老年骨性關節炎的診治進展

孫曉迪 潘寅兵

老年骨性關節炎的診治進展

孫曉迪 潘寅兵

潘寅兵 副教授

骨性關節炎(osteoarthritis,OA)是一種多發于中老年人群的,以關節軟骨的變性、丟失以及關節邊緣和軟骨下骨質再生為特征的慢性、退行性關節疾病。臨床上以活動后關節痛、活動受限和關節變形為特點,常累及膝、髖、脊柱、肩、踝等負重關節及手的小關節。

OA發病機制尚不清楚,分為原發性和繼發性兩大類,繼發性OA常因機械解剖學異常、炎癥、創傷等因素所致,而原發性OA可能與年齡、肥胖、遺傳、性別、種族等因素有關。其中,年齡是最重要的危險因素。OA在<40歲的人群中并不常見,但>65歲的人群中,超過半數以上的老年人會有膝關節OA的臨床或影像學表現,而在>75歲的人群中,幾乎每人都至少有1個關節出現上述OA的表現[1-2]。本文將圍繞老年人OA的診療新進展進行簡要的概述。

1 診斷

1.1 癥狀及體征 OA的診斷主要依據詳細的病史和體格檢查,可伴或不伴有影像學的證據。一般早期表現為間斷性的、深在的、定位不佳的活動后關節局部的疼痛,休息或使用普通的鎮痛藥物可緩解。隨著病情的進展,病人表現為在進行之前耐受良好的活動時,即可出現持續性的劇烈疼痛,使用鎮痛藥物效果不佳,并可出現關節的夜間痛和靜息痛,導致關節活動受限和關節功能降低。OA可引起病人晨僵,持續時間一般≤30 min,活動后可緩解。部分OA病人關節活動時可出現摩擦音,可伴或不伴有相關疼痛。累及負重關節的OA病人,可出現異常的防痛體形或步態。

體格檢查表現為受累關節區域廣泛的壓痛,被動活動時的關節痛,關節活動時摩擦音,關節活動受限,關節肥大,關節強直、僵硬等,嚴重時可出現關節畸形、脫位,晚期時可出現受累關節周圍肌肉萎縮。但關節局部炎癥性的改變,如紅、腫、熱等較少見。

1.2 實驗室檢查 實驗室檢查通常并非診斷OA所必須。炎性標志物如血沉(ESR)、C反應蛋白、免疫學指標、和尿酸等多在正常范圍,如無特殊情況,多不需要檢查。只有當治療效果不佳或尚不能確診時,一般才會考慮進行輔助檢查。OA病人關節液呈清亮黏稠狀,白細胞計數<2000個/ml,革蘭染色和培養呈陰性。目前,用單克隆抗體、滑液標志物、尿吡啶交叉鏈(軟骨分解產物)等作為OA診斷標記物的研究正在進行中。未來,早期OA標記物的發現將有助于OA的診斷、病情的監測以及靶向治療等。

1.3 影像學檢查 X線平片檢查有助于確定OA的診斷和進行相關鑒別診斷。OA典型的X片可表現為關節間隙變窄或消失、關節邊緣骨贅形成、軟骨下骨囊腫和軟骨下骨硬化等,但X線平片對OA早期的病理特征變化并不敏感。

CT和核磁共振成像(MRI)很少常規用于OA的診斷,除非對診斷存有疑問或高度懷疑存在其他病因,如半月板損傷等。CT可有助于髕股關節處力線不良的診斷,MRI可發現軟骨細化、軟骨下骨的變化、骨贅等,也可直接觀察到軟骨以及其他關節組織(如半月板、肌肉、肌腱、關節積液等)。超聲檢查現被研究用于監測關節軟骨的退變。骨掃描有助于將OA與骨髓炎和骨轉移相鑒別,但這些均不是OA診斷的常規檢查。

