脈阻塞的基本條件，而形成眼內血流阻力的主要因素之一便是眼內壓，故本病好發于青光眼患者，至少有20%的視網膜中央靜脈阻塞發生于新生血管性青光眼。特別是患有全身性血管疾患的患者中，高眼壓容易引起本病，且隨年齡增長，患者發生本病的敏感性即便在低的眼壓情況下也隨著增加。本病的病理基礎為視網膜血管的缺血、缺氧。缺氧導致胰島素受體底物(IRS-1)的表達，IRS-1反過來增加新生血管生長因子(VEGF)的表達。新生血管的形成在小梁網和虹膜表面可以建立一個不可逆轉的纖維組織膜，從而阻塞了小梁網的房水過濾的功能，致使眼內壓增高，即形成新生血管性青光眼[25，26]。在本病患者中有一部分早期由于血管高度充血使睫狀體向前推移，或因眼后節容量增加將晶體虹膜隔前推，致前房變淺房角關閉；后期由于虹膜紅變阻塞房角，均使房水排出困難而導致青光眼[27]。

為了確定已經患有青光眼患者本病的發病率，Hsi-Fu Chen等對642例患者進行了10年的隊列研究[28]。60例既往患有青光眼患者平均隨訪30.8個月，其中原發性開角型青光眼28例(4.4%)，原發性閉角型青光眼27例(4.2%)和正常眼壓性青光眼5例(0.8%)；無青光眼患者261例為對照組。發現青光眼組患者本病的發病年齡明顯早于對照組(57.3 vs.67.2)歲，并且兩組中已患本病的患者在6個月內患新生血管性青光眼的概率100%。原發性青光眼可合并本病，而缺血性本病易可合并新生血管性青光眼。同樣，Hayeh SS等通過對比不同類型本病患者(CRVO 768例，hemi-CRVO 183例，BRVO 271例)C/D值得出[29]，試驗組中所有類型患者C/D值均≥0.5，并且非缺血性CRVO合并C/D值≥0.5的患者，視網膜下出血更為嚴重。因此，視盤的杯盤比也可作為視網膜靜脈阻塞發生的風險觀察指標。

血管-神經眼科疾病

血管-神經眼科學是一門臨床交叉學科，涉及神經學與眼科學領域之間相關的各方面，神經系統疾病可累及視覺系統而有眼部癥狀和體征。常見與血管-神經眼科相關的全身疾病包括頸內動脈狹窄相關疾病、椎基底動脈狹窄相關疾病、顱內動脈瘤相關眼病和顱內靜脈竇血栓形成相關眼病。根據受累部位不同，臨床表現為視力下降、視野缺損、一過性黑蒙、神經萎縮、動眼神經麻痹等眼部異常[30]。目前，國內外對此研究甚少，曾有作者在北美神經眼科學交流論壇上做過這樣一篇報道，作者描述了一個患有視神經腫瘤的患兒，在眼部癥狀暴發的1年后并發了視網膜中央靜脈阻塞[31]。因此，關于神經眼科疾病血管性眼病與視網膜靜脈阻塞發病的相關性，仍需進一步探索。

視網膜靜脈阻塞是一種多因素共同參與形成的嚴重危害人類視功能的疾病。本文探討了血液流變學、血流動力學的改變、動脈粥樣硬化、血液的高凝狀態以及高眼壓等多種危險因素對RVO的影響，因此在臨床工作中，可通過詢問病史和監測必要的檢查檢驗結果，如內分泌系統(血糖、血脂)、血液系統(血沉、血小板計數、出凝血功能等)、免疫系統(同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白、抗核抗體等)及影像學檢查(頸部血管超聲、顱腦及眼眶CT、MRI)等，來監測這類疾病，并以此為患者提供可靠的診斷和治療。

近年來，隨著醫療器械的進步和臨床診斷水平的提高，國內醫學界對視網膜靜脈阻塞危險因素的研究取得了初步成果。與視網膜靜脈阻塞發病相關的全身病較多，有高血壓、糖尿病、動脈硬化、血液流變學、炎癥等，相關的眼病則是青光眼。老年人以動脈粥樣硬化為主要病因，而青年人則多為全身血液炎癥所致，其他相關危險因素還包括年齡、服用避孕藥、脫水、情緒激動、吸煙、嗜酒、頭部外傷、腦血管意外、缺血性心臟病、胃腸疾病、動靜脈畸形、脂代謝異常、體重指數、OSAS以及眼軸長短等。這些因素與以上主流危險因素存在相關性。

此外，神經眼科學為一門交叉學科，國際上此類涉及神經科學與眼科學的相關研究甚少，因此，在研究視網膜靜脈阻塞發病機制的道路上，我們任重道遠。

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Factors affecting the incidence of retinal vein occlusion

Jiang Jundi1,Wang Xian(Corresponding author)2
Guizhou Medical University(Guiyang City)5500001
Affiliated Hospital of Guizhou Medical University(Guiyang City)5500002

Retinal vein occlusion(RVO)is a common blinding retinal vascular disease.The main pathogenesis of retinal vein occlusion is the formation of thrombus in the vein,because of anatomical reasons,common tunica vaginalis exists at the intersection of the central retinal artery and the vein.In the presence of vascular sclerosis,the arterial compression of the vein narrows the lumen of the vein,narrowing the flow of blood and producing a vortex that results in endothelial damage,or the tube wall contacts each other,causes the endothelium to damage,the proliferation and afterwards the thrombus formation.The imbalance of blood coagulation and hemolysis causes the thrombosis to be easy to develop,and the increase of hyperlipidemia,blood viscosity and abnormal blood rheology(hemorheology)can promote thrombosis.Inflammation of the entire body or eye,affecting retinal veins,and causing intravascular dermatitis and secondary thrombosis.This article focuses on the pathogenesis of retinal vein occlusion and make a summary.

Retinal vein occlusion;Thrombosis;Pathogenesis

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.34.4