流感病毒致繼發(fā)性細(xì)菌感染的易感機(jī)制研究進(jìn)展

史慶豐+姜晨彥+蔣露芳

肺炎是全球傳染性疾病最主要的死因之一，每年導(dǎo)致全球數(shù)百萬人死亡，在5歲以下兒童和60歲以上老年人中具有更高的發(fā)病率和死亡率。在中國每年約有250萬新發(fā)肺炎病例，研究估算約有5%的患者死于肺炎相關(guān)疾病[1]。盡管目前已有疫苗接種和抗生素治療等措施，由肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌以及流感嗜血桿菌等導(dǎo)致的細(xì)菌性肺炎仍是社區(qū)獲得性肺炎的主要病因之一，而流感病毒感染引起的繼發(fā)細(xì)菌性肺炎出現(xiàn)抗生素治療有限、病情加重、預(yù)后差等特點，引起了廣泛重視和研究。相關(guān)研究表明，流感病毒感染能通過多種途徑抑制機(jī)體的先天性免疫應(yīng)答，并為呼吸道正常定植細(xì)菌向肺部侵襲提供多種條件。本文就近年來流感病毒感染引起的繼發(fā)細(xì)菌感染的易感機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)研究

1.1 既往流行情況

流行性感冒（流感）繼發(fā)細(xì)菌感染最早報告于18世紀(jì)初，隨后法國內(nèi)科醫(yī)生René T. H. Laennec通過臨床觀察和一系列尸檢研究證實流感的流行能顯著增加人群細(xì)菌性肺炎的發(fā)病率[2]。在此之后大量研究表明，流感病毒可通過抗原變異和基因重組完成進(jìn)化，導(dǎo)致新型病毒的出現(xiàn)甚至大流行。不同亞型的流感病毒感染均可增加細(xì)菌感染的易感性，在大流行期間尤為顯著。

1918年H1N1流感大流行期間，全球約有一半人口被感染，患病人數(shù)高達(dá)5億，死亡人數(shù)約有4 000萬～5 000萬。受當(dāng)時科學(xué)技術(shù)所限，無法有效分離出致病原，但Morens等[3]對58例1918年流感死亡患者尸檢進(jìn)行重新鑒定，并回顧109篇8 398例尸檢結(jié)果，證實絕大多數(shù)死亡病例合并細(xì)菌感染，以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌及金黃色葡萄球菌的合并感染最為常見。Brundage[4]對同期美國軍營回顧性研究發(fā)現(xiàn)，流感流行期間37個軍營的平均發(fā)病率為23%（四分位間距15%～28%），16%的人進(jìn)一步發(fā)展為肺炎（四分位間距10%～20%），并最終有34%肺炎患者死亡（四分位間距22%～41%）。肺炎病人痰培養(yǎng)結(jié)果顯示：26%～65%的病人肺炎鏈球菌培養(yǎng)陽性，1.3%～50%金黃色葡萄球菌培養(yǎng)陽性，2.5%～22%流感嗜血桿菌培養(yǎng)陽性。此外，Brundage的研究還發(fā)現(xiàn)，1918年流感流行期間流感發(fā)病人數(shù)、肺炎發(fā)病人數(shù)以及相關(guān)死亡人數(shù)具有相似的流行趨勢，但三者之間存在7～10 d的延遲。

與1918年流行不同，抗生素的發(fā)明和使用大大降低人群細(xì)菌性肺炎的發(fā)病率，肺炎鏈球菌病人的病死率也從30%降至5%，但仍有100萬～400萬人在1957年H2N2大流行期間死亡。除流感病毒表面糖基化位點增多導(dǎo)致致病力增強(qiáng)外，細(xì)菌的繼發(fā)感染也是非常重要的原因，并且一些非典型肺炎病原體，如軍團(tuán)桿菌、衣原體、支原體同期檢出率明顯增高。Hers[5]對同期荷蘭158例流感致死病例進(jìn)行了調(diào)查，其中59%的尸檢者肺部金黃色葡萄球菌陽性，15%肺部肺炎鏈球菌陽性。進(jìn)入21世紀(jì)后，流感的流行和疫情進(jìn)入了低發(fā)水平狀態(tài)，相關(guān)疫苗接種以及醫(yī)療條件的提升使流感繼發(fā)細(xì)菌感染的病例下降。但2009年新甲型流感爆發(fā)期間，一項研究發(fā)現(xiàn)838名流感病毒陽性患兒中274人臨床確診合并細(xì)菌性肺炎，其中183人細(xì)菌培養(yǎng)陽性[6]。Rice[7]對美國35個重癥監(jiān)護(hù)室的683名新甲型H1N1重癥患者進(jìn)行隊列研究發(fā)現(xiàn)，207人在入院后的72 h出現(xiàn)細(xì)菌感染癥狀，平均起病時間為5.2 d（0.3～10.1 d）。154人細(xì)菌培養(yǎng)陽性，以金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和化膿性鏈球菌感染為主，并且31%的死亡率也明顯高于無細(xì)菌繼發(fā)感染的患者。

