動態食管監測在胃食管反流病診斷中的應用與進展

張 超,劉殿剛,高 翔,李 非,汪忠鎬

·綜 述·

動態食管監測在胃食管反流病診斷中的應用與進展

張 超,劉殿剛,高 翔,李 非,汪忠鎬

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是一種常見的功能性胃腸疾病，既往診斷主要依靠臨床癥狀，而缺乏臨床客觀證據。GERD癥狀復雜多樣，特別是非典型癥狀(呼吸道癥狀)，因此臨床中監測胃食管反流事件成為目前GERD診斷的關鍵。動態pH監測因具有持續檢測的優勢已成為診斷GERD的主要客觀診斷方式，包括經鼻導管式24 h食管pH監測、食管pH膠囊48 h監測、24 h多通道阻抗聯合食管pH監測、24 h咽喉反流監測，臨床實踐中需根據患者癥狀選擇適當的監測方法和診斷程序，以達到經濟有效和最短時間內確診的目的。

胃食管反流；食管pH監測；喉咽反流；綜述

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是一種常見疾病，在西方國家中發病率為10%～20%，年發病率為0.38%～0.45%[1]，中國流行病學調查顯示其發病率為5.77%～10.00%[2-3]。目前，美國胃腸病協會、美國消化內科協會和加拿大共識均認為GERD為胃內容物反流入食管，引起一系列不適癥狀和(或)并發癥的疾病，其主要病理生理機制為暫時性食管下端括約肌(lower esophageal sphincter, LES)壓力降低或松弛頻率增加，無效食管蠕動和食管裂孔疝導致的胃內容物反流入食管，引起典型(反酸、胃灼熱)和不典型(慢性咳嗽、哮喘、聲音嘶啞)癥狀[4]。臨床上用于診斷GERD的手段包括上消化道內鏡、上消化道造影、食管測壓、質子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPI)試驗等，然而上述檢查因持續時間受限，不能確保在檢查過程中記錄到客觀反流事件發生，也不能定性病理性反流及反流特點，故診斷價值非常局限。因此自20世紀60年代末，Spencer經食管測酸檢測GERD；而后Johnson與DeMeester等在檢測出正常人群食管pH值，并研發出一套異常食管pH值統計方法的基礎上，進行24 h經鼻導管式食管pH監測診斷GERD。隨著技術的不斷進步，目前已有4種動態pH監測方法[5]，包括最為經典的經鼻導管式24 h食管pH監測，食管pH膠囊48 h監測，24 h多通道阻抗聯合食管pH(multichannel intraluminal impedance-pH, MII-pH)監測及24 h咽喉反流監測。為了解上述檢測方法的特點和研究進展，筆者復習相關文獻綜述如下。

1 經鼻導管式24 h食管pH監測

1.1 工作原理 經鼻導管式24 h食管pH監測系統的主要組件包括pH電極傳感器導管和數據記錄器。導管根據pH電極質地不同分為玻璃電極與金屬銻電極，體外研究發現玻璃電極因能夠更快地感受pH值的變化而優于單晶銻電極。根據pH電極傳感器位于導管外部或中心分為導管內部傳感器與外部傳感器，外部傳感器因以接觸食管表面為參考，所以如果導管位于食管管腔中而未與管壁接觸，可能存在一定的檢測誤差。

1.2 檢測要點 在檢測前，應使用不同的pH值緩沖溶液進行pH值校準。電極放置食管位置為LES近緣以上5 cm處，此位置是全球共識認定的最佳深度，以監測遠端食管酸暴露，同時可防止電極滑入胃部導致監測失敗。因此，經鼻將導管插入食管前需先前確定LES近緣。目前幾乎所有的實驗室都在這個位置放置電極(圖1a)，也有其他中心傾向使用雙電極導管(距LES近緣以上5 cm和以下10 cm)，為了同時監測胃內酸度(圖1b)。插入pH導管并面部固定后，讓患者盡可能多地記錄監測期間日常生活情況，包括攝入膳食時間，立臥位事件和不同癥狀發生的時間，在監測完成拔管后同時報告記錄情況。通常動態的pH值數據記錄時間為24 h，但最近研究表明，16 h監測即可提供準確的信息，并可提高患者的耐受性[6]。

