老年人痛風診療進展

程祝強 金毅

老年人痛風診療進展

程祝強 金毅

金毅 教授

痛風(gout)是一種最常見的晶體沉積型疾病。目前認為,尿酸排泄減少和(或)嘌呤代謝紊亂可引起高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA),持續升高的尿酸超過單尿酸鹽沉積的飽和度(約404 μmol/L或6.8 mg/dl),會造成尿酸鹽結晶沉積至關節等部位。因此痛風又稱為代謝性關節炎(metabolic arthritis),屬于代謝性風濕病范疇[1]。

1 痛風流行病學

流行病學調查顯示,美國成人痛風發病率約為1%～2%,男性發病率為5.9%,女性為2%。歐洲成人痛風發病率約為1%～2%,老年男性痛風發病率高達7%,>85歲女性發病率為3%。2013年我國HUA患病率男性約為16.85%～18.32%,女性約為7.88%～9.30%,痛風患病率男性約為0.83%～1.98%,女性約為0.07%～0.72%,較以前呈明顯上升趨勢。盡管近幾年,HUA的發病有年輕化趨勢,但痛風在老年人中的發病率并未下降,且女性痛風的患病率隨年齡而增長，后者與絕經期以后女性體內可以調節尿酸代謝及嘌呤生物合成過程的17β-雌二醇水平的下降，從而導致尿酸水平升高密切相關[1]。

2 痛風的危險因素

2.1 血尿酸 血尿酸的水平與痛風的發生密切相關,而血尿酸的水平由尿酸的生成和排泄決定。血尿酸來源分為內源性(80%)和外源性(20%),成人每天生成血尿酸約750 mg,進入尿酸池約1200 mg,其中約60%參與代謝,500～1000 mg由腎臟排泄(2/3)或腸內分解(1/3)。當尿酸生成過多或排泄減少時會導致HUA,并形成尿酸鹽結晶沉積于關節導致痛風性關節炎;沉積于腎臟則導致痛風性腎病尿酸結石;沉積于血管壁可導致動脈粥樣硬化,加重冠心病、高血壓等;沉積于胰腺B細胞可誘發或加重糖尿病,而老年病人主要表現為痛風性關節炎。痛風的發生率隨血尿酸水平的增高而增加,當血尿酸濃度<420 μmol/L時,痛風發生率約為0.1%；當濃度介于420～540 μmol/L時,痛風發生率為0.37%～0.5%；當血尿酸>540 μmol/L時,痛風發生率為7.0%～8.8%[2]。

2.2 生活方式 目前多數學者認為痛風與不良的生活方式有關,包括飲酒,高嘌呤、高蛋白飲食。有研究表明38%的痛風病人有長期酗酒史,54%有喜肉食、動物內臟、海鮮等高嘌呤飲食史。另外,痛風與飲酒的相關性不但和飲酒量有關,而且與酒的類型也存在一定的關系,啤酒最強,其次為白酒,而少量的紅酒并不增加痛風的危險性[1,3-4]。

2.3 代謝綜合征 痛風的發生與代謝綜合征也密切相關,包括高血壓、胰島素抵抗、葡萄糖耐量異?；?型糖尿病、血脂異常、向心性肥胖、微量蛋白尿等疾病[1]。而許多老年病人存在高血壓、糖尿病等基礎代謝疾病,因此痛風的發生率大大增加。

2.4 遺傳因素 原發性痛風也可能與遺傳因素有關。當血尿酸水平增高時,由于部分病人的基因異常問題,導致其不能通過加快腎臟排泄尿酸的速度而最終發生痛風。有分子生物學研究表明,一些單核苷酸多態性因子與尿酸水平密切相關,如 SLC2A9、ABCG2、SLC17A1、SLC22A11、SLC16A9、GCKR、LRRC16A等[4-5]〗。

3 痛風的診斷

痛風診斷應包括病程分期、生化分型、是否并發腎臟病變、是否伴發其他相關疾病等內容。原發性痛風的診斷需要排除繼發性因素。痛風各期的診斷常有賴于急性發作史,因此急性痛風性關節炎的診斷最為重要。偏振光顯微鏡下關節滑液或痛風石抽吸物中發現特異性尿酸鹽結晶體,是確診痛風的金標準。

