人乳頭狀瘤病毒及脫落細(xì)胞在宮頸癌篩查中的應(yīng)用

段龍

人乳頭狀瘤病毒及脫落細(xì)胞在宮頸癌篩查中的應(yīng)用

段龍

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，是發(fā)展中國(guó)家女性因癌死亡的主要原因，我國(guó)宮頸癌患病率和死亡率占世界的1/3，且宮頸癌的發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)。人乳頭瘤病毒（HPV）與宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)，持續(xù)性高危型HPV感染是宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的首要原因。宮頸癌的早期診斷、早期治療是改善宮頸癌預(yù)后的關(guān)鍵。應(yīng)用脫落細(xì)胞聯(lián)合HPV檢測(cè)能夠有效提高宮頸癌篩查的準(zhǔn)確性，有效降低漏診率，對(duì)宮頸癌篩查具有重要的臨床意義。

人乳頭狀瘤病毒；脫落細(xì)胞；宮頸癌

宮頸癌是一種比較常見(jiàn)的女性惡性腫瘤，威脅著廣大女性的身體健康，目前對(duì)于該病的具體發(fā)病原因還不清楚，但過(guò)早有性生活，或者有多名性伴侶的女性患病率比較高，在發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率更高，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示[1-2]，世界上大約75%的宮頸癌患者來(lái)自于發(fā)展中國(guó)家。該病在初期和正常人無(wú)兩樣，無(wú)明顯的癥狀，后期有陰道異常流血情況發(fā)生。目前，主要治療方式為子宮切除和化療，這兩種方式為主流方式，中西醫(yī)結(jié)合治療的方式比較少，對(duì)于晚期患者來(lái)說(shuō)，患者康復(fù)率很低[3]。

全世界每年死于宮頸癌的患者大約有23萬(wàn)人。近年來(lái)，中國(guó)女性發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，所以對(duì)女性進(jìn)行有效的宮頸癌篩查顯得尤為重要。宮頸癌潛伏期較長(zhǎng)，病變是一個(gè)逐步感染加重的過(guò)程，由CINⅠ、CIN Ⅱ、CIN Ⅲ一直到形成浸潤(rùn)癌，在這逐漸變化的過(guò)程中有可能需要10年的時(shí)間，所以，患者有10年的時(shí)間發(fā)現(xiàn)宮頸問(wèn)題并阻止CIN發(fā)展為浸潤(rùn)癌，這也是前期篩查患者進(jìn)行及時(shí)預(yù)防治療的意義之處，能夠有充足的時(shí)間進(jìn)行發(fā)現(xiàn)與治療。子宮頸部病變?cè)\斷一般方法：第一步進(jìn)行子宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)合人乳頭狀瘤病毒（HPV）高危型檢測(cè)，如果檢測(cè)結(jié)果異常則進(jìn)行第二步陰道鏡下定點(diǎn)檢測(cè)和多點(diǎn)鏡下活檢，目前檢測(cè)步驟為上述方法。

1 子宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)

子宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢一般用于初篩過(guò)程，因其方法簡(jiǎn)單，且敏感度比較高，結(jié)果準(zhǔn)確，是目前進(jìn)行宮頸患者初步篩查的首選方法。

1.1 子宮頸病變的細(xì)胞學(xué)檢查報(bào)告

1.1.1 巴氏分級(jí)報(bào)告 之前子宮頸脫落細(xì)胞學(xué)涂片報(bào)告按巴氏分級(jí)[4]，一般分為5級(jí)：分別為巴氏Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ，其中相對(duì)應(yīng)的為正常，有炎癥，可疑癌，癌可疑，癌變。現(xiàn)在用的比較多的方法是薄層液基方法（子宮頸TCT檢查），隨著時(shí)代發(fā)展，技術(shù)的不斷改進(jìn)，所以現(xiàn)在的結(jié)果也更加準(zhǔn)確，同時(shí)也可以有效的降低漏診率。

1.1.2 薄層液基法檢測(cè) 薄層液基方法中的涂片用TBS進(jìn)行描述，分別分為正常、炎癥、不典型鱗狀細(xì)胞和不典型鱗狀細(xì)胞，傾向于高度病變的不典型鱗狀細(xì)胞，低度鱗狀細(xì)胞內(nèi)病變，包括HPV感染，輕度非典型增生CIN Ⅰ；高度鱗狀細(xì)胞內(nèi)病變，包括中度、重度非典型增生，原位癌CIN Ⅱ和CIN Ⅲ，鱗癌。

2 人乳頭狀瘤病毒高危型檢測(cè)

