腫瘤壞死因子在勃起功能障礙患者血清中的表達及意義

蔣波　尹三省　陳杲+雷燕+友珍

【摘要】 目的：研究腫瘤壞死因子（TNF-α）在勃起功能障礙（Erectile dysfunction，ED）患者血清中的表達及意義，探討ED患者血清中TNF-α的濃度變化與病情嚴重程度的相關性及其在ED診斷中的應用價值，探索血管內皮損害在ED發病機制中的作用，為ED的預防和治療提供借鑒。方法：隨機抽取門診ED患者140例為試驗組，按國際勃起功能評分表（IIEF-5）分為輕度組、輕至中度組、中度組、重度組，另選取正常體檢的健康人30例為對照組，觀察不同分組的ED患者TNF-α在血清中的表達。結果：輕度組、輕至中度組、中度組、重度組的ED患者血清TNF-α的異常表達例數，均多于對照組，差異均有統計學意義（ 字2=15.52，P<0.001； 字2=13.22，P<0.001； 字2=47.78，P<0.001； 字2=28.12，P<0.001）。輕度組、輕至中度組、中度組、重度組的ED患者血清TNF-α均呈現高表達，與對照組比較，差異均有統計學意義（t=2.18，P=0.033；t=3.14，P=0.002；t=9.04，P<0.001；t=6.49，P<0.001）。結論：ED患者血清中TNF-α有著較高的表達并與ED的嚴重程度呈正相關，提示血管功能障礙可能與ED的發生和進展有著密切的聯系。

【關鍵詞】 勃起功能障礙； 內皮功能障礙； 腫瘤壞死因

Expression and Significance of TNF-α in Serum of Patients with Erectile Dysfunction/JIANG Bo，YIN San-xing，CHEN Gao，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（03）：005-008

【Abstract】 Objective：To study the TNF-α in erectile dysfunction（ED） expression and significance in serum，to investigate the correlation between concentration and severity of TNF-α in patients with ED severity and its application value in the diagnosis of ED，explore the role of intravascular skin damage in the pathogenesis of ED，to provide reference for the prevention and treatment of ED.Method：140 patients in the outpatient department with ED were randomly divided into mild group，mild to moderate group，moderate group and severe group，according to the international erectile function score（IIEF-5），30 health examination people were selected as control group，the expressions of TNF-α in the serum of ED in different groups were observed.Result：The number of abnormal serum TNF-α expression of the mild group，mild to moderate group， moderate group，severe group were more than that of the control group， the differences were statistically significant（ 字2=15.52，P<0.001； 字2=13.22，P<0.001； 字2=47.78，P<0.001； 字2=28.12，P<0.001）.The serum TNF-α showed high expression of the mild group，mild to moderate group，moderate group，severe group，compared with the control group，the differences were statistically significant（t=2.18，P=0.033；t=3.14，P=0.002；t=9.04，P<0.001；t=6.49，P<0.001）.Conclusion：ED in serum of patients with TNF-α has a high expression and positive correlation with the severity of ED，suggesting that vascular dysfunction may be associated with the occurrence and progression of ED.

【Key words】 Erectile dysfunction； Endothelial dysfunction； Tumor necrosis factor-α

First-authors address：Nanxishan Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guilin 541002，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.03.002

1993年美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）將勃起功能障礙（Erectile Dysfunction，ED）定義為陰莖持續（至少6個月）不能達到和/或維持足夠的勃起以獲得滿意的性生活[1]。陰莖的正常勃起需要血管、神經、激素、心理及海綿體等各種因素的協調完成，其中任何因素的異常均可能導致ED的發生，因此ED可因血管性、神經性、內分泌性、藥物性、心理性因素及海綿體結構異常等多種因素引起。其中血管因素是最主要的因素，陰莖本質上是個血管器官，陰莖深動脈發出的螺旋支在陰莖海綿體內組成海綿竇。目前普遍認為，健康的血管內皮是維持血管系統功能正常與結構完整的關鍵因素，其在陰莖勃起過程中扮演了十分重要的角色。近年來的臨床研究也顯示ED是血管內皮功能障礙的首發癥狀并可以成為心血管疾病的風險預測因子[2]。TNF-α是血管內皮損害的主要血清標志物，本研究通過測定ED患者血清中TNF-α的濃度變化，探討其在ED發病機制中的作用及與病情嚴重程度的相關性，進而指導臨床ED患者的診斷和治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選擇2013年4月-2015年12月在本院就診的勃起功能障礙患者140例為試驗組，年齡27～55歲，平均（38.5±4.7）歲，根據國際勃起功能評分5（IIEF-5）評分，將患者病情嚴重程度分為輕度組、輕至中度組、中度組、重度組，其中輕度組39例，輕至中度組42例，中度組44例，重度組15例。納入標準：（1）試驗組所有病例均符合歐洲泌尿外科學會勃起功能障礙（ED）診療指南（2011年版）診斷標準；（2）研究對象年齡在25～60歲；（3）研究對象有1年以上性生活史及固定的性伴侶。排除標準：（1）規范使用磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制劑的患者；（2）有明確損害勃起的生殖器解剖學畸形及其他性異常；（3）泌乳素水平增高或睪酮水平低；（4）接受免疫抑制劑及可能導致ED的藥物治療；（5）心理異常（抑郁癥或精神分裂癥）；（6）糖尿病、腎臟或肝臟病史；（7）多發性硬化癥、癲癇及脊柱外傷、脊髓損傷史、腰椎間盤脫出史；（8）61歲以上人群。選取在本院體檢中心健康體檢人群30例作為對照組，年齡25～56歲，平均（34.2±3.3）歲，經體檢已排除ED、各種心腦血管疾病及內分泌疾病。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。患者均了解并同意進行檢測，且本研究已取得醫院倫理委員會同意。