2 治療

OA治療的目標包括:控制癥狀,阻止病程進展,最大限度地減少功能障礙以及改善生活質量。治療方法有非藥物治療、藥物治療、微創介入治療和外科手術治療等,其選擇的主要依據是關節病變嚴重程度、持續時間、病人意愿、年齡等因素,老年病人還需要特別考慮合并癥(如心血管疾病等)、一般狀況等。

2.1 非藥物治療

2.1.1 改良生活方式:生活方式的改良包括減重，將跑或跳等鍛煉方式改為游泳或者騎單車,最大限度地減少可能惡化病程的活動,如爬樓梯等。對罹患OA的肥胖病人而言,減重對控制癥狀和延緩病程均十分有益。

2.1.2 物理治療:水上或陸上運動、有氧步行、股四頭肌的鍛煉、抗阻訓練、瑜伽、太極等均可以減輕OA病人的疼痛和功能障礙,且上述運動也有助于減重。脈沖電磁場刺激或經皮電刺激通過降低痛覺的痛閾來減輕OA病人的疼痛[3]。超聲治療可改善OA病人的關節功能,明顯降低病人的疼痛評分[4]。浴療常用于治療OA,但其科學依據仍不充分[5]。有研究表明浴療合并磁療法可改善手關節OA病人的疼痛和功能,提高病人的生活質量[6]。

2.1.3 針刺治療:針刺治療OA的機制尚不清楚,可能與調節疼痛相關的神經遞質有關。研究表明針刺療法可以緩解OA病人的慢性疼痛,改善關節功能,尤其聯合藥物治療時,療效更佳[7]。也有研究指出,針刺治療雖可適度緩解OA病人的疼痛,但隨著時間的推移,療效逐漸減弱,維持時間≤6月[8]。

2.1.4 支具和輔助裝置:支具和輔助裝置可以通過限制受累關節的過度活動來減輕疼痛,并幫助支撐病人疼痛或不穩定的關節。如膝關節減壓支架可以幫助膝關節OA病人減輕疼痛和改善軀體功能。拇指人字夾板可以減輕第一腕掌關節OA病人的疼痛評分。輔助裝置常用于減輕承重關節的負擔,比如拐杖可減輕膝或髖關節OA病人的承重負荷。

2.2 藥物治療

2.2.1 鎮痛藥物

2.2.1.1 對乙酰氨基酚:對乙酰氨基酚常被視為治療OA疼痛的一線用藥,用于緩解病人輕至中度的疼痛癥狀。若口服有效,對乙酰氨基酚可長期服用,既往認為每日最大劑量≤4 g,一般不會發生相關不良反應以及肝臟損害。但近年來的臨床證據表明,服用對乙酰氨基酚的風險遠大于收益(尤其是長期服用時),可引起胃腸道不良反應,導致肝臟毒性,甚至是多器官衰竭,肝病病人應慎用[9]。因此,目前觀點是將對乙酰氨基酚視為可短期使用的有效鎮痛藥物,但長期使用應謹慎。

2.2.1.2 非甾體類抗炎藥(NSAIDs):研究表明,早期OA病變存在關節炎癥,且免疫系統的激活是驅動OA發生發展的重要因素[10]。NSAIDs通過抑制環加氧酶(cyclooxygenase,COX)來阻止前列腺素的合成,從而發揮抗炎和鎮痛作用,是臨床上治療OA首選的一線用藥,依據對COX-2選擇性不同,可分為非選擇性NSAIDs和選擇性COX-2抑制劑。NSAIDs的鎮痛作用優于對乙酰氨基酚,尤其是對夜間痛和全身疼痛,但有更大的不良反應[11]。胃腸道反應是NSAIDs最常見的不良反應,可導致消化道潰瘍或出血,其他還包含腎臟、心腦血管等方面的不良反應。選擇性COX-2抑制劑與非選擇性NSAIDs藥效相似,且其胃腸道的安全性提高,適用于病人的長期服用。但與非選擇性NSAIDs相比,選擇性COX-2抑制劑引起心臟方面的風險增加(如心肌缺血、梗死等),如病人合并有心肌缺血或腦血管疾病應禁用[12]。而非選擇性NSAIDs與胃黏膜保護劑合用,可以獲得與選擇性COX-2抑制劑相似的胃腸道安全性,且花費更低廉。反對將2種不同的NSAIDs藥物合用,不僅不能提高鎮痛作用,反而導致不良反應增加[13]。需要指出的是,老年OA病人大多長期服用低劑量阿司匹林,以期獲得心血管的保護作用,而NSAIDs與阿司匹林合用后,可導致不良反應增加。如阿司匹林與選擇性COX-2抑制劑合用,其可部分抵消選擇性COX-2抑制劑的胃腸保護作用[14]。同樣,在口服阿司匹林之前,服用布洛芬,可抑制阿司匹林的心血管保護作用[15]。