利用生物分子實(shí)驗(yàn)室對(duì)HPV進(jìn)行DNA檢測(cè)，現(xiàn)在比較流行的方法是HPV、DNA二代雜交捕獲實(shí)驗(yàn)法[5]。運(yùn)用生物分子學(xué)檢測(cè)，HPV高危型檢測(cè)率更高更準(zhǔn)確。子宮頸癌的發(fā)病與感染有很大的關(guān)系，臨床數(shù)據(jù)表明[6]，在宮頸癌患者中有一般都會(huì)被子宮頸衣原體感染。HPV病毒分為低危型和危型，高危型的HPV感染預(yù)示著有可能發(fā)展為宮頸癌，對(duì)臨床確診有重要意義。目前HPV高危型有：16、18、31、35、35、39、45、51、52、56、58、59、68等。二代雜交捕獲試驗(yàn)檢測(cè)HPV高危型又稱HC2。對(duì)宮頸癌的提前檢出具有重要意義，比如HC2陰性（-），可以排除子宮頸癌的存在。

有資料分析[7]子宮頸癌患者中98.6%，檢測(cè)出HC2為陽(yáng)性；子宮頸CIN Ⅲ患者中，有64%患者檢測(cè)出HC2陽(yáng)性；子宮頸CINⅡ患者中，54%檢測(cè)出HC2陽(yáng)性；從而進(jìn)一步表明HC2檢測(cè)在篩查子宮頸癌發(fā)生中的重要意義。因此，多數(shù)學(xué)者建議用檢測(cè)HC2的方法作為檢測(cè)作為子宮頸篩查的首選方法，如果HC2為陰性，可排除子宮頸癌可能性。需要注意的是，HC2陽(yáng)性不能完全肯定子宮頸病變的情況，只是表明子宮頸有感染情況。因此，比較準(zhǔn)確有效的的檢測(cè)方法為子宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢查（TCT）+HPV DNA高危檢測(cè)（HC2）。如果兩種檢測(cè)HC2全部為為陰性，子宮頸篩查的頻率可適當(dāng)減少[8]。

雖然，HPV DNA檢測(cè)在子宮頸病變篩查中非常重要，但需要特別注意的是，不是所有的被感染的人群都會(huì)發(fā)展為宮頸癌，僅有3%左右的婦女會(huì)發(fā)展為子宮頸癌，且該病潛伏期比較長(zhǎng)，不要有過(guò)大的壓力或過(guò)度緊張[9]。

3 陰道鏡檢查

診斷子宮頸病變的金標(biāo)準(zhǔn)是：陰道鏡檢查、鏡下定點(diǎn)、多點(diǎn)活檢及其病理報(bào)告。陰道鏡檢查規(guī)范步驟：醋酸試驗(yàn)，碘試驗(yàn)和鏡下活檢3步。陰道鏡檢查未注意事項(xiàng)[10]：陰道鏡可反復(fù)對(duì)檢查者進(jìn)行檢測(cè)，沒(méi)有副作用或者創(chuàng)傷，需要注意患者檢查前3天內(nèi)不要沖洗陰道或者用藥，不要有性生活。如若陰道鏡檢之后患者身體有不適者，應(yīng)立即尋求醫(yī)生幫助，查看具體情況。

4 子宮頸病變檢查流程圖

由流程圖可知當(dāng)細(xì)胞學(xué)報(bào)告異常時(shí)應(yīng)當(dāng)及時(shí)為檢查者進(jìn)行陰道鏡檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)子宮頸部病變，抓住有利治療時(shí)間，如果只做細(xì)胞學(xué)檢查未進(jìn)行HC2建議檢查者每年篩查1次。脫落細(xì)胞學(xué)檢查反應(yīng)的是現(xiàn)在子宮頸的現(xiàn)狀，HC2檢測(cè)反應(yīng)的是子宮頸感染HPV后的狀況，若有持續(xù)HPV病毒存在者，則有可能會(huì)發(fā)生子宮頸病變。規(guī)范的檢查流程如圖1。

5 子宮頸細(xì)胞學(xué)異常的管理

子宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為低度鱗狀上皮內(nèi)病變（CSiC）高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HisC），這種情況下需要對(duì)檢查者進(jìn)行陰道鏡下活檢。如細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為不能確定具體狀況的不典型鱗狀細(xì)胞（ASCUS），無(wú)需立刻對(duì)患者進(jìn)行陰道鏡檢查，可以按下圖流程操作（如圖2）。選擇處理方法時(shí)，要綜合考慮，比如臨床癥狀，患者年齡，生育要求，以及是否有追隨條件等來(lái)決定。HPV檢測(cè)的作用：宮頸病變的初步篩查能夠提早發(fā)現(xiàn)及時(shí)治療、ASCUS與輕度不正常的分流以及治療后查看身體康復(fù)情況，是否還有其感染病毒。