3.1 痛風病程分期 目前將痛風病程分為4期:(1)無癥狀HUA期;(2)急性發作期:好發于四肢遠端小關節(MTPJ1),尤其是第一趾跖關節;(3)間歇發作期:一般于發病初期1周左右可自行緩解,但以后常反復發作;(4)慢性痛風石病變期:此期為本病的晚期階段,其主要特點為關節痛風石形成和骨質破壞。目前的觀點認為痛風石的形成與長期明顯的高尿酸有關,且以老年病人多見。

3.2 實驗室檢查 是診斷痛風的一項重要指標。(1)血液檢查,包括尿酸、血糖、血脂。急性發作時血尿酸濃度也可能表現為正常,將血尿酸降至正常可降低關節炎的發作頻率;(2)尿液檢查,包括尿酸、pH值。當連續5 d低嘌呤飲食后,24 h尿尿酸排泄量>600 mg為尿酸生成過多型(約10%),<600 mg則為尿酸排泄減少型(約90%),但臨床上可能存在尿酸生成過多型和排泄減少型2種并存的情況。因此,在正常飲食情況下,24 h尿尿酸排泄量通常以800 mg進行區分。(3)關節液檢查,用于鑒別晶體、炎癥。關節炎性病人,關節液量增多,表現為乳白色不透明液體,其白細胞數常>50 000/μl,中性粒細胞>75%,而細菌培養結果陰性。偏振光顯微鏡下存在結晶,具有被白細胞吞噬或游離、針狀、負性雙折光的特點。(4)組織學檢查可發現尿酸鹽結晶[6-7]。

3.3 影像學表現 (1)X線檢查,一般在早期表現正常,隨著病情進展可表現為軟組織腫脹,關節軟骨邊緣破壞,骨質鑿蝕樣缺損,骨髓內痛風石沉積,最終發生骨質破壞。(2)CT或雙源CT檢查能較X線更早、更準確地發現組織或骨質的變化情況,有助于早期發現痛風石或滑液的尿酸鹽結晶。(3)關節B超、腎臟B超作為一種無創檢查,臨床上越來越多地被使用,但在較早期并不敏感[6-8]。

3.4 診斷標準 我國的老年痛風率發病高,但目前對其關注遠遠不夠,且尚無統一的診斷標準。關于痛風的診斷,1963年指定的羅馬標準建議:突然發作的疼痛性關節腫脹,2周內緩解;血尿酸:男性>7 mg/dl,女性>6 mg/dl;有痛風石;滑液或組織中有尿酸鹽結晶為診斷金標準。滿足其中2項便可確診,其敏感性為66.7%,特異性為88.5%,陽性預測值為76.9%。而1968年紐約標準對痛風的診斷作了進一步完善,認為關節液中含有尿酸鹽結晶或組織存在痛風石為診斷痛風的金標準。滿足如下4條中任意2條可診斷為痛風:≥2次突然發作的關節腫痛,2周內完全緩解;明確的痛風足史或被觀察到;有痛風石;秋水仙堿有效:48 h內炎癥得到快速緩解。其敏感性為70%,特異性為82.7%,陽性預測值為70%。而1977年美國風濕學會(American College of Rheumatology, ACR)指南對痛風的診斷作出了進一步的完善,當關節液中存在尿酸鹽結晶或痛風石或如下12條中的6條可確診為痛風:>1次急性關節炎發作;1 d內關節炎癥達高峰;單關節炎發作;關節發紅;MTPJ1腫脹或疼痛;單側MTPJ1發作;單側跗骨關節炎發作;可疑痛風石;HUA;X線上有不對稱性關節內腫脹;X線片有不伴骨糜爛的骨皮質下囊腫;炎癥發作期滑液細菌培養陰性。而關節液中發現尿酸鹽結晶或痛風石為診斷痛風的金標準。其敏感性為70%,特異性為78.8%,陽性預測值為65.6%[7，9-10]。

