免疫相關(guān)因子對肝癌產(chǎn)生的影響

陳穎超

免疫相關(guān)因子對肝癌產(chǎn)生的影響

陳穎超

肝癌是目前威脅人類的三大癌癥之一，其發(fā)生、發(fā)展與人體免疫系統(tǒng)有密切的關(guān)系，本文闡述Toll樣受體家族中TLR4和TLR9、調(diào)節(jié)性T細胞、樹突細胞及白介素-17都對肝臟免疫系統(tǒng)產(chǎn)生重要的影響，其與激活核因子-κB密切相關(guān)。

免疫；肝癌；影響

1 流行病學

肝癌的流行病學：肝癌全球患病率位列第三，我國肝癌患病率位居世界第一，居我國癌癥死因前三[1]。原發(fā)性肝癌被認為是當今世界上最主要的惡性腫瘤之一，是全球腫瘤死亡率較高的惡性腫瘤之一[2]。控制影響因素能更好的延長患者生存期，提高生存質(zhì)量。目前比較明確的因素有：環(huán)境、病毒性肝炎、肝硬化、遺傳、亞硝胺類、偶氮芥類、有機氯農(nóng)藥均為可疑致癌物[3]。

2 相關(guān)免疫因子

2.1 Toll樣受體對肝癌的作用

Toll樣受體（Toll Like Receptors，TLR）是參與非特異性免疫（天然免疫）的一類重要蛋白質(zhì)分子，是連接天然免疫和固有免疫的橋梁。它可激活細胞內(nèi)的相關(guān)信號介質(zhì)，從而激活核因子κB（Nuclear Factor κB，NF-κB），NF-κB是影響腫瘤的關(guān)鍵因子之一[4]。腫瘤在進展過程中產(chǎn)生的內(nèi)源性配體可被TLR識別，TLR可以監(jiān)視腫瘤免疫反應。因為TLR病原模式識別受體模式，在機體天然免疫反應及誘發(fā)的獲得性免疫反應中起重要作用[5]，在Toll樣受體家族中已確認的成員中，對于肝癌有意義的主要有TLR4，TLR9[6]。

2.1.1 TLR4在肝癌細胞或者癌前病變中表達上調(diào)，通過多種信號調(diào)節(jié)，使肝癌細胞生長分化，高表達的TLR4預示著肝癌細胞處于生長增殖中[7]，原因可能是癌細胞釋放的細胞內(nèi)分子如熱休克蛋白、基質(zhì)降解產(chǎn)物等物質(zhì)[8]。這些物質(zhì)均能激活TLR4進一步激活NF-κB。NF-κB作為TLR4信號轉(zhuǎn)導通路中的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，誘導炎性因子釋放，導致炎癥微環(huán)境形成，引起腫瘤細胞免疫逃逸，使腫瘤細胞獲得更強的侵襲性[9]。肝癌患者外周血單核細胞TLR4表達增高，則NF-κB水平增高，提示TLR4-NF-κB信號通路可能被激活，促進肝癌的發(fā)生[10]。TLR4作用于NF-κB，形成利于腫瘤細胞增殖的內(nèi)環(huán)境，抑制免疫。TLR4和NF-κB在腫瘤細胞信號轉(zhuǎn)導通路中被認為是導致慢性炎癥的重要機制之一，是形成炎癥微環(huán)境的主要因素。目前炎癥微環(huán)境被共認為是形成肝癌形成關(guān)鍵，所以抑制TLR4可能是預防腫瘤進一步發(fā)展的有效途徑。

2.1.2 TLR9參與肝癌的發(fā)生，機制可能是細胞表達了癌變相關(guān)基因或抑凋亡因子增加[11]。TLR9在 85.7% 的肝癌組織中表達，激活TLR9通路后細胞增殖加快，TLR9 激活后凋亡抑制因子上調(diào)，TLR9抑制劑處理后相關(guān)癌基因下調(diào)[12]。TLR9抑制相關(guān)癌基因下調(diào)表明癌細胞的增生，釋放炎癥因子，促進炎癥環(huán)境，形成惡性循環(huán)。TLR9激活后啟動NF-κB促進炎癥因子信號通路。NF-κB已被證實是腫瘤發(fā)生的重要調(diào)節(jié)因子，TLR9 可能通過激活NF-κB信號通路促進肝癌細胞生長[13]。從TLR4和TLR9的信號通路表明肝癌的發(fā)生機制不但與機體炎癥反應有關(guān)而且還受機體自身免疫系統(tǒng)影響，體現(xiàn)了炎癥因子、免疫因子和腫瘤的相關(guān)性。為早期發(fā)現(xiàn)診斷肝癌提供了新思路。