6 ASCUS和低度病變的分流

細(xì)胞學(xué)結(jié)果不明確的病例給臨床醫(yī)生以及細(xì)胞檢測(cè)者帶來(lái)很大的挑戰(zhàn)，不能很明確的分清信息，并且這種結(jié)果是在細(xì)胞學(xué)檢測(cè)中常有的結(jié)果，這其中有完全正常的宮頸，也有皮內(nèi)病變宮頸。需要對(duì)ASCUS具體去處需要特別注意，或者能夠有靠譜的的措施進(jìn)行“分流”處理。主要分流處理方法：（1）對(duì)患者直接進(jìn)行陰道鏡檢和鏡下活檢。（2）對(duì)患者進(jìn)行重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查，按照上述追蹤方式，ASCUS診斷后每隔6個(gè)月重復(fù)檢查一次，如果有陽(yáng)性結(jié)果時(shí)在對(duì)檢查者做陰道鏡檢。ASCUS不是一種單一的生物學(xué)體，它有很多的功能與和其他組織的聯(lián)系，它可以反映存在腫瘤型HPV 感染、上皮內(nèi)瘤變、甚至癌變，同時(shí)也可以與腫瘤型HPV感染無(wú)關(guān)而與炎癥、涂片過(guò)度、萎縮伴有退變等有關(guān)。對(duì)于ASCUS，進(jìn)行HPV和細(xì)胞學(xué)同時(shí)檢測(cè)，有利于高危型HPV檢測(cè)管理[11]。

[1] 王華，陳亞寶，葉麗華，等． 應(yīng)用支鏈DNA技術(shù)檢測(cè)人乳頭瘤病毒E6/E7mRNA在宮頸疾病篩查中的價(jià)值[J]． 中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2011，5（15）：4362-4366．

[2] Magnani C，Gillio TA，De Marco L，et al． Results and costevaluation of triage with high risk HPV test in cervical cancerscreeningA pilot study in Piedmont （ North-West Italy）[J]．Epidemiol Prevent，2012，36（2）：88-94．

[3] 李國(guó)慧． 人類乳頭狀瘤病毒載量與宮頸病變關(guān)系研究進(jìn)展[J]． 中國(guó)醫(yī)藥，2013，8（7）：1039-1040．

[4] Massad LS，Einstein MH，Huh WK，et al． 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors[J]． Obstet Gynecol，2013，121（4）：829-846．

[5] 任守鳳． 宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌與人乳頭瘤病毒感染的關(guān)系探討[J]． 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2011，6（26）：61-62．

[6] 徐萍，方筠，應(yīng)春妹． 高危型HPVDNA檢測(cè)與細(xì)胞學(xué)檢查用于宮頸疾病診療篩查的結(jié)果分析[J]． 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2016，31（6）：516-520．

[7] 李新玲，趙敏． HC2HPV（人乳頭狀瘤病毒）DNA檢測(cè)與子宮頸癌篩查的相關(guān)性分析[J]． 中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2011，6（34）：106-107．

[8] 蒲雪． 進(jìn)行液基薄層細(xì)胞學(xué)聯(lián)合陰道鏡檢查對(duì)宮頸病變的診斷意義[J]． 求醫(yī)問(wèn)藥：學(xué)術(shù)版，2013，13（5）：164．

[9] 盧娉霞，鄒紅，祝先進(jìn)，等． 1 603例女性宮頸脫落細(xì)胞HPVDNA檢測(cè)結(jié)果分析[J]． 福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，46（2）：144-145．

[10] Junyangdikul P，Tanchotsrinon W，Chansaenroj J，et al． Clinical prediction based on HPV DNA testing by hybrid capture 2 (HC2) in combination with liquid-based cytology (LBC) [J]． Asian Pac J Cancer Prev，2013，14（2）：903-907．

[11] Du CB，Schroeder ER，Munson E． Clinical laboratory experience with cervista HPV HR as a function of cytological classification：Comparison with retrospective digene HC2 high-risk HPV DNA test data[J]． J Clin Microbiol，2013，51（3）：1057-1058．

Application of Human Papillomavirus and Exfoliated Cells in Cervical Cancer Screening

DUAN Long Clinical Laboratory, Dali Maternal and Child Care Service Centre, Dali Yunnan 671000, China

Cervical cancer is the most common malignant tumors in women and the leading cause of cancer death in developing country, the morbidity and mortality of cervical cancer in China accounted for 1/3 in the world, the incidence of cervical cancer is younger. Human papillomavirus (HPV) is closely related to the occurrence of cervical cancer, persistent high-risk HPV infection is the primary cause of cervical cancer occurrence and development. Early diagnosis and early treatment of cervical cancer is the key to improve the prognosis of cervical cancer. Application of exfoliated cells combined with HPV detection can effectively improve the accuracy of cervical cancer screening and reduce the rate of misseddiagnosis, which is of great signifcance of cervical cancer screening.

human papillomavirus; exfoliated cells; cervical cancer

R711．74

A

1674-9308（2017）04-0089-03

10．3969/j．issn．1674-9308．2017．04．047

云南省大理州婦幼保健院檢驗(yàn)科，云南 大理 671000