1.3 結果判讀及意義 在結果分析中，以pH<4為閾值，持續時間>5 s，認定為酸性反流事件發生；而對于部分患者食管pH持續<4的情況，將pH下降1個單位并持續時間>4 s，也定義為胃食管反流事件發生。目前最為傳統的Johnson-DeMeester積分法同樣適用于MII-pH監測，同樣以pH<4為閾值，檢測酸性胃食管反流事件，獲得6個參數明確是否存在GERD，即酸暴露時間百分比(acid exposure time percent, AET)、立/臥位酸暴露時間百分比、酸反流總次數、持續超過5 min酸反流次數、最長酸暴露時間，而后綜合統計，計算DeMeester積分，積分超過14.72分則診斷為酸性GERD[7-8]。然而由于DeMeester積分法診斷敏感度低[9-10]，近年來臨床研究多應用AET作為獨立評價指標，以AET>4.2%作為診斷酸性GERD的標準，提高了診斷的敏感度，但并未降低診斷的特異度[9,11-12]。

圖1 經鼻導管式24 h食管pH監測電極導管放置及監測位置模式圖

1a.單電極導管，1b.雙電極導管；LES為食管下端括約肌

1.4 優點與不足 經鼻導管式24 h食管pH監測由于技術成熟，易于被臨床檢查醫生掌握，置入技術類似于放置胃腸管操作，且成本較低，故在臨床廣泛應用。但24 h食管pH監測期間，由于患者活動、飲食等限制，有線導管的定位和固定欠佳，吞咽、運動和睡眠會改變導管的位置和水平，從而使測出的pH值不夠準確或遺漏重要的反流事件。此外，導管引流可降低其監測結果的敏感性，同時插管及監測過程會造成患者咽喉部不適、惡心、嘔吐，影響正常生活及飲食習慣，嚴重者不能耐受甚至自行拔管。更為重要的是導管僅能檢測單純酸性反流，對弱酸、非酸及氣體反流無檢測能力，客觀上成為該檢測手段的限制因素，從而不能對膽汁性反流相關疾病如全胃切除、胃腸改道術后患者進行有效診斷。

2 食管pH膠囊監測

2.1 工作原理 近年來國外出現的無線食管pH膠囊(Bravo膠囊)[13]，是在經導管檢測的基礎上進行改進，應用接收器接收信號代替有線信號傳輸。該裝置方式為：患者取左側臥位，在胃鏡直視下將pH膠囊經輸送裝置送達食管括約肌上方5 cm處，或先前經食管測壓確定胃食管交界處，通過輸送裝置將pH膠囊放置于胃食管交界上方6 cm處，并固定于食管黏膜上，利用藍牙接收器接收信號，膠囊通過遙控監測將記錄數據發送到外部接收器。目前我國也已經研發出國產pH膠囊，可用于臨床的有JSPH-1無線pH膠囊監測系統等。

2.2 檢測要點及結果判定 無線pH膠囊監測的時間通常為48～72 h，能更好擬合患者在監測期內每天相同時間的pH值變異率。新近研究表明，延長監測時間可增加12.5%的反流事件檢出率，同時提高5.2%的癥狀相關性，從而提高診斷準確性[14]。通常pH膠囊約在3 d后會自動與食管黏膜分離，監測結束后2周內常規行上腹部X線檢查觀察pH膠囊是否脫落。監測結束后，收回數據記錄儀，將獲得的pH數據下載到數據分析工作站進行手動結合自動分析，得出診斷結論。目前診斷標準與傳統經鼻導管式24 h食管pH監測相同，是以pH<4認定為酸性反流事件發生，同樣統計DeMeester積分作為診斷GERD的標準。

