加味四君子方輔治肌萎縮側索硬化癥脾虛證的臨床效果與安全性評價

·臨床研究·

加味四君子方輔治肌萎縮側索硬化癥脾虛證的臨床效果與安全性評價

朱旭瑩，張紅智，李化強，張姝譽，陳 靜，王 駿，唐海燕，蔡 淦

目的 評價加味四君子方在改善肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis， ALS)脾虛證患者生活功能及延緩ALS疾病進展中的價值。方法 采用隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗設計方案，將2013年1月—2015年12月上海中醫藥大學附屬曙光醫院50例ALS脾虛證患者均分為加味四君子方組和安慰劑組。加味四君子方組在西藥治療基礎上加用加味四君子方；安慰劑組在西藥治療基礎上加用安慰劑。兩組均服藥9個月。觀察比較兩組治療前和治療后3、6、9個月及停藥后3個月時，ALS功能評分量表(ALSFRS-r)評分和ALS中醫脾虛癥狀評分及治療期間不良反應發生情況。結果 經廣義估計方程分析，兩組治療后ALSFRS-r評分、中醫脾虛癥狀評分比較差異均有統計學意義(Wald χ2=594.155,P<0.05; Wald χ2=452.196,P<0.05)，特別是在中醫脾虛癥狀方面，加味四君子方組能有效延遲相關癥狀的惡化。對ALSFRS-r中精細動作、粗大運動評分的時間級別分析結果顯示，兩組間比較差異有統計學意義(Wald χ2=166.976,P<0.05; Wald χ2=97.015,P<0.05)；但對延髓癥狀、呼吸癥狀評分的時間級別分析結果顯示，兩組間比較差異無統計學意義(Wald χ2=0.007,P>0.05; Wald χ2=1.918,P>0.05)。且兩組治療期間無嚴重不良反應事件發生。結論 加味四君子方可以延緩ALS脾虛證患者神經功能惡化，對粗大動作、精細動作功能有良好的療效。

肌萎縮側索硬化；脾虛；中草藥；四君子湯；治療結果

肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis， ALS)是運動神經元病(motor neuron diseasa， MND)的主要類型，占MND的80%～90%，甚至被認為是其他類型MND的最終發展歸宿，3～5年病死率為80%～90%，致殘率達100%[1]。國內大部分ALS患者均接受中醫藥治療[2]。中醫認為ALS屬“脾虛證”范疇，脾虛失運，臟腑、肌肉無充養致氣血無從生化，四肢肌肉、五臟六腑失其濡養，是導致ALS發生、發展的主要原因之一。本研究擬在常規西藥治療基礎上，聯用加味四君子方治療ALS脾虛證患者，以客觀評價加味四君子方的治療價值，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象及分組 選取2013年1月—2015年12月上海中醫藥大學附屬曙光醫院神經內科門診及住院治療的ALS脾虛證患者50例，采用計算機隨機數字表法按1︰1的比例分為加味四君子方組和安慰劑組。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準采納1998年世界神經病學聯盟推薦的ALS診斷標準[3]。中醫診斷標準根據《中醫病證診斷療效標準》[4]及《國家中藥新藥臨床試驗指導原則》[5]中肌萎縮側索硬化中醫脾虛癥狀評分標準：①主癥：肢體乏力，肌肉萎縮，氣短，言語不清；②次癥：面色黯淡，食少，腹脹，神疲，形體消瘦。若主癥及次癥均≥2項，結合舌脈，即可診斷為ALS脾虛證。

1.3 治療方法 根據2007年歐盟神經病學聯盟推薦的臨床實踐指南[6]，兩組給予輔酶Q10抗氧化、維生素E、甲鈷胺營養神經等西藥基礎治療。加味四君子方組同時給予加味四君子方治療，方藥：黨參、炙黃芪各20 g，白術、茯苓、炙甘草、當歸各10 g，每日一劑，水調服。安慰劑組同時加用安慰劑(以加味四君子方1/10的藥量做成免煎模擬劑)，每日一劑，水調服。兩組均如實記錄是否服用利魯唑。兩組均服藥9個月。