2.2.1.3 阿片類藥物:阿片類藥物不是治療OA的一線用藥,只有在傳統鎮痛方法止痛效果欠佳或者病人不能耐受時,才考慮使用。通常也僅是小劑量弱阿片藥物的短期使用,老年病人使用時應更加謹慎。曲馬多是弱μ受體激動劑,并能阻止去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取,使用風險較小,是臨床治療OA中應用最多的阿片藥物。

2.2.1.4 抗抑郁藥物:OA病人疼痛的產生是多因素的,常在疼痛癥狀中夾雜有抑郁和神經病理性疼痛。度洛西汀是一種選擇性的5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取抑制劑,具有抗抑郁與中樞鎮痛作用,可緩解OA病人的疼痛,并改善其關節功能,美國FDA已批準將度洛西汀用于OA的治療[16]。

2.2.1.5 其他:中樞性肌松劑可用于治療OA所繼發的肌痙攣,并產生一定的鎮痛作用。最近的研究表明,OA引起的疼痛狀態既包括傷害性疼痛,也包括神經病理性疼痛,提示可使用治療神經病理性疼痛的藥物,如Ca2+通道阻滯劑、抗驚厥藥物以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑等來治療OA[17]。

2.2.2 局部外用藥:局部外用藥因效果良好,全身不良反應少,目前正在逐漸成為治療OA的一線用藥,尤其適用于老年人或者合并癥較多的病人。常用的局部外用藥物有NSAIDs和辣椒堿,推薦每天使用3～4次,常見的不良反應主要是皮疹、皮膚灼熱感、皮膚瘙癢等。

2.2.2.1 NSAIDs:局部外用NSAIDs藥物常被用于膝及手關節的OA,其療效與口服NSAIDs相當,且胃腸道等不良反應明顯降低[18]。研究表明,1%雙氯芬酸鈉乳膏可長期(12月)安全用于老年膝關節OA病人,其在65歲以上及以下的人群中,心血管和胃腸道等的不良反應發生率相似[19]。

2.2.2.2 辣椒堿:辣椒堿是從辣椒中提取的成分,通過使神經脫敏,減少P物質的釋放來發揮鎮痛作用。辣椒堿被推薦為老年手關節OA病人的一線用藥,同時,其可減輕膝關節OA病人50%的疼痛[20]。需注意的是,辣椒堿對神經脫敏的反應并非完全可逆,因此,其對自主神經的影響可能增加了糖尿病病人皮膚潰瘍的風險[21]。

2.2.3 軟骨補充劑:氨基葡萄糖和硫酸軟骨素是臨床最常用的軟骨補充劑,曾廣泛用于OA的治療,但其療效存有爭議。此類藥物被認為可直接補充軟骨基質,減緩軟骨降解,促進軟骨合成。另外,還能夠通過抑制軟骨降解酶的活性,抑制軟骨的破壞,從而發揮抗炎和促進軟骨再生修復的作用[22]。但一項大規模氨基葡萄糖/硫酸軟骨素OA干預試驗(GAIT;n=1583)表明,與安慰劑組相比,氨基葡萄糖組、硫酸軟骨素組和兩者聯合用藥組OA病人,在總疼痛方面并未有顯著降低。僅聯合用藥組中,中重度疼痛病人的疼痛癥狀顯著減輕[23]。然而,一項持續2年的GAIT的輔助研究(n=572)表明,聯合用藥組并未降低OA病人關節間隙的喪失[24]。