2.3 優點與不足 無線食管pH膠囊在檢測技術上并無難度，同時不會產生類似于經鼻導管式24 h食管pH監測造成的持續咽喉部不適，影響患者正常飲食和生活習慣，甚至出現難以耐受檢查的情況等，可減少患者監測時的痛苦，提高患者依從性。無線膠囊的記錄時間通常為48～72 h，可檢測pH變化以指導PPI治療。pH膠囊在GERD的診斷上有其優勢，但也有局限性。pH膠囊安置于食管下段對更近端的酸反流診斷無效，對氣體反流及混合反流診斷無效。食管pH膠囊電極的材質決定其對堿反流敏感性較低，且檢查價格高、監測時間長，目前并未在國內大量應用。

3 MII-pH監測

3.1 工作原理 阻抗技術是通過檢測兩個電極間的電流變化，計算其電阻值推測胃腸腔內存在的液體和(或)氣體內容物。在消化道內，氣體、消化道管壁、飲用水、唾液、膽汁、胃內容物的阻抗值依次降低。在食管阻抗監測中，以靜息狀態作為基線，當一個液體食團同時接觸到兩個相鄰的電極環時，測得的阻抗值因食團電離化程度增加而迅速下降，利用不同食團的阻抗特性可以區分液體、氣體及氣液混合反流，并分析各種反流相關參數和癥狀的相關性。以單個阻抗通道而言，食管壁與阻抗通道的接觸構成靜息狀態下的基線阻抗，食團通過阻抗電極位置時，則出現前述相應的阻抗變化(圖2)。阻抗監測通過與基線阻抗值比較進行統計分析，得出相應的胃食管反流事件。

圖2 單一通道阻抗記錄食團通過食管過程模式圖

3.2 檢測要點 MII-pH監測在臨床中需連續監測24 h，而根據阻抗監測范圍不同可分為單純食管監測(6MII-1pH)、胃食管監測(6MII-2pH)和高位食管及咽部監測(4MII-1pH/2MII-1pH)[15]。以最經典的6MII-1pH為例，所需便攜式數據記錄儀及具有8個阻抗電極和1個pH電極的阻抗pH導管，阻抗電極分別位于距導管頂端2、4、6、8、10、14、16和18 cm處，pH電極位于距LES上緣5 cm處。操作方法為經食管測壓確定LES上緣，經鼻插入電極，并連續記錄24 h位于LES上緣3、5、7、9、15和17 cm處的阻抗變化以及LES上緣5 cm處的pH值變化(圖3)。過程中要求患者準確記錄生活和相關癥狀事件的發生時間。連續多個阻抗電極依次由遠及近分布在食管全程，則能夠動態監測食管內容物的運動過程和趨勢，通過阻抗先后變化順序可鑒別吞咽與反流過程(圖4)。

3.3 結果判讀及意義 根據pH電極檢測結果定義酸性(<4)、弱酸性(4～7)、弱堿性(>7)反流，其酸性反流計算方法同前，堿性反流尚無統計方法，結果僅為定性分析。根據不同阻抗值分為氣體反流、液體反流、氣液混合反流，目前對液體反流標準定義較為統一，即在食管遠心端連續至少兩個阻抗通道逆行，出現阻抗值下降超過50%[16-19]；氣體反流標準主要以兩個相鄰的阻抗通道中同時迅速(>3 kΩ/s)出現阻抗值>3～5 kΩ，或迅速出現單一通道阻抗值>7 kΩ[19-21]；氣液混合反流為在液體反流過程中發生氣體反流或氣體反流在液體反流前瞬間發生。食團暴露時間百分比超過1.4%，對食管動力異常也存在一定診斷價值，需進行食管測壓檢查。目前依據阻抗結果診斷GERD的條件為：①近端阻抗電極檢測總胃食管反流事件超過73次；②監測期間臨床癥狀與胃食管反流事件直接相關，即癥狀指數(symptom index， SI)或癥狀相關概率(symptom association probability， SAP)大于參考值。二者任一符合即可診斷[9,12,18]。