1.4 觀察指標 主要觀察指標：治療前和治療后3、6、9個月及停藥后3個月時ALS功能評分量表(ALSFRS-r)評分；次要觀察指標:治療前和治療后3、6、9個月及停藥后3個月時ALS中醫脾虛癥狀評分及治療期間不良反應發生情況。共觀察12個月。

1.5 統計學方法 應用SPSS 18.0統計軟件進行數據分析。計數資料以率(%)表示，比較采用χ2檢驗；不符合正態分布的計量資料及等級資料比較采用秩和檢驗，對于重復計量資料采用廣義估計方程進行比較。以α= 0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1 基線資料比較 兩組均發生失訪，加味四君子方組脫落1例，安慰劑組脫落4例。兩組最終納入研究的病例在性別、年齡、病程等方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。兩組基線資料見表1。

表1 不同方法治療肌萎縮側索硬化癥兩組基線資料比較

注：ALSFRS-r為肌萎縮側索硬化癥功能評分量表

2.2 臨床療效比較

2.2.1 ALSFRS-r評分：經廣義估計方程分析，兩組治療前后ALSFRS-r評分比較差異有統計學意義(Waldχ2=594.155，P<0.05)，可認為兩組改善ALSFRS-r評分的效果不同。見表2。結合治療后加味四君子方組ALSFRS-r評分均高于安慰劑組，因此可以認為加味四君子方組臨床治療效果優于安慰劑組。

進一步比較兩組ALSFRS-r評分變化趨勢。結果顯示：與治療前相比，兩組治療3、6、9個月和停藥后3個月ALSFRS-r評分逐漸降低，說明隨治療時間延長，兩組ALSFRS-r評分有惡化趨勢。見表3。

表2 不同方法治療肌萎縮側索硬化癥兩組患者治療前后功能評分量表評分比較±s，分)

表3 不同方法治療肌萎縮側索硬化癥兩組患者功能評分量表評分時間效應廣義估計方程比較結果

2.2.2 中醫脾虛癥狀評分：經廣義估計方程分析，兩組治療前后中醫脾虛癥狀評分比較差異有統計學意義(Waldχ2=452.196，P<0.05)，可認為兩組改善中醫脾虛癥狀的效果不同；兩組重復測量時間比較結果亦有統計學意義(Waldχ2=91.209，P<0.05)，說明中醫脾虛癥狀評分隨時間變化而變化；兩組重復測量時間和組間因素交互作用結果比較差異有統計學意義(Waldχ2=67.339，P<0.05)，可認為兩組隨時間延長中醫脾虛癥狀評分變化趨勢不同。見表4。

表4 不同方法治療肌萎縮側索硬化癥兩組患者治療前后中醫脾虛癥狀評分比較±s，分)

進一步對兩組中醫脾虛癥狀評分變化趨勢進行比較。結果顯示：與治療前中醫脾虛癥狀評分比較，加味四君子方組治療第3個月時降低(P<0.05)，說明治療初期中醫脾虛癥狀有惡化趨勢；治療6個月時評分無明顯變化(P>0.05)，說明隨著治療的進行中醫脾虛癥狀有所改善；治療第9個月和停藥后3個月時評分升高(P<0.01)，說明治療晚期和停藥后中醫脾虛癥狀又開始惡化。與治療前比較，安慰劑組患者治療3、6、9個月時和停藥后3個月脾虛癥狀評分均明顯升高(P<0.01)，說明隨著病程的延長安慰劑組患者中醫脾虛癥狀有惡化趨勢。見表5。

表5 不同方法治療肌萎縮側索硬化癥兩組患者中醫脾虛癥狀評分時間效應廣義估計方程比較結果

2.2.3 延髓癥狀評分：經廣義估計方程分析，兩組治療后延髓癥狀評分比較差異無統計學意義(Waldχ2=0.007，P>0.05)；兩組重復測量時間比較結果亦有統計學意義(Waldχ2=42.053，P<0.01)，提示延髓癥狀評分隨時間變化而變化；兩組重復測量時間和組間因素交互作用結果差異無統計學意義(Waldχ2=7.402，P>0.05)，可認為兩組隨時間延長延髓癥狀評分變化趨勢相同。見表6。