2.2.4 改善病情的藥物:此類藥物是治療OA的備選藥物之一,可預防關節的損害或延緩已受累關節的病情惡化。雙醋瑞因是促炎細胞因子白介素-1(IL-1)的抑制劑,被認為能持續改善OA病人的癥狀,同時可促進關節軟骨的修復。而最近一項循證醫學研究表明,雙醋瑞因僅有極小的減輕OA病人疼痛的作用。鑒于此,歐洲醫藥管理處已經暫停了雙醋瑞因治療OA的推薦[25]。

2.2.5 骨再造藥物:雙磷酸鹽類藥物可減少軟骨的分解,但因其療效缺乏臨床證據,尚未被推薦用于OA的治療[9]。雷尼酸鍶可以減輕膝關節OA病人的疼痛,改善其影像學變化[26],但新發現的心血管風險可能會限制雷尼酸鍶今后的使用[27]。

2.2.6 其他:四環素類藥物具有抗炎作用,并具有膠原酶、明膠酶的抑制作用。研究表明,多西環素類藥物可以延緩關節軟骨的降解和關節間隙的狹窄[28]。

2.3 微創介入治療

2.3.1 關節內注射

2.3.1.1 糖皮質激素:關節內注射糖皮質激素可通過抗炎和抗傷害作用,在短期內(3周內)緩解膝關節OA病人的癥狀,改善關節功能[29]。盡管在短期內(1月內),糖皮質激素可維持相似的療效,但其療效持續時間短于透明質酸(hyaluronic acid,HA)和富血小板血漿(platelet-rich plasma, PRP)[30-31]。關節內注射糖皮質激素的頻次一般至多為每3月1次,反復頻繁注射可促進組織萎縮、關節破壞和軟骨退變,而上述變化對早期OA病變進展尤為重要[14]。因此,關節內注射糖皮質激素對于早期OA病人,僅作為當出現關節炎和滑膜炎時,經保守或藥物治療無效后的二線治療方法。

2.3.1.2 HA:HA是關節液的主要成分,一項研究膝關節OA注射藥物療效的meta分析顯示,在短期內(<4周),糖皮質激素療效較好,在中期(4～8周),糖皮質激素與HA療效相似,而8周以后,HA療效優于糖皮質激素[32]。雖然,FDA已于1997年批準HA用于膝關節OA的治療,但對其療效的質疑從未間斷。最近的meta分析認為,HA療效輕微或無效,且有增加嚴重不良反應的風險,應停止使用此類藥物[33]。最新的國際OA研究協會已不再將HA推薦用于膝或髖關節OA的治療。

2.3.1.3 PRP:關節內PRP注射可促進受損軟骨修復,其是通過離心裝置,把自體血中富含血小板的血漿收集、制備而成。PRP內含有激活的血小板所分泌的許多生長因子,后者可啟動間質組織的修復,治療受損退變的關節軟骨。Rodriguez-Merchan[34]研究表明,與注射HA相比,關節內接受PRP注射的膝關節OA病人,癥狀緩解更明顯。

2.3.2 關節射頻治療:射頻技術包括射頻熱凝術(continuous radiofrequency,CRF)和脈沖射頻術(pulsed radiofrequency,PRF)。前者是利用高頻電流的持續輸出,產生高溫效應,使組織凝固失去生物活性,達到治療效果。后者是通過溫度及電場機制等,改變突觸傳導,產生神經調節作用。近年來,使用CRF和PRF進行膝關節OA治療的病例報道及臨床研究較多。 Karaman等[35]報道,39名膝關節OA病人接受關節內PRF(42°,15 min)治療,病人治療后1、6月內疼痛評分均明顯降低,關節功能改善。Vas等[36]對10名膝關節OA病人,在超聲引導下行隱神經、股神經、腓總神經、脛神經連同相關的縫匠肌下、髕周以及腘神經叢的PRF治療(42°,8 min), 病人3月、6月內疼痛及僵硬癥狀減輕,關節活動改善。也有研究通過X線定位,在股骨內外上髁和脛骨內上髁骨膜處行膝神經分支CRF(70°,90 s)治療,病人治療后1、4、12周內疼痛均明顯減輕,關節功能改善,且未出現任何并發癥[37]。然而,射頻治療膝關節OA目前尚處于探索階段,未來應開展大樣本、多中心的隨機、對照、雙盲試驗,評估射頻治療OA的近、遠期的確切療效。