圖3 多通道阻抗聯合食管pH監測導管電極位置模式圖LES為食管下端括約肌

圖4 多通道阻抗監測吞咽和反流過程 紅色箭頭代表食團運動方向

美國胃腸協會于2008年通過蒙特利爾定義，將GERD界定為任何胃內容物反流引起不適的癥狀或并發癥[22-23]，故臨床癥狀與胃食管反流事件相關也可作為診斷GERD的間接指標。為確切、可靠地評價二者的相關性，則要求患者在MII-pH監測的時限內準確記錄相關癥狀，結合阻抗或pH監測到的胃食管反流事件，計算SI與SAP。SI計算方法為胃食管反流事件發生時出現的癥狀總次數占該癥狀出現總次數的百分比；SAP是將24 h的MII-pH監測以2 min時間窗為一組，以每組是否存在胃食管反流事件、臨床癥狀作為統計依據，以統計得出的頻數制成2×2表，應用χ2檢驗計算胃食管反流事件的出現對臨床癥狀產生的影響有無統計學意義，SAP=1-P即為胃食管反流事件與臨床癥狀相關概率[24-25]。臨床上以SI>50%或SAP>95%作為診斷癥狀相關性GERD的可靠指標[12,20,26]，依據羅馬Ⅲ標準，當AET在正常范圍時，SI和SAP陽性可作為非糜爛性胃食管反流病(non-erosive reflux disease, NERD)的診斷標準[27]。此外，癥狀敏感指數(symptom sensitivity index， SSI)為有癥狀的胃食管反流事件占所有胃食管反流事件的百分率，SSI>20%可作為癥狀相關性GERD的另一診斷指標[28]，但臨床研究中不及SI、SAP常用。GERD癥狀相關性指標計算方法及參考值見表1。癥狀相關性指標可獨立應用于單純測酸及MII-pH監測，因MII-pH監測也可檢測食管pH值與阻抗值，故出具相關性指標報告時應注明結果是經pH或阻抗分析得出。

表1 胃食管反流病癥狀相關性指標計算方法及參考值

3.4 優點與不足 既往強調酸反流在GERD發病中的意義，將反酸作為其最重要的癥狀。24 h食管pH監測由于能反映食管內pH值的變化，而公認為診斷GERD的“金標準”。但隨研究的深入，發現部分GERD患者并無反酸癥狀，更為重要的是，足夠的抑酸治療并不能改善其癥狀。進一步研究發現，酸反流并不是導致GERD患者癥狀的唯一原因，弱酸及非酸反流甚至氣體反流等在GERD發病中也起到非常重要的作用。因此，單純24 h食管pH監測對非酸反流的診斷價值非常有限。

目前依據胃鏡下是否存在食管黏膜損傷，將GERD分為糜爛性胃食管反流病(erosive reflux disease, ERD)和NERD。與ERD患者相比，NERD患者具有正常的LES壓力，高pH值、低酸反流事件、高非酸反流事件，同時食管裂孔疝發病率較低[29]。傳統pH監測很難對其進行診斷，而MII-pH監測系統可以檢測酸性、弱酸性和弱堿性反流，同時可區分液體、氣體和混合反流。更重要的是，MII-pH監測能夠特異性檢測非酸反流事件，尤其有助于NERD的診斷，并可能成為檢測GERD的必要醫技檢查項目和“金標準”。

近期Bredenoord等[30]在《Lancet》發表的文章中推薦，對于已經開始PPI經驗性治療或者無法停用PPI藥物者，MII-pH監測結合PPI診斷性治療可對GERD疑似患者提供更有價值的診斷參考。有研究對412例無消化道癥狀的難治性哮喘患者進行隨機、雙盲、前瞻性的藥物試驗，結果發現PPI對難治性哮喘并無明顯作用，盡管這些患者并無反流相關消化道癥狀，但其中40%的患者經MII-pH監測診斷GERD[31]。因此，可能存在除酸反流因素外的其他因素參與GERD呼吸道癥狀過程，高位反流(距LES上方15 cm以上)極有可能作為GERD呼吸道癥狀的重要危險因素，目前文獻報道以高位反流次數超過31次視為胃食管反流事件異常[9,32]。