目前痛風診斷主要采用ACR分類標準,因老年病人同時存在高血壓、糖尿病或糖尿病腎病,以及風濕性關節炎等多種疾病,因此應加以鑒別診斷[2，11]。應排除復發性風濕癥、假性痛風和感染性關節炎。值得注意的是,當存在HUA時,并不能說明存在痛風,它只是其診斷標準中的1項,而發生關節炎、痛風石或痛風性腎病才能診斷為痛風[2，11]。而血尿酸不高的情況下也并不能排除痛風,可能由于應激反應使皮質激素分泌過多促進尿酸排泄或服用利尿藥或降壓藥,導致血尿酸水平處于正常水平或更低。

4 痛風的治療

關于痛風的治療,其長期目標值為控制血尿酸水平<6.0 mg/dl,降低痛風復發和關節內尿酸晶體沉積;臨時目標值控制血尿酸水平<4.0 mg/dl,適于痛風石溶解治療,痛風石較大的慢性痛風關節炎病人。尿酸越低,尿酸結石消散速率越快,一般對病人不造成其他風險。有研究表明,終生低尿酸(常<1 mg/dl) 的2種遺傳病(遺傳性黃嘌呤尿,腎性低尿酸血癥)病人的壽命正常。目前臨床控制尿酸水平一般將血尿酸目標值設定為300 μmol/L或360 μmol/L。痛風急性發作時,應以休息為主,抬高患肢以及冰敷,并適當多飲水,一般>2000 ml/d。堿化尿液有助于尿酸的排除,臨床通常給予枸櫞酸鉀或碳酸氫鈉,給藥劑量以尿pH為指導。臨床證據表明,尿最佳pH值一般維持在6.2～6.8,如果尿pH值>7.0,則易造成堿中毒或引起鈣鹽或草酸鹽結晶沉積于腎,形成鈣鹽或草酸鹽結石[6]。

對于痛風的急性發作期一般采用秋水仙堿、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)和糖皮質激素治療。原發性痛風指南提倡及時、足量給藥,起效后逐漸減量至停藥。ACR指南提倡痛風急性發作24 h內開始藥物治療[9]。因此,痛風急性發作時都應盡早給藥。秋水仙堿被較早用于緩解痛風的臨床癥狀,對血尿酸的水平無影響。指南規定原發性痛風者常規秋水仙堿口服給藥劑量為0.5 mg/h或1 mg/2 h,直至出現3個停藥指標之一:(1)疼痛、炎癥明顯緩解;(2)出現惡心嘔吐、腹瀉等;(3)24 h總量達6 mg。如存在消化道疾病或不能耐受口服秋水仙堿,也可考慮靜脈給藥,單次劑量≤2 mg,24 h總量≤4 mg。但此給藥方式容易出現嚴重胃腸道不良反應,大多數病人在疼痛緩解不到一半時便出現嚴重腹瀉伴輕度惡心和嘔吐等癥狀。因此,歐洲風濕病防治聯合會(European league against rheumatism, EULAR)提出了新的秋水仙堿使用方法,0.5 mg/次,3次/d,12 h后癥狀開始減輕,48 h療效與NSAIDs相似[12]。秋水仙堿起效慢于NSAIDs,因此第1天應用秋水仙堿時可與NSAIDs合用,以迅速緩解疼痛癥狀。另外,ACR指南在痛風急性發作時提出了新的秋水仙堿的使用方法,可首次給予秋水仙堿1.2 mg口服,1 h后口服0.6 mg,12 h后繼續給藥預防復發直至癥狀完全消失(12 h內最大劑量≤1.8 mg)。大型RCT研究表明,此給藥方式的療效與高劑量組(4.8 mg/7 h)相同,耐受性與安慰劑相似,其血藥濃度與高劑量組(4.8 mg/7 h)相似,24 h內的峰值為6 ng/ml。然而,當病人存在肝腎功能不全時應調節秋水仙堿的劑量,尤其是長期使用時。當肌酐清除率(Ccr)>50 ml/min時,0.6 mg/次,2次/d;Ccr 35～50 ml/min時,0.6 mg/次,1次/d;Ccr 10～34 ml/min,0.6 mg/次, 2～3 d 給藥1次;Ccr <10 ml/min或嚴重肝損害者禁用,并應警惕發生骨髓抑制和神經性肌病[6-7,10,13]。