2.2 調(diào)節(jié)性T細胞（Regulatory Cell）對肝癌影響

與肝癌關(guān)系比較密切的是細胞免疫T細胞作用過程，主要是調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）。Treg可通過分泌抑制性細胞因子，直接或間接作用抑制效應性T細胞，主要是CD4+和CD8+T細胞的增殖和活化，促進腫瘤細胞逃避機體的免疫監(jiān)視，削弱機體的抗腫瘤能力[14]。Treg的高表達與肝癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移及預后密切相關(guān)。Treg與效應性T細胞間的平衡狀態(tài)決定機體對腫瘤的免疫應答反應。在腫瘤免疫中，Treg具有免疫調(diào)節(jié)功能，是通過直接或間接的方式抑制CD4+和CD8+，促使效應性T 細胞的活化、增殖及使腫瘤細胞免疫逃逸，腫瘤細胞增殖[15]。調(diào)節(jié)性T細胞主要是通過作用機體自身的免疫系統(tǒng)從而對造成整體免疫系統(tǒng)失衡，其關(guān)系如下：Treg高表達→CD4+，CD8+水平下降→腫瘤免疫逃逸→腫瘤細胞播撒。

2.3 轉(zhuǎn)化生長因子-β對肝癌的作用

適應性調(diào)節(jié)性T細胞3（Th3）：Th3細胞分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），TGF-β在原發(fā)性肝癌（Hepatocellular Carcinoma HCC）發(fā)展過程中，TGF-β信號的中斷使它失去誘導細胞凋亡的能力。TGF-β可誘導上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化發(fā)生，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化能促進纖維化和腫瘤侵襲能力，也是腫瘤細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移和侵襲的重要環(huán)節(jié)[16]。TGF-β在肝癌中的作用可能是在信號中斷前促進細胞凋亡，而之后通過介導使癌腫的增殖及轉(zhuǎn)移[17]。

2.4 樹突細胞對肝癌的影響

樹突細胞是體內(nèi)唯一能活化靜息T細胞的細胞，誘發(fā)機體的抗瘤免疫反應，樹突狀細胞共培養(yǎng)的細胞誘導的殺傷細胞免疫細胞。主要的效應細胞既表達 T 細胞表面標志（CD3），也表達 NK細胞表面標志（CD56），即CD3+，CD56+細胞，使機體抗腫瘤免疫具有高度特異性，從而高效地殺傷腫瘤細胞[18]。

2.5 白介素-17與肝癌的關(guān)系

Th17 細胞被認為是一群重要的介導炎癥反應的細胞，該類細胞能激活樹突狀細胞和T淋巴輔助細胞，通過釋放細胞因子來維持慢性炎癥狀態(tài)和導致癌變的微環(huán)境。CD4+T細胞亞群，表達IL-17A、IL-17F、IL-6和腫瘤壞死因子等細胞因子， 具有促炎作用[19]。Th17細胞與Treg細胞都是由CD4+T細胞分化而來，在生理狀態(tài)下，兩者的分化發(fā)育相互制約，處于動態(tài)平衡，說明Th17細胞與Treg細胞相互聯(lián)系[20]。白介素17既可以激活Treg削弱機體抗腫瘤免疫力或自體對腫瘤細胞抗原的無應答，使腫瘤細胞逃避機體的免疫監(jiān)視，又可以釋放炎癥因子，作用于腫瘤微環(huán)境。

綜上所述，相關(guān)因素作用于機體免疫，從而對人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生正向、負向的影響，通過對這種機制的研究我們可以將負向結(jié)果減少，擴大正向作用，促使疾病相好的方面轉(zhuǎn)化，深入研究免疫因子對肝癌的作用可以早期發(fā)現(xiàn)、及時治療、延緩進展，這對臨床具有重要意義。

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讀者 作者 編者

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Efect of Immune Factors Related to Liver Cancer

CHEN Yingchao The First Clinical College of He’nan t University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou He’nan 450000, China

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the three major cancers threatening human beings. Its occurrence and development are closely related to the human immune system. The purpose of this study is to elucidate that TLR4 and TLR9, regulatory T cells, dendritic cells and interleukin-17 play important roles in the immune system of the liver, and are closely related to activation of nuclear factor-κB.

immunization; liver cancer; infuences

R735．7

A

1674-9308（2017）04-0107-02

10．3969/j．issn．1674-9308．2017．04．056

河南中醫(yī)藥大學第一臨床學院，河南 鄭州 450000