4 咽喉反流監測

4.1 監測背景與工作原理 對于除外反酸、胃灼熱的GERD其他非典型癥狀，尤其是上呼吸道癥狀，如聲音嘶啞、哮喘、咽痛、咽異物感、慢性咳嗽、喉痙攣等嚴重影響患者的生活質量。研究發現，慢性咳嗽與胃食管反流事件相關[33-34]，尤其是嬰幼兒慢性咳嗽診斷GERD陽性率更高[35-36]。同時近年來研究發現32%～84%的哮喘患者存在異常反酸，而約50%的哮喘患者具有反流癥狀[37-39]。由于咽部是呼吸道、上消化道的共同通路，呼吸道與上消化道的解剖位置相鄰，據此其病理生理機制可能為胃食管反流事件導致胃內容物吸入氣管、支氣管，甚至更深部的肺泡；同時通過酸對食管或上氣管刺激，導致咽喉及呼吸道癥狀。故上述癥狀也可以歸為咽喉反流(laryngo-pharyngeal reflux disease, LPRD)，即高位反流，導致反流物刺激食管氣管交接的咽喉部產生一系列咽喉和上呼吸道癥狀。

既往由于難以監測高位反流事件發生，同時在癥狀出現時難以與LPRD建立明確的關系，對于LPRD病例的診斷和治療尤其困難。美國Restech公司于近年推出了24 h咽喉pH監測系統，將其設計的電極探針放置于咽部，可以直接檢測咽喉部的酸暴露情況，因此被視為LPRD的診斷最佳證據[40]。見圖5。該系統電極探針不同于其他傳統pH檢測，能夠直接檢測出咽喉部酸性的霧化物，而無需電極連續接觸體液或組織，且電極為淚滴狀，以避免因失去與黏膜接觸導致失水干燥使傳感器出現異常，或黏液和食物在傳感器上蓄積。

4.2 結果判定 咽喉反流監測，以pH<4.0為閾值，在GERD診斷方面得到廣泛認可，但由于咽部黏膜缺乏食管黏膜的保護，更易受到酸性反流物質的損傷。有學者對正常人群進行咽喉反流監測發現其pH為5.0～5.5，進一步根據體位不同，分別設定直立位閾值為pH<5.5，平臥位閾值為pH<5.0[40]。Mesallam等[41]行咽喉pH檢測，通過分析達到閾值的時間百分比、反流次數、最長反流發作的持續時間等癥狀相關指標，最后綜合統計得出瑞安評分，以直立位超過9.41分、平臥位超過6.81分作為咽喉反流的診斷標準。

圖5 咽喉反流監測導管和電極放置位置

4.3 優點與不足 pH監測是咽喉反流疾病的一種客觀、有效的診斷方法，但由于一些非酸性反流物質的存在，部分pH監測陰性患者也不能除外咽喉反流。由于24 h咽喉pH監測系統探針位于咽喉部，較MII-pH監測最高位阻抗電極位置更高，因此具有更高的檢測敏感度，然而有研究對二者進行同時檢測，對比發現咽喉反流檢測結果與MII-pH監測結果并不完全一致[42]，故pH監測能否作為咽喉反流診斷的金標準尚值得商榷。咽喉反流監測和MII-pH監測均能夠直接檢測高位反流，對此類非典型癥狀GERD的臨床診斷和研究具有獨特優勢。但是咽喉反流監測仍需要24 h放置檢測導管，其可改變患者咽部生理結構，對癥狀的發生產生一定影響。我中心進行MII-pH監測發現，患者24 h監測時較非監測時部分癥狀(咳嗽、反酸等)發生次數明顯降低，而部分癥狀(咽部異物、胸悶等)持續出現，導致結果存在部分偏倚，同時導管放置時間最長不應超過24 h。