1.2 方法 空腹采血收集標本，采用化學發光法進行測定。LKNFI TNF-α抗體試劑盒均購自德國西門子公司。所有檢測樣本均委托金域醫學檢驗中心檢測并由該中心出具檢測報告。TNF-α的正常值為<8.1 pg/mL。對兩組人群血清TNF-α的異常表達例數及濃度變化進行統計分析。

1.3 統計學處理 采用SPSS 17.0作統計學處理，計量資料用（x±s）表示，計量資料若方差齊則采用t檢驗，不齊則采用秩和檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清TNF-α異常表達情況的比較 輕度組、輕至中度組、中度組、重度組的ED患者血清TNF-α的異常表達例數，均多于對照組，差異均有統計學意義（ 字2=15.52，P<0.001； 字2=13.22，P<0.001； 字2=47.78，P<0.001； 字2=28.12，P<0.001），見表1。

2.2 血清TNF-α的濃度變化比較 輕度組、輕至中度組、中度組、重度組的ED患者血清TNF-α均呈現高表達分別為（8.43±1.86）、（9.22±2.62）、（15.58±4.59）、（23.95±9.78）pg/mL，與對照組的（7.31±2.39）pg/mL比較，差異均有統計學意義（t=2.18，P=0.033；t=3.14，P=0.002；t=9.04，P<0.001；t=6.49，P<0.001）。

3 討論

ED是發生于40歲以上男性常見的疾病之一，國際性醫學咨詢委員會在最近公開發表的統計數據顯示，男性40～49歲，ED的患病率為2%～9%，60～69歲患病率增加到20%～40%，70歲以上的患病率達到50%～100%[3]。ED在世界范圍內已經影響到約1億5千萬男性，據估計在2025年，患病人數將遞增一倍[4]。

ED的病因和發病機制尚未完全闡明，陰莖的正常勃起是在神經內分泌調節下的陰莖動脈、陰莖海綿體及陰莖靜脈回流等一系列血流動力學的變化過程。其中任何因素的異常均可導致ED的發生。近年來隨著對ED的深入研究，人們發現ED具有與許多心血管疾病相同的致病機制和共同的危險因素，在ED患者中患高血壓的概率是36%，患冠心病的概率是17%，患糖尿病的概率是14%[5]，同時這些患者中ED的發生率也大大高于正常人群，提示ED與多種血管內皮功能障礙相關性疾病或導致血管內皮功能損傷的不良生活習慣密切相關。

20世紀70年代，有學者發現接種卡介苗的小鼠注射脂多糖后，血清中含有一種能殺傷某些腫瘤細胞或使體內腫瘤組織發生出血壞死的因子[6]，將之命名為腫瘤壞死因子（TNF），根據其分子結構分為TNF-α和TNF-β，目前研究較多的是TNF-α，主要由單核細胞和巨噬細胞產生，脂多糖是較強的刺激劑[7]。研究表明，TNF-α在較低濃度時主要作為白細胞和內皮細胞的自分泌及旁分泌調節物，參與抵抗感染、促進組織修復及調節炎癥反應，引起腫瘤細胞凋亡；在較高濃度時，大量的TNF-α則會打破機體自身免疫平衡，與其他炎癥因子一起產生多種病理損傷[8]。ED患者血清中TNF-α的高表達使TNF-α作用于陰莖內皮細胞表面的TNF受體產生細胞毒作用，或通過改變細胞酶類代謝、產生趨化因子、增加血管內皮細胞或成纖維細胞的有絲分裂與DNA合成，誘導內皮細胞黏附分子的表達、核轉錄因子κB的活化，影響一氧化氮的釋放，從而降低神經元型一氧化氮合酶（Neuronal Nitric Oxide Synthase，nNOS）在陰莖海綿體中的濃度并使誘發陰莖勃起的主要信使NO減少，導致ED的發生。本研究結果顯示，ED患者血清中TNF-α的表達異常者多于對照組的健康人，差異有統計學意義（P<0.001），說明TNF-α與ED的發生具有相關性。