2.4 外科手術治療 病人經充分保守治療后無效,頑固性疼痛持續存在,關節功能不斷惡化,嚴重影響生活質量時,可以考慮行外科手術治療。目前,外科手術方式主要有關節清理、融合術,關節鏡手術,截骨術和關節成形術等,本文不再贅述。

2.5 新型治療 關節內液體含有間質細胞(mesenchymal cells,MCS),可分化為軟骨細胞。干細胞治療是通過離心等方法將自體MCS富集、制備,注入病人關節腔內,以促進軟骨自我修復,達到治療OA的目的,但目前尚缺乏臨床證據來評價其有效性。

內源性神經生長因子(nerve growth factor,NGF)在炎性組織中表達增多,且NGF本身可加重疼痛[38],提示抑制NGF活性可減輕或阻止疼痛癥狀。NGF的單克隆抗體(如tanezumab)被證實可緩解膝、髖OA病人的疼痛[39]。然而,有小部分病人接受抗NGF治療后,可導致OA病情快速進展,表現為軟骨溶解和軟骨下骨破壞,其臨床安全性有待進一步研究[40]。

3 小結

OA是老年人群中的常見病,目前OA的診斷仍主要依賴于病史和體格檢查,X線平片檢查有助于確定OA的診斷和嚴重程度的分級,必要時可行CT、MR、實驗室檢查等,以利于OA的輔助和鑒別診斷。OA診斷標記物的研究,可有利于今后OA早期的診斷和治療。

OA治療的方法包括非藥物治療、藥物治療、微創介入治療和外科手術治療等。鍛煉和減重是改良生活方式的主要內容,其他非藥物治療如物理治療、針刺、支架等可選擇性地用于OA病人。對于輕、中度疼痛的OA病人,鎮痛藥物可首選對乙酰氨基酚。當其療效差或存在使用禁忌或重度疼痛病人時,可首選NSAIDs藥物。選用非選擇性NSAIDs藥物,需注意胃腸道的保護,應合用胃黏膜保護劑。如選用選擇性COX-2抑制劑,應考慮心腦血管風險的增加,老年病人尤其需要警惕。對于鎮痛效果不佳的病人,可考慮替換或合并使用阿片藥物、抗抑郁藥物、抗神經病理性疼痛藥物、中樞性肌松劑等。對于老年、合并癥較多的病人,也可優先考慮局部外用鎮痛藥物。軟骨補充劑如氨基葡萄糖和硫酸軟骨素雖廣泛用于OA病人的治療,但其療效一直存有質疑。改善病情的藥物可延緩OA病人的病情,防止關節損害的惡化,但相關藥物目前還多處于臨床試驗和小范圍使用階段,尚缺乏可靠的臨床證據。臨床實踐表明,藥物治療短期療效較好,而關節內注射治療多有助于病人的長期獲益。近年來,對于射頻治療膝關節OA的病例報道及臨床研究較多,短、中期可明顯減輕病人疼痛和改善關節活動,但今后需進一步評估射頻治療OA的遠期確切療效。經充分保守治療無效的OA病人,可考慮外科手術治療。此外,干細胞、抗NGF等新型治療方法,目前均處于試驗研究階段,期待未來更多的治療方法應用于臨床,早日解除老年OA病人的關節之“痛”!

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210029江蘇省南京市，南京醫科大學第一附屬醫院麻醉科

潘寅兵，Email:panyinbing@sina.com

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.01.005

2016-10-28)