5 監測方法的合理應用

經典的經鼻導管式24 h食管pH監測是目前使用最廣泛，并作為診斷“金標準”的GERD檢測手段，為大多數消化內科、胃腸功能檢查室等相關科室所應用，其可反映食管及胃內酸性反流物的活動參數，為診斷GERD提供確切的診斷數據。食管pH膠囊監測因不改變咽喉至食管的正常解剖，患者更易接受，其檢測結構等同于經典24 h食管pH檢測；該設備主要缺點為不能有效檢測出非酸反流，并需檢測48～72 h，且為較新研發的監測設備，在我國仍未廣泛使用。MII-pH監測則可進一步測出酸性和非酸性反流物的性質(液體或氣態)及反流水平，汪忠鎬教授研究團隊[43]研究發現，MII-pH監測與疾病嚴重程度及呼吸道癥狀有明確的相關性，并建議以此作為GERD的診斷方法，并可指導手術和射頻治療，目前國際上該檢測手段有取代經典24 h食管pH監測的趨勢。咽喉反流監測則是2013年后出現的最新檢測LPRD的有效手段，如GERD患者合并慢性咳嗽、咽部不適、咽部異物感、聲音嘶啞等咽喉癥狀，推薦行此檢測，作為診斷LPRD的依據，同時尚需常規行喉鏡檢查，觀察咽部組織學改變。

此外GERD相關檢查還包括：①高分辨率測壓：可反映食管功能的異常，顯示上下食管括約肌、食管體部壓力及其傳送和清除食管內容物的能力，作為胃底折疊術術前評估的有效手段。②胃鏡：可直觀顯示食管炎和Barrett食管等食管病變，還可觀察賁門的松弛情況及食管裂孔疝，與24 h食管pH監測共同作為GERD的診斷依據。③上消化道造影：也可反映食管功能、反流情況及顯示食管裂孔疝，但檢查時間短，受檢查者影響較大，診斷敏感度不高。以上檢查手段均可準確反映胃食管反流事件發生的情況，結合檢查結果可基本明確GERD診斷。但是除咽喉反流監測外，上述檢查均不能直接反映反流物影響食管外的情況，尤其是對呼吸道癥狀的監測，這從某種程度上制約了對GERD食管外癥狀的診治和研究，還有待進一步研發出更佳的診斷設備。

綜上所述，GERD癥狀復雜多樣，特別是非典型癥狀(呼吸道癥狀)，因此臨床中監測胃食管反流事件成為目前GERD診斷技術的關鍵，動態監測因具有持續檢測的優勢而成為目前診斷GERD的可靠依據。臨床實踐中需根據患者癥狀選擇適當的監測方法和診斷程序，以達到經濟有效和最短時間內確診的目的。

[1] Lacy B E, Weiser K, Chertoff J,etal. The diagnosis of gastroesophageal reflux disease[J].Am J Med, 2010,123(7):583-592.

[2] 高麥倉,沈強,王學紅,等.中國西北地區胃食管反流病患者臨床特征的多中心研究[J].中華消化雜志,2013,33(5):298-302.

[3] 林三仁,許國銘,胡品津,等.中國胃食管反流病共識意見2006年10月三亞[J].胃腸病學,2007,12(4):233-239.

[4] Katz P O, Gerson L B, Vela M F. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease[J].Am J Gastroenterol, 2013,108(3):308-328.

[5] de Bortoli N, Martinucci I, Bertani L,etal. Esophageal testing: What we have so far[J].World J Gastrointest Pathophysiol, 2016,7(1):72-85.

[6] Dobhan R, Castell D O. Prolonged intraesophageal pH monitoring with 16-hr overnight recording. Comparison with "24-hr" analysis[J].Dig Dis Sci， 1992，37(6):857-864.

[7] Sweet M P, Herbella F A, Leard L,etal. The prevalence of distal and proximal gastroesophageal reflux in patients awaiting lung transplantation[J].Ann Surg, 2006,244(4):491-497.

[8] Lee J H, Park S Y, Cho S B,etal. Reflux episode reaching the proximal esophagus are associated with chronic cough[J].Gut Liver, 2012,6(2):197-202.

[9] Ang D, Ang T L, Teo E K,etal. Is impedance pH monitoring superior to the conventional 24-h pH meter in the evaluation of patients with laryngorespiratory symptoms suspected to be due to gastroesophageal reflux disease?[J].J Dig Dis, 2011,12(5):341-348.