表6 不同方法治療肌萎縮側索硬化癥兩組患者治療前后延髓癥狀評分比較±s，分)

進一步對兩組延髓癥狀評分變化趨勢進行比較。結果顯示：與治療前比較，兩組治療3個月時延髓癥狀評分無統計學意義(P>0.05)，而在治療6、9個月和停藥后3個月時比較差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，提示兩組延髓癥狀評分變化趨勢類似。見表7。

表7 不同方法治療肌萎縮側索硬化癥兩組患者延髓癥狀評分時間效應廣義估計方程比較結果

2.2.4 精細動作評分：經廣義估計方程分析，兩組治療前后精細動作評分差異有統計學意義(Waldχ2=166.976，P<0.05)；兩組重復測量時間比較結果亦有統計學意義(Waldχ2=105.428，P<0.01)，提示精細動作評分隨著時間的變化而變化；兩組重復測量時間和組間因素交互作用結果比較差異無統計學意義(Waldχ2=5.528，P>0.05)，可認為兩組隨時間延長精細動作評分變化趨勢類同。見表8。

表8 不同方法治療肌萎縮側索硬化癥兩組患者治療前后精細動作評分比較±s，分)

進一步對兩組精細動作評分變化趨勢進行比較。結果顯示：與治療前比較，兩組治療3個月時精細動作評分無統計學意義(P>0.05)，而在治療6、9個月和停藥后3個月時比較差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，提示兩組精細動作評分變化趨勢類同。見表9。

2.2.5 粗大運動評分：經廣義估計方程分析，兩組治療前后粗大運動評分比較差異有統計學意義(Waldχ2=97.015，P<0.05)；兩組重復測量時間比較結果亦有統計學意義(Waldχ2=42.064，P<0.01)，提示粗大運動評分隨時間變化而變化；兩組重復測量時間和組間因素交互作用結果差異無統計學意義(Waldχ2=6.384，P>0.05)，可認為兩組隨時間延長粗大運動評分變化趨勢相同。見表10。

表9 不同方法治療肌萎縮側索硬化癥兩組患者精細動作評分時間效應廣義估計方程比較結果

表10 不同方法治療肌萎縮側索硬化癥兩組患者治療前后粗大運動評分比較±s，分)

進一步對兩組的粗大動作評分變化趨勢進行比較。結果顯示：與治療前粗大運動評分比較，兩組治療3、6、9個月時及停藥后3個月時粗大運動評分結果比較差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，提示兩組患者的精細動作評分變化趨勢類同。見表11。

表11 不同方法治療肌萎縮側索硬化癥兩組患者粗大運動評分時間效應廣義估計方程比較結果

2.2.6 呼吸癥狀評分：經廣義估計方程分析，兩組治療前后呼吸癥狀評分比較差異無統計學意義(Waldχ2=1.918，P>0.05)；兩組重復測量時間比較亦有統計學意義(Waldχ2=11.506，P<0.05)，提示呼吸癥狀評分隨時間變化而變化；兩組重復測量時間和組間因素交互作用結果比較差異無統計學意義(Waldχ2=8.216，P>0.05)，可認為兩組隨時間延長呼吸癥狀評分變化趨勢相同。見表12。

表12 不同方法治療肌萎縮側索硬化癥兩組患者治療前后呼吸癥狀評分比較±s，分)

進一步對兩組呼吸癥狀評分變化趨勢進行比較。結果顯示：與治療前比較，兩組治療3、6個月時呼吸癥狀評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，而在治療9個月及停藥后3個月時差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，提示兩組呼吸癥狀評分變化趨勢相同。見表13。