1997年Rosen等設計了IIEF調查問卷表，通過計算勃起功能積分來評估勃起情況，據報道其診斷ED的敏感性為98%，特異性為88%，并能對ED的嚴重程度進行量化，已成為診斷ED的標準工具和療效判斷標準[9]。本研究根據國際勃起功能障礙評分表（IIEF-5）評分，將患者病情嚴重程度分為輕度組、輕至中度組、中度組、重度組。本研究結果顯示，輕度組、輕至中度組、中度組、重度組的ED患者血清TNF-α均呈現高表達，與對照組的健康體檢人比較，差異均有統計學意義（t=2.18，P=0.033；t=3.14，P=0.002；t=9.04，P<0.001；t=6.49，P<0.001）。差異性隨著病情的嚴重程度逐漸增加，這提示，IIEF-5分值高低與ED的嚴重程度呈正相關，這與楊四文等[10]報道相一致。

目前檢測ED患者血管內皮功能的手段主要包括：冠狀動脈造影、血管內超聲檢查（IVUS）、超聲測量肱動脈血流介導的血管擴張功能（FMD）和血管內皮活性物質測定等[11]，其活性物質主要有：白細胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF-α），內皮源性收縮因子如內皮素（endothelin，ET）、血管緊張素（angiotonin，Ang）、前列腺素E2（PGE2）、前列腺素F2a（PGF2a）、血栓素A2（thromboxan，TXA2）以及內皮源性舒張因子（endothelium-derived relaxing factor，EDRF）包括NO、前列腺素I2（PGI2），它們共同調節血管及海綿體平滑肌的舒縮，并有對抗血栓形成的功能[12]。本研究試驗組140例患者中，107例TNF-α表達異常，而30例試驗組中僅5例異常，差異有統計學意義（P<0.001）。說明選擇TNF-α為血管內皮功能監測指標具有敏感性高、特異性較好、價格較低廉的優點，其對ED的診斷具有一定價值。

近年來隨著對ED的深入研究，人們發現ED是由多因素引起的綜合性病變，病因可以涉及外周神經損害、血管內皮系統的損害、內分泌及性激素水平的紊亂[13]。劉路浩[14]采取Mate分析的方法首次定量計算了代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）與ED兩者間的關系，結果顯示MS是ED的一個明顯的危險因素。ED也與許多心腦血管疾病具有相同的致病機制和共同的危險因素，在患心血管疾病和具有心血管疾病風險因素的人群中ED的發生率更高，而ED患者未來發生心腦血管疾病的風險也遠高于正常人群，ED被認為是嚴重心血管疾病的先兆。本研究發現血清中TNF-α在輕度ED患者的血清中的表達與對照組比較，差異有統計學意義（P<0.05），這提示在ED發生的早期就應重視血管內皮損害的風險。有學者也提出，ED發生往往早于其他伴有明顯內皮損傷的心血管疾病如冠心病等[15]。因此可將ED作為發生心血管風險的預警癥狀之一，從而早期就采取干預措施，如引導患者建立良好生活方式、改變飲食習慣、積極參加體育鍛煉、藥物治療等，以降低心血管事件的發生率，降低患者的病死率。

綜上所述，ED患者血清中TNF-α的濃度變化與疾病的嚴重程度呈正相關，也進一步證實了TNF-α參與了ED的病理生理過程，血管內皮功能受損是導致ED發生的機制之一；選擇血清TNF-α為血管內皮功能標志物協助ED的診斷具有一定臨床意義；TNF-α在ED患者的血清中的表達，也可作為血管內皮損害相關疾病發生的預警指標之一。今后還需進行大樣本、多中心研究，探究ED發生的確切機制及促進受損的陰莖海綿體血管內皮修復策略，并進一步通過對ED患者血管內皮功能的研究以期分析和預測其未來心血管疾病發生的風險，以早期進行干預，提高患者生存質量。

參考文獻

[1] Listed N.National institutes of health consensus development panel on impotence[J].JAMA，1993，270（1）：83-90.

[2] Yao F，Huang Y，Zhang Y，et al.Subclinical endothelial Dysfunction and low-grade inflammation play roles in the development of erectile dysfunction in young men with low tisk of coronary heart disease[J].Int J Androl，2012，35（5）：653-659.

[3] Lewis R W，Fugl-Meyer K S，Corona G，et al.Definitions/Epidemiology/risk factors for sexual dysfunction[J].J Sex Med，2010，7（4 pt 2）：1598-1607.

[4] Ayta I A，McKinlay J B，Krane R J.The likely worldwide increase in erectile dysfunction between 1995 and 2025 and some possible policy consequences[J].BJU Int，1999，84（1）：50-56.

[5]鄧春華.從整體健康出發，重視勃起功能障礙的診斷與治療[J].廣東醫學，2009，30（6）：833-834.

[6] Park K M，Bowers W J.Tumor necrosis factor-alpha mediated signalling in neuronal hemeostasis