[10]Khan M Q, Alaraj A, Alsohaibani F,etal. Diagnostic Utility of Impedance-pH Monitoring in Refractory Non-erosive Reflux Disease[J].J Neurogastroenterol Motil, 2014,20(4):497-505.

[11]Savarino E, Tutuian R, Zentilin P,etal. Characteristics of reflux episodes and symptom association in patients with erosive esophagitis and nonerosive reflux disease: study using combined impedance-pH off therapy[J].Am J Gastroenterol, 2010,105(5):1053-1061.

[12]Patel A, Sayuk G S, Gyawali C P. Parameters on esophageal pH-impedance monitoring that predict outcomes of patients with gastroesophageal reflux disease[J].Clin Gastroenterol Hepatol, 2015,13(5):884-891.

[13]Pandolfino J E, Richter J E, Ours T,etal. Ambulatory esophageal pH monitoring using a wireless system[J].Am J Gastroenterol, 2003,98(4):740-749.

[14]Prakash C, Clouse R E. Value of extended recording time with wireless pH monitoring in evaluating gastroesophageal reflux disease[J].Clin Gastroenterol Hepatol, 2005,3(4):329-334.

[15]Hakanson B S, Berggren P, Granqvist S,etal. Comparison of wireless 48-h (Bravo) versus traditional ambulatory 24-h esophageal pH monitoring[J].Scand J Gastroenterol, 2009,44(3):276-283.

[16]Tutuian R, Castell D O. Use of multichannel intraluminal impedance to document proximal esophageal and pharyngeal nonacidic reflux episodes[J].Am J Med, 2003,115(Suppl 3A):S119-S123.

[17]Frazzoni M, Conigliaro R, Melotti G. Reflux parameters as modified by laparoscopic fundoplication in 40 patients with heartburn/regurgitation persisting despite PPI therapy: a study using impedance-pH monitoring[J].Dig Dis Sci, 2011,56(4):1099-1106.

[18]Kohata Y, Fujiwara Y, Machida H,etal. Pathogenesis of proton-pump inhibitor-refractory non-erosive reflux disease according to multichannel intraluminal impedance-pH monitoring[J].J Gastroenterol Hepatol, 2012,27(Suppl 3):58-62.

[19]Zerbib F, Roman S, Bruley Des Varannes S,etal. Normal values of pharyngeal and esophageal 24-hour pH impedance in individuals on and off therapy and interobserver reproducibility[J].Clin Gastroenterol Hepatol, 2013,11(4):366-372.

[20]Mainie I, Tutuian R, Shay S,etal. Acid and non-acid reflux in patients with persistent symptoms despite acid suppressive therapy: a multicentre study using combined ambulatory impedance-pH monitoring[J].Gut, 2006,55(10):1398-1402.

[21]Sifrim D, Castell D, Dent J,etal. Gastro-oesophageal reflux monitoring: review and consensus report on detection and definitions of acid, non-acid, and gas reflux[J].Gut, 2004,53(7):1024-1031.

[22]Vakil N, van Zanten S V, Kahrilas P,etal. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus[J].Am J Gastroenterol, 2006,101(8):1900-1920.

[23]Kahrilas P J, Shaheen N J, Vaezi M F. American Gastroenterological Association Medical Position Statement on the management of gastroesophageal reflux disease[J].Gastroenterology, 2008,135(4):1383-1391.

[24]Wiener G J, Richter J E, Copper J B,etal. The symptom index: a clinically important parameter of ambulatory 24-hour esophageal pH monitoring[J].Am J Gastroenterol, 1988,83(4):358-361.

[25]Weusten B L, Roelofs J M, Akkermans L M,etal. The symptom-association probability: an improved method for symptom analysis of 24-hour esophageal pH data[J].Gastroenterology, 1994,107(6):1741-1745.

[26]Loots C M, Benninga M A, Davidson G P,etal. Addition of pH-impedance monitoring to standard pH monitoring increases the yield of symptom association analysis in infants and children with gastroesophageal reflux[J].J Pediatr, 2009,154(2):248-252.