1.2 流行現(xiàn)狀

由于流感能引起多種并發(fā)癥，而且其他呼吸道病毒也能繼發(fā)引起細(xì)菌性肺炎，目前尚無法精確獲得流感合并細(xì)菌感染的流行情況，但據(jù)美國病毒監(jiān)測系統(tǒng)估計1976—2009年平均每年有66 324人死于共感染（45 030～91 871人/年），以65歲以上老年人死亡率最高[8]。但另一項研究認(rèn)為，只有0.5%的健康青年患者容易合并細(xì)菌感染，在老年人和患有慢性基礎(chǔ)性疾病患者中這個比例也只有2.5%[9]，這可能與研究人群早期使用奧司他韋和扎那米韋等抗病毒藥物有關(guān)。在發(fā)達(dá)國家，據(jù)估算約有22%的社區(qū)獲得性肺炎患者是由流感感染引起，39%的患者則由細(xì)菌和其他病毒雙重感染引起。在發(fā)展中國家，由于缺乏有效的監(jiān)測系統(tǒng)和完善的醫(yī)療條件，流感合并細(xì)菌感染的造成的死亡率很難估算，一般認(rèn)為要高于發(fā)達(dá)國家水平，在經(jīng)濟(jì)落后的地區(qū)可能為估計值的數(shù)倍至數(shù)十倍。

我國目前尚未有流感合并細(xì)菌感染的詳細(xì)報道，但鄭南紅[10]對2009年72例新甲型流感重癥確診病例研究發(fā)現(xiàn)，22例患者中性粒細(xì)胞百分比升高，推測其合并細(xì)菌感染。鄧華[11]對138例甲型流感患者的C反應(yīng)蛋白的值進(jìn)行檢驗，并估算出約20%～50%的甲型流感患者合并細(xì)菌感染。由于我國5歲以下兒童和65歲以上老年人口眾多，對流感和細(xì)菌普遍易感，發(fā)生流感繼發(fā)細(xì)菌性肺炎的風(fēng)險較高，需積極采取應(yīng)對和預(yù)防措施。

2 流感致細(xì)菌感染的易感機(jī)制

多種致病菌，如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、化膿鏈球菌等均是人上呼吸道正常定植菌群，在呼吸道黏膜免疫屏障作用下多數(shù)人呈無癥狀感染或攜帶。通過體外細(xì)胞實驗和構(gòu)建多種動物感染模型，發(fā)現(xiàn)流感病毒可通過多種途徑和方式來削弱或抑制宿主的先天性免疫應(yīng)答，增加細(xì)菌向下呼吸道侵襲的易感性并加快細(xì)菌性肺炎進(jìn)展。

2.1 呼吸道物理性功能缺失

呼吸道纖毛擺動和黏液分泌構(gòu)成呼吸道清除病原體的首道屏障。流感病毒在上呼吸道的復(fù)制能降低纖毛擺動頻率，減緩呼吸道黏膜分泌液流動速率，進(jìn)而導(dǎo)致上呼吸道物理性清除細(xì)菌能力大大下降，呼吸道分泌物在細(xì)支氣管內(nèi)的潴留也為細(xì)菌的侵襲提供良好的結(jié)合位點和營養(yǎng)環(huán)境。此外流感病毒能導(dǎo)致呼吸道小氣管分泌釋放纖維蛋白和黏蛋白，引起局部黏膜充血和水腫，并阻塞呼吸道。受感染的呼吸道黏膜發(fā)生變形、脫落和壞死，又進(jìn)一步影響下呼吸道黏液和纖毛的功能，促進(jìn)下呼吸道細(xì)菌繁殖[12]。此外，流感病毒還能破壞肺泡壁上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致肺泡間隔增厚并影響正常氣體交換，肺生理功能的缺失進(jìn)一步降低其清菌能力。