表13 不同方法治療肌萎縮側索硬化癥兩組患者呼吸癥狀評分時間效應廣義估計方程比較結果

2.3 安全性評價 在治療過程中，兩組均無嚴重不良反應事件發生。

3 討論

ALS發病率為2～3/10萬，預后非常差，80%～90%的患者于發病后3～5年死亡[1,7]。本病以上肢或下肢肌肉萎縮、功能障礙癥狀首發者視為“肢體起病”，而以言語含糊、吞咽困難、飲水嗆咳癥狀首發者視為“延髓起病”[8-9]。ALS可同時累及上、下運動神經細胞，表現為肌肉萎縮、肌無力、肌束顫動、腱反射亢進等，最終導致患者吞咽困難和呼吸肌無力而死亡。本病好發于中年人，該人群是家庭及社會的主要支撐人群，因此該疾病對社會及家庭的危害非常大[10]。故如何改善ALS患者生活功能、延長患者生存時間成為國際神經科學領域研究的熱點[1]。

利魯唑是一種抗谷氨酸細胞毒性藥物，也是目前美國及歐盟唯一批準用于治療ALS的藥物。但其臨床試驗結果顯示，該藥僅能延長患者生存期2～3個月，且對患者神經功能并無改善作用。利魯唑價格昂貴，中國患者每月治療費用約為4700元。除此以外，利魯唑所引起的胃腸道反應、肝功能損害，也讓很多患者難以耐受。昂貴的費用、難以耐受的不良反應讓很多患者對利魯唑望而卻步。目前，國際神經科學領域仍在進行一些新藥研究：頭孢曲松鈉被發現具有抗谷氨酸細胞毒性作用，可加速神經系統毒性作用，使谷氨酸鹽轉移出神經細胞，減少自由基的損傷；格拉默被證明在ALS的轉基因鼠模型中有中等益處；米諾環素也被動物實驗證實有延緩運動神經細胞凋亡的作用，通過抗炎反應中斷細胞死亡通路；超氧化物歧化酶(SOD1)的反義化合物可以抑制錯誤的SOD1蛋白表達；輔酶Q10可以促進細胞能量的代謝，并可以中和有毒氧自由基；意大利研究者發現鋰碳酸鹽能夠延長ALS大鼠模型的病程，但具體機制還有待于探討[11-13]。雖然以上新型藥物在ALS動物模型上取得了較好的治療效果，但藥物臨床試驗結果卻無良好表現。

鑒于利魯唑價格昂貴，毒副作用大，新藥研究還未成功，故近年來我國開展了中醫藥治療ALS的有益探索。ALS屬于中醫“痿證”范疇。多數學者認為脾虛是ALS關鍵核心病機。脾胃同居中洲，主運化，司升降，營肌肉，養四肢，為后天之本生化之源。《素問·太陰陽明篇》闡明了脾病導致肌肉萎縮、四肢運動無力的病理機制：“脾病而四肢不用，何也？”岐伯曰：“四肢皆稟氣于胃。而不得至經，必因于脾，乃得稟也。今脾病不能為胃行其津液，四支不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉”。病變日久，脾胃生化衰憊，升降亂則呼吸困難，化源竭則生命垂危。所謂出入費則神機化滅，升降息則氣立孤危。《素問·痿論》提出“治痿獨取陽明”的著名論點。歷代醫家在《內經》“痿證”理論的指導下，進行各自臨床實踐并積累獨到見解。“治痿獨取陽明”是強調脾胃在治療“痿證”中的重要作用。李東垣在《脾胃論·脾胃盛衰論》中所言:“大抵脾胃虛弱,陽氣不能生長,是春夏之令不行,五臟之氣不生”。目前許多臨床研究發現，ALS患者脾虛癥狀最為多見，健脾益氣方藥可以延長ALS患者生存時間，改善患者生活質量[14-16]。四君子湯源自宋代《太平惠民和劑局方》，由黨參、茯苓、白術和炙甘草四藥組成，是治療脾虛證的經典代表名方。加味四君子方是在四君子湯基礎上加入黃芪、當歸，方中以黃芪、黨參為君，起甘溫益氣、健脾養胃之功；以當歸、白術為臣，起健脾燥濕、補養氣血、強氣助運之功；佐以甘淡茯苓，有健脾滲濕之效，苓術相配，則健脾祛濕之功益著。諸藥配伍，共奏益氣健脾之功。本研究結果表明，運用加味四君子方治療，的確可以改善ALS脾虛證患者的脾虛癥狀，延緩病程發展，但具體作用機制還有待進一步研究。

