噬菌體或將大顯身手

文｜馬 迪

噬菌體或將大顯身手

文｜馬 迪

人類與細菌的戰爭曠日持久。青霉素等抗生素幫助人類取得了一次重大勝利，但隨著抗生素濫用頻率的增高，具備多重耐藥性“超級細菌”正在悍然反撲。抗生素是如何漸漸失效的？耐藥菌又是如何誕生的？人類還有什么辦法能對付細菌呢？

1928年，亞歷山大·弗萊明外出度假，歸來后發現培養皿中的細菌發了霉，陰錯陽差地發現了青霉素的妙用。青霉素在二戰末期得到批量生產，橫空出世扭轉了盟國的戰局。戰后更是被廣泛應用，拯救了數以億計人的生命。

那之后的年代里，細菌似乎在節節敗退。青霉素在很長一段時間里有著近乎神奇的效力：便宜、產量大、易儲存，關鍵是它總能把病治好。其他新的抗生素也一個個地被發明出來，一旦有人得病，醫生就給他開抗生素，工作輕松了許多。

盡管1960年代初，就有人提出了濫用抗生素將會導致抗藥性細菌出現，但全球范圍的抗生素濫用問題依然極為普遍。比如人們在家中常備阿莫西林、羅紅霉素、頭孢等“消炎藥”，每次有點小病就吞兩片的人不在少數。

抗藥菌問題在2008年終于到了火燒眉毛的地步。研究者從一名瑞典病人身上發現了任何抗生素都無法殺死的肺炎克雷伯桿菌。一種叫MRSA的“超級細菌”現在已經對幾乎所有青霉素類抗生素都具有耐藥性，這使得治療它引起的感染極其困難。

一旦抗生素失去效力、超級細菌占到上風，那么無數種常用的療法，包括器官移植、癌癥化療、甚至基本的牙科手術，都將面臨極大的感染風險。美國醫學研究院稱抗藥性細菌將成為“全球公共衛生和環境的大災難”。我們眼看著曾經的最強武器正在逐漸失效，另一方面，研發新抗生素可能要花10年至20年。

除了抗生素，人類還有什么可以對抗細菌的手段呢？

“噬菌體”是病毒的一種，其特別之處是專以細菌為宿主，一旦離開了宿主細胞，噬菌體既不能生長，也不能復制。以普遍性和多樣性論，噬菌體超過地球上的任何生物，凡是有細菌的地方，就有噬菌體存在，甚至基本上是無處不在。問題是，噬菌體的長度不到100納米，如果單個噬菌體有一粒沙子這么大，你就可以用它們填滿1000個地球。

億萬年演化將噬菌體塑造成了無往不利的細菌殺手。它們悄無聲息地狙擊細菌，出手必得。不僅如此，噬菌體往往只感染某一個細菌物種，或者一種細菌中的某幾個菌株。一種噬菌體就像是一把鑰匙，只能插進一種鎖孔，也就是細菌細胞膜上的一種受體。一旦開了鎖，它就把自己的基因組注入細菌體內，最后細菌被撐破，釋放出數百個新的噬菌體。

還有一種方法是將幾種噬菌體混合調配—即使細菌演化出了對于某種噬菌體的抗性，其他噬菌體也可以繼續發揮作用。

噬菌體被發現于20世紀早期。在那個DNA尚未發現、分子生物學尚未誕生的年代，人們甚至不知道噬菌體的殺菌原理是什么。它顯得反復無常，偶爾能治好感染，但往往不能。很快，抗生素的到來讓人們欣喜若狂，噬菌體也就被“打入冷宮”了。直到近年來，分子生物學發展一日千里，1976年第一個得到測序的基因組就來自一種噬菌體。強大而富于爭議的CRISPR-Cas基因編輯技術，也是來自細菌防御噬菌體的一種手法。噬菌體研究終于在美國復興。

與抗生素的作用原理截然不同，噬菌體只感染細菌。抗生素是來者不拒的大胃口，將沿途的一切細菌統統消滅，包括許多使我們保持健康的益生菌。相比之下，噬菌體是一位節制的美食家，它輕巧地穿過黏稠的菌膜、感染目標，干凈地消滅進犯的細菌，完全不會破壞病人的微生物組。這種獨特的作風，使它們有希望成為對抗超級細菌的有力武器。

接下來的一道試題就比較難了：細菌會演化出對噬菌體的抗性嗎？畢竟在演化面前，沒有什么療法是一勞永逸的。事實也的確如此。科學家將具有耐藥性的綠膿桿菌和它的“克星”噬菌體放在一起進行了演化試驗，果然，綠膿桿菌很快對噬菌體免疫了。此時再加入頭孢他啶—一種強大的抗生素，綠膿桿菌很快死成一片。

科學家發現，細菌耐藥性的關鍵是一種很小的雙鏈環狀DNA分子，名為“質粒”。質粒具有自我復制能力，也可以在細菌間交換，正是通過交換，讓更多細菌獲得了耐藥性。在近40多年時間里，科學家們已經發現某些噬菌體專門追逐有攜帶質粒的細菌。而細菌的反擊手段是丟棄質粒，但同時也丟掉了耐藥基因，自然能被大多數抗生素殺死。

還有一種方法是將幾種噬菌體混合調配—即使細菌演化出了對于某種噬菌體的抗性，其他噬菌體也可以繼續發揮作用。不過這種策略仍然稱不上完美，不排除有一小部分的細菌既能抵抗噬菌體又能抵抗抗生素。另外，噬菌體要作為臨床使用還面臨一系列新的障礙。首先是噬菌體的特異性，它們是精確的工具，意味著醫生需要詳細指出病人感染的細菌，這將會改變看病的過程。另外，對噬菌體療法而言，確定劑量也更為復雜。面對病人，醫生應該開具多少噬菌體？細菌又將在多少時間內演化出抗性？即便噬菌體在實驗室的試管中表現優異，目前也很難說清它們在錯綜復雜的人體環境中會如何表現。

盡管如此，仍有一點是明確的，那就是噬菌體對于人類和環境都極其重要。被人類發現已超過100年，噬菌體大顯身手的時期即將到來。