2.1. 細(xì)菌黏附受體的增加

流感病毒可通過表面蛋白——血凝素（hemagglutinin，HA）與呼吸道上皮細(xì)胞結(jié)合，在內(nèi)吞作用下進(jìn)入細(xì)胞并大量復(fù)制，在另一種表面蛋白——神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase，NA）作用下裂解細(xì)胞表面唾液酸，出芽并完成復(fù)制周期。在這個過程中，HA蛋白和NA蛋白能夠改變受感染細(xì)胞的表面蛋白受體，為細(xì)菌的黏附提供結(jié)合位點；部分受感染的呼吸道纖毛細(xì)胞發(fā)生脫落和死亡，上皮細(xì)胞和基底細(xì)胞層功能受損并被破壞，導(dǎo)致多種細(xì)菌結(jié)合位點發(fā)生暴露。細(xì)菌通過表達(dá)多種毒力因子與基底細(xì)胞黏附位點或細(xì)胞外纖連蛋白結(jié)合，造成呼吸道細(xì)菌的大量繁殖。

此外，流感還通過其它3種機(jī)制增加細(xì)菌黏附受體：第1種，流感NA蛋白具有酶活性，除了裂解細(xì)胞表面唾液酸糖基部分增加細(xì)菌黏附受體外，還能破壞具有細(xì)菌誘餌受體功能的唾液酸黏蛋白。體外細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)將流感病毒與人類上皮細(xì)胞系A(chǔ)549共同孵育30 min后，細(xì)胞表面細(xì)菌黏附性明顯增強(qiáng)；應(yīng)用胰蛋白酶處理后，A549細(xì)胞表面蛋白明顯減少，細(xì)菌黏附性也大大降低[13]。第2種，在流感免疫應(yīng)答中，機(jī)體產(chǎn)生并上調(diào)包括血小板活化因子受體（Platelet activating factor receptor，PAF-R）在內(nèi)的多種細(xì)菌黏附受體。Sluijs[14]研究證實，PAF-R的缺失雖然不影響小鼠肺內(nèi)病毒的清除，但肺內(nèi)細(xì)菌繼發(fā)感染量大大降低，生存率也顯著提高，表明PAF-R在細(xì)菌繼發(fā)感染過重中起著重要的受體結(jié)合作用。第3種，呼吸道恢復(fù)期的愈合部位也能為細(xì)菌的黏附提供結(jié)合位點。損傷修復(fù)的細(xì)胞和處于不同分化狀態(tài)的細(xì)胞可表達(dá)包括唾液酸多糖和α5β1整合素在內(nèi)的多種頂端受體，處于上皮細(xì)胞愈合期的基底細(xì)胞膜能夠表達(dá)層粘連蛋白和膠原蛋白，這些因素共同作用為細(xì)菌的侵襲和黏附提供了便利條件。

2.2免疫細(xì)胞功能失調(diào)

由肺泡巨噬細(xì)胞（AM）、中性粒細(xì)胞（PMN）、自然殺傷細(xì)胞（NK）和樹突細(xì)胞（DCs）等免疫細(xì)胞構(gòu)成了人體抵抗細(xì)菌侵襲的第二道防線，它們通過吞噬、趨化反應(yīng)以及胞內(nèi)殺傷等作用來清除病原體，并同時招募多種細(xì)胞因子和趨化因子來加強(qiáng)清除。