由于ALS是罕見病，故目前關于中醫藥治療ALS的臨床研究往往局限于個案報道、驗方報道、短期療效觀察，沒有良好的、規范的臨床設計方案。盡管很多醫家均報道中醫藥治療ALS的良好結果，但不能為臨床提供高質量的證據級別，難以在現代醫學中得以推廣。本研究從中醫藥理論出發，采取嚴格的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，以目前世界公認的改良ALSFRS-r作為主要評價工具，對量表中每一子項進行分析，并采用ALS中醫脾虛癥狀評分進行臨床觀察。經廣義估計方程分析，兩組治療后ALSFRS-r評分、中醫脾虛癥狀評分比較差異均有統計學意義，可以認為隨著時間的推移兩組治療效果有所不同，特別是在中醫脾虛癥狀方面，加味四君子方組能有效延遲相關癥狀的惡化，治療效果較為明顯。對ALSFRS-r中精細動作、粗大運動評分的時間級別分析結果顯示，兩組比較差異均有統計學意義，可以認為隨著時間的推移兩組治療效果有所不同；但對延髓癥狀、呼吸癥狀評分的時間級別分析結果顯示，兩組療效相似，差異無統計學意義。本研究結果說明，加味四君子方對ALS脾虛證患者具有一定的干預作用，尤其在治療中期優勢比較明顯。加味四君子方有延緩患者粗大運動、精細運動癥狀惡化的趨勢，但對延髓癥狀、呼吸癥狀無改善作用，這與中醫理論“脾主四肢”不謀而合。

本研究共入組50例患者，其中2例退出、3例因誤診剔除，提示我們在此類罕見病研究過程中，誤診率常較高。在臨床研究過程中，除嚴格按照研究方案的納入標準選取研究對象外，還要定期對患者診斷進行再評估。ALS患者隨訪的依從性也值得我們重視。晚期ALS患者，尤其出現呼吸癥狀后，患者隨訪難度極大，對于此類患者采用可視化移動設備進行隨訪有利于減少研究主動退出率。本研究不足之處在于仍為單中心研究、樣本量偏小，需進一步行多中心研究，并擴大樣本量；在以后的臨床研究中，可以適當延長治療時間，對患者生存時間做進一步觀察。

綜上所述，加味四君子方可以延緩ALS脾虛證患者神經功能的惡化，對粗大動作、精細動作癥狀有良好的療效，但是具體作用機制尚需動物實驗進一步驗證。

[1] Morrison K E, Dhariwal S, Hornabrook R,etal. Lithium in patients with amyotrophic lateral sclerosis (LiCALS): a phase 3 multicentre, randomised, double-blind, placebo-Controlled trial[J].Lancet Neurol, 2013,12(4):339-345.

[2] 龐衛鋒,沈朝陽,方琪.肌萎縮側索硬化癥26例臨床診治分析[J].臨床誤診誤治,2013,26(6):52-54.

[3] 王維治.神經病學[M].北京：人民衛生出版社，2008：1433.

[4] 上海衛生局.上海市中醫病證診療常規[M].2版.上海：上海中醫藥大學出版社，2003：87-89.

[5] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：5.

[6] Andersen P M, Borasio G D, Dengler R,etal. Good practice in the management of amyotrophic lateral sclerosis: clinical guidelines. An evidence-based review with good practice points. EALSC Working Group[J].Amyotroph Lateral Scler, 2007,8(4):195-213.

[7] Hardiman O, van den Berg L H, Kiernan M C. Clinical diagnosis and management of amyotrophic lateral sclerosis[J].Nat Rev Neurol, 2011,7(11):639-649.

[8] 樊東升.神經病學[M].5版.北京：人民衛生出版社,2004：221-224.