若病人在14 d內已使用過則不可再次使用秋水仙堿,應使用NSAIDs或者糖皮質激素。目前關于NSAIDs的使用方法基本一致,通常開始使用足量,癥狀緩解后逐漸減量。一些國家或地區,因秋水仙堿的不良反應較大,尤其是對于老年病人,在急性發作期首選NSAIDs抗炎鎮痛治療。糖皮質激素通常被用于對秋水仙堿和NSAIDs無效或不能耐受者。原發性痛風指南提出使用糖皮質激素25 U靜脈點滴或40～80 U肌肉注射,必要時可重復,或每日口服潑尼松20～30 mg,3～4 d后逐漸減量停藥。ACR指南制定的糖皮質激素控制方案為,潑尼松0.5mg/(kg·d)口服,處方期間足量使用5～10 d或足量2～5 d后減量使用7～10 d。大關節急性痛風發作時可關節腔內注射糖皮質激素,注射劑量根據關節腔容量調整。對于重度疼痛病人(VAS評分≥7分)推薦初始即采用聯合給藥方案,即可快速有效控制疼痛癥狀,又能減少不良反應的發生,包括(1)秋水仙堿+NSAIDs;(2)秋水仙堿+口服糖皮質激素;(3)關節腔注射糖皮質激素+口服激素或秋水仙堿或NSAIDs[6-7,10,13]。

對于痛風病人急性發作期的降尿酸治療,目前仍存在爭議。ACR認為急性痛風發作期,在抗炎起效后就可以開始使用降尿酸藥物。而國內專家共識認為至少在急性痛風發作緩解2周后才開始應用降尿酸藥物,因為降尿酸藥物可能使關節炎癥不愈或發生轉移性痛風[4]。痛風早中期使用促尿酸排泄藥為主,如苯溴馬隆、磺吡酮、丙磺舒。有研究表明,苯溴馬隆有引起爆發性肝炎的危險,因此存在肝功能異常的病人應慎用。痛風中晚期以使用抑制尿酸合成藥為主,如別嘌醇,尤其適用于合并心腦血管疾病的老年病人,因其可改善病人血管內皮細胞功能。但別嘌醇容易發生過敏反應,在治療前可檢測HLA-B5801基因,陽性者應禁用。非布索坦是一種新型的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑,其療效及安全性均優于別嘌呤醇。托匹司他作為一種新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑,已被用于降尿酸的治療,但其療效及安全性尚需進一步研究。另外,排尿酸藥物應根據腎功能或有無痛風石選擇,腎功能正?；蜉p度異常、無腎結石、尿酸排泄不良型病人首先考慮使用苯溴馬隆,否則考慮使用別嘌醇。對于難治性痛風者可聯合使用促尿酸排泄藥和抑制尿酸合成藥,也可聯合2種抑制尿酸合成藥。老年病人常存在高血壓、高血脂等,而氯沙坦、非諾貝特、鹵芬酯和Arholofenate等藥物兼有降尿酸和降血脂作用,因此控制血壓或降血脂時可選擇相關藥物。此外,應注意別嘌醇不應與非布索坦等黃嘌呤氧化酶抑制劑聯用[13-14]。

2016年的EULAR推薦,對秋水仙堿、NSAIDs和激素存在禁忌或頻繁發作的痛風病人,應使用白介素(IL)-1阻滯劑來治療。無癥狀HUA病人是否進行降尿酸治療,取決于血尿酸水平、是否合并心血管疾病或心血管高危因素。當血尿酸>9 mg/dl或血尿酸7～9 mg/dl、無心血管疾病或心血管危險因素且飲食控制6月無效或血尿酸>7 mg/dl合并心血管疾病或心血管危險因素時,應開始降尿酸治療[12]。

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2016-11-05)