AM是肺內(nèi)識別和應(yīng)答侵襲性細(xì)菌的重要免疫細(xì)胞，流感病毒的初始感染通過多種途徑干擾AM對細(xì)菌的識別和殺傷能力。Sun[15]在2008年研究發(fā)現(xiàn)，流感病毒感染小鼠5 d后AM的數(shù)量并沒有發(fā)生變化，但熒光顯微鏡下可見其吞噬能力發(fā)生障礙，而此時抗病毒產(chǎn)生的干擾素γ（IFN-γ）含量相應(yīng)增加。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)IFN-γ通過下調(diào)巨噬細(xì)胞表面清道夫受體（alveolar macrophage scavenger receptor，MARCO）使AM抗菌能力下降，而使用IFN-γ特異性中和抗體能有效抑制小鼠肺內(nèi)細(xì)菌含量。Chen[16]通過研究發(fā)現(xiàn)流感病毒對AM分化也有一定影響，流感應(yīng)答產(chǎn)生的白介素4（IL-4）和IL-13可誘導(dǎo)選擇性激活巨噬細(xì)胞（Alternatively activated macrophages，AAM）相關(guān)基因表達(dá)，分化形成的AAM殺菌能力大大降低，說明流感病毒引起的正常抗病毒免疫同時影響了AM的正常抗菌機(jī)制。此外，尚有研究發(fā)現(xiàn)流感病毒通過抑制AM對細(xì)菌Toll樣受體（toll-like receptors，TLRs）的識別來減少感染部位免疫細(xì)胞的招募，但其機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

PMN是肺部清除細(xì)胞外細(xì)菌的另一種免疫細(xì)胞，流感病毒的復(fù)制也能抑制PMN功能。McNamee[17]研究發(fā)現(xiàn)小鼠流感感染3 d后肺炎鏈球菌并不易感，但6 d后易感性顯著增加，12 h和24 h后的肺炎鏈球菌含量分別提高485.5和194.4倍；PMN缺失的小鼠反而在流感感染的第3天對肺炎鏈球菌易感，但6 d易感性無明顯變化。進(jìn)一步研究顯示，流感病毒通過抑制PMN細(xì)菌吞噬能力和細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生來改變PMN正常生理功能。然而Karlstrom[18]研究發(fā)現(xiàn)，對共感染的小鼠使用抗生素治療雖然能使繼發(fā)感染的肺炎鏈球菌裂解，但大量PMN在小鼠肺部的浸潤反而造成嚴(yán)重?fù)p傷，死亡率也明顯抬升。另有一些研究也發(fā)現(xiàn)，流感感染后細(xì)菌的繼發(fā)感染雖然能招募大量PMN，但PMN抗菌吞噬能力已大大降低，釋放產(chǎn)生的大量炎癥介質(zhì)反而具有損傷器官作用。因此，PMN在繼發(fā)感染過程中可能起著抗菌和損傷的雙重作用，其具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

NK細(xì)胞在病毒感染早期階段通過殺傷受感染細(xì)胞和產(chǎn)生細(xì)胞因子來起到抗病毒作用，流感的感染也可抑制NK細(xì)胞的正常免疫應(yīng)答，降低腫瘤壞死因子α（TNF-α）的產(chǎn)生，并間接抑制AM的抗菌能力[19]。盡管之前有研究認(rèn)為NK細(xì)胞可通過上調(diào)IFN-γ和IL-10來增加肺炎鏈球菌繼發(fā)感染的易感性，但在金黃色葡萄球菌和流感共感染的小鼠體內(nèi)未觀察到該現(xiàn)象，這很可能與流感后不同細(xì)菌具有不同的易感途徑有關(guān)。

DCs在免疫應(yīng)答程度過程中能夠誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞和B細(xì)胞克隆與分化，并同時產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子、趨化因子和I型干擾素。但目前研究對于DCs在先天性抗細(xì)菌和抗病毒免疫中的作用存在爭論，仍需更多的研究來進(jìn)一步確認(rèn)。

2.3病原識別受體通路的改變

正常情況下，宿主免疫系統(tǒng)可通過識別病原體表面的模式識別受體（Pattern recognition receptors，PRRs）來介導(dǎo)免疫應(yīng)答，TLRs途徑是宿主識別流感和細(xì)菌的共同免疫通路。流感病毒主要激活宿主TLR3、TLR7、TLR9途徑，而細(xì)菌則通過TLR2、TLR4、TLR5、TLR9等途徑被宿主識別[2]。調(diào)節(jié)分子MyD88在TLRs作用下活化NF-κB通路或絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated kinase，MAPK）通路來招募和分泌多種細(xì)胞因子、趨化因子以及粘附分子來清除致病菌。在繼發(fā)感染過程中，由于流感和細(xì)菌免疫激活通路和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子非常相似，因而有研究認(rèn)為流感的初始感染能導(dǎo)致細(xì)菌PRRs持續(xù)性的脫敏，正常的細(xì)菌識別功能和免疫應(yīng)答持續(xù)性抑制數(shù)周或數(shù)月，繼而增加細(xì)菌繼發(fā)感染的風(fēng)險。

2.4 其它易感機(jī)制

近年來研究發(fā)現(xiàn)，流感病毒感染過程中激活產(chǎn)生的細(xì)胞因子和趨化因子是免疫過程中的重要中間遞質(zhì)，具有增加細(xì)菌粘附受體、激活或抑制免疫細(xì)胞功能，并可以上調(diào)或抑制相關(guān)免疫調(diào)節(jié)通路，成為研究的熱點。動物實驗已經(jīng)證實流感病毒的初始感染會增加肺內(nèi)TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子分泌，導(dǎo)致肺內(nèi)PMN大量聚集、肺泡上皮細(xì)胞損傷以及肺部水腫，為細(xì)菌的繼發(fā)感染提供侵襲環(huán)境。Li[20]研究發(fā)現(xiàn)，流感病毒NA蛋白能夠活化免疫調(diào)節(jié)分子——轉(zhuǎn)化生長因子β（Transforming growth factor β，TGF-β），激活Smad信號通路，繼而上調(diào)細(xì)菌粘附附因子，使用TGF-β抑制劑能有效阻止A組鏈球菌的黏附。抑炎因子IL-10是細(xì)菌繼發(fā)感染繁榮另一種重要調(diào)節(jié)因子，Sluijs[21]研究發(fā)現(xiàn)流感恢復(fù)期的小鼠IL-10含量是正常小鼠的的50倍，使用IL-10抗體顯著降低小鼠肺內(nèi)肺炎鏈球菌定植量，繼發(fā)感染的致死率也大大降低。由于繼發(fā)感染過程中多種免疫細(xì)胞主要通過細(xì)胞因子和趨化因子來互相調(diào)節(jié)、平衡，整個炎癥反應(yīng)呈現(xiàn)出復(fù)雜的交互作用，因而使用單個細(xì)胞因子抗體并不能完全阻止細(xì)菌繼發(fā)感染的發(fā)生。Jamieson[22]實驗結(jié)果也顯示，TNF-α、caspase-1、MyD88、TLR2/4、Nos2基因缺失的小鼠在流感病毒和噬肺性軍團(tuán)桿菌共同感染下，生存率并沒有顯著提高，提示我們可能還存在其它的易感途徑。

3 未來研究展望

在過去的數(shù)年中，新穎的流感病毒增加細(xì)菌性肺炎的易感機(jī)制不斷出現(xiàn)。一些研究認(rèn)為，流感的感染會造成抗原呈遞細(xì)胞（Antigen presenting cell，APC）的脫敏，形成細(xì)菌繼發(fā)感染的易感窗口期。另有一些研究發(fā)現(xiàn)，接種細(xì)菌疫苗并不能很好的降低流感后細(xì)菌性肺炎的發(fā)生[23]，接種流感疫苗反而顯著降低兒童急性中耳炎發(fā)病率，并降低老年人肺炎入院率、侵襲性肺炎感染以及死亡率[24]。這些結(jié)果表明有效的切斷流感病毒對免疫系統(tǒng)的影響，依然是治療和控制繼發(fā)細(xì)菌性肺炎的重要手段。然而遺憾的是，迄今為止針流感對免疫調(diào)節(jié)方面的作用并沒有得到統(tǒng)一的結(jié)論，造成該結(jié)果的可能原因有：① 流感病毒類型、感染劑量以及細(xì)菌類型均會影響宿主的免疫應(yīng)答，仍需收集不同的實驗條件下的不同研究結(jié)論。② 流感感染過程中的免疫調(diào)節(jié)是多因素共同作用的，抑制單個因素?zé)o法完全控制細(xì)菌性肺炎的發(fā)生。③ 免疫過程是一個復(fù)制的動態(tài)變化過程，相關(guān)免疫細(xì)胞作用和免疫通路仍需進(jìn)一步研究。

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【作者簡介】史慶豐（1986—），男，博士 （收稿日期：2016-04-07）

[通訊作者] 蔣露芳，Email：jianglufang@fudan.edu.cn