[9] Ryynanen O P, Iirola T, Reitala J,etal. Is advanced life support better than basic life support in prehospital care? A systematic review [J].Scand J Trauma Resusc Emerg Med, 2010,18:62.

[10]侯雯莉,鄭娟娟,關樹梅.肌萎縮側索硬化癥護理體會[J].武警醫學院學報,2007,16(2):168-169.

[11]Zoccolella S, Santamato A, Lamberti P. Current and emerging treatments for amyotrophic lateral sclerosis[J].Neuropsychiatr Dis Treat, 2009,5:577-595.

[12]Kaur S J, McKeown S R, Rashid S. Mutant SOD1 mediated pathogenesis of Amyotrophic Lateral Sclerosis[J].Gene, 2016,577(2):109-118.

[13]Benatar M, Boylan K, Jeromin A,etal. ALS biomarkers for therapy development: State of the field and future directions[J].Muscle Nerve, 2016,53(2):169-182.

[14]楊志敏,馮梅,覃小蘭,等.62例運動神經元病的中醫證候分析[J].新中醫,2008,40(6):60-61.

[15]王雪飛.中醫藥治療運動神經元病的研究進展[J].河北中醫,2007,29(2):177-180.

[16]朱敏賢,覃小蘭.運動神經元病中醫治療概況[J].中國中醫急癥,2008,17(1):92-94.

Clinical Efficacy and Safety Evaluation of Supplementary Sijunzi Decoction in Treatment of ALS Patients with Splenasthenic Syndrome

ZHU Xu-ying， ZHANG Hong-zhi， LI Hua-qiang， ZHANG Shu-yu， CHEN Jing， WANG Jun， TANG Hai-yan， CAI Gan

(Department of Neurology, Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China)

Objective To investigate the value of supplementary Sijunzi Decoction in improvement of the life functions and delay the disease progression of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients with splenasthenic syndrome. Methods This study was designed as a randomized, double-blind and placebo-controlled clinical trial, and 50 ALS patients with splenasthenic syndrome during January 2013 and December 2015 were randomly divided into supplementary Sijunzi Decoction and placebo groups (n=25 for each group). Supplementary Sijunzi Decoction group was treated with supplementary with Sijunzi Decoction on the basis of western medicine treatment, while the placebo group was treated with placebo on the basis of western medicine. The course of treatment was 9 months in the two groups. In two groups, ALS function rating score (ALSFRS-r) and ALS symptom score of TCM splenasthenic syndrome were observed and compared before treatment, 3 months, 6 months and 9 months of treatment, and 3 months after stopping medication, and incidence rates of adverse reactions during the treatment were also observed and recorded. Results The differences in ALSFRS-r and ALS symptom scores of TCM splenasthenic syndrome were statistically significant after treatment between the two groups by generalized estimating equations analysis (Wald χ2=594.155,P<0.05; Wald χ2=452.196,P<0.05), and especially in the TCM splenasthenic syndrome, the supplementary Sijunzi Decoction effectively delayed the deterioration of related symptoms. In the two groups, the analysis of time levels of gross and fine motors in ALSFRS-r showed statistically significant differences (Wald χ2=166.976,P<0.05; Wald χ2=97.015,P<0.05); however, the differences in bulbar and respiratory symptom scores were not statistically significant (Wald χ2=0.007,P>0.05; Wald χ2=1.918,P>0.05). There were no serious adverse events during the treatment in the two groups. Conclusion Supplementary Sijunzi Decoction can delay the deterioration of neurological function in ALS patients with splenasthenic syndrome, and has good clinical efficacy in gross and fine motors.

Amyotrophic lateral sclerosis; Spleen deficiency; Drugs, Chinese herbal; Sijunzi decoction; Treatment outcome

上海市衛生計生委三年行動計劃(2014-2016)(ZY3-CCCX-3-3030)

201203 上海，上海中醫藥大學附屬曙光醫院神經內科

蔡淦，電話：13918446063；E-mail:caiganp@126.com

R746.4

A

1002-3429(2017)01-0081-07

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.028

2016-08-19 修回時間：2016-11-01)