[27]Kessing B F, Bredenoord A J, Weijenborg P W,etal. Esophageal acid exposure decreases intraluminal baseline impedance levels[J].Am J Gastroenterol, 2011,106(12):2093-2097.

[28]Breumelhof R, Smout A J. The symptom sensitivity index: a valuable additional parameter in 24-hour esophageal pH recording[J].Am J Gastroenterol, 1991,86(2):160-164.

[29]Savarino E, Tutuian R, Zentilin P,etal. Characteristics of reflux episodes and symptom association in patients with erosive esophagitis and nonerosive reflux disease: study using combined impedance-pH off therapy[J].Am J Gastroenterol, 2010,105(5):1053-1061.

[30]Bredenoord A J, Pandolfino J E, Smout A J. Gastro-oesophageal reflux disease[J].Lancet, 2013,381 (9881):1933-1942.

[31]Mastronarde J G, Anthonisen N R, Castro M,etal. Efficacy of esomeprazole for treatment of poorly controlled asthma[J].N Engl J Med, 2009,360(15):1487-1499.

[32]Shay S, Tutuian R, Sifrim D,etal. Twenty-four hour ambulatory simultaneous impedance and pH monitoring: a multicenter report of normal values from 60 healthy volunteers[J].Am J Gastroenterol, 2004,99(6):1037-1043.

[33]Kollarik M, Brozmanova M. Cough and gastroesophageal reflux: insights from animal models[J].Pulm Pharmacol Ther, 2009,22(2):130-134.

[34]Kahrilas P J, Smith J A, Dicpinigaitis P V. A causal relationship between cough and gastroesophageal reflux disease (GERD) has been established: a pro/con debate[J].Lung, 2014,192(1):39-46.

[35]Bailey E J, Morris P S, Kruske S G,etal. Clinical pathways for chronic cough in children[J].Cochrane Database Syst Rev, 2008,16(2):CD006595.

[36]Blondeau K, Mertens V, Dupont L,etal. The relationship between gastroesophageal reflux and cough in children with chronic unexplained cough using combined impedance-pH-manometry recordings[J].Pediatr Pulmonol, 2011,46(3):286-294.

[37]Harding S M, Guzzo M R, Richter J E. 24-h esophageal pH testing in asthmatics: respiratory symptom correlation with esophageal acid events[J].Chest, 1999,115(3):654-659.

[38]Kiljander T O, Laitinen J O. The prevalence of gastroesophageal reflux disease in adult asthmatics[J].Chest, 2004,126(5):1490-1494.

[39]de Bortoli N, Nacci A, Savarino E,etal. How many cases of laryngopharyngeal reflux suspected by laryngoscopy are gastroesophageal reflux disease-related?[J].World J Gastroenterol, 2012,18(32):4363-4370.

[40]Ayazi S, Lipham J C, Hagen J A,etal. A new technique for measurement of pharyngeal pH: normal values and discriminating pH threshold[J].J Gastrointest Surg, 2009,13(8):1422-1429.

[41]Mesallam T A, Malki K H, Farahat M,etal. Voice problems among laryngopharyngeal reflux patients diagnosed with oropharyngeal pH monitoring[J].Folia Phoniatr Logop, 2013,65(6):280-287.

[42]Mazzoleni G, Vailati C, Lisma D G,etal. Correlation between oropharyngeal pH-monitoring and esophageal pH-impedance monitoring in patients with suspected GERD-related extra-esophageal symptoms[J].Neurogastroenterol Motil, 2014,26(11):1557-1564.

[43]Zhang C, Wu J, Hu Z,etal. Diagnosis and Anti-Reflux Therapy for GERD with Respiratory Symptoms: A Study Using Multichannel Intraluminal Impedance-pH Monitoring[J].PLoS One, 2016,11(8):e0160139.

215高層次衛生技術人才學術骨干項目(008-0088)

100053 北京，首都醫科大學宣武醫院普通外科

劉殿剛，E-mail：hal2008@hotmail.com

R573.9

A

1002-3429(2017)01-0106-07

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.036

2016-11-02 修回時間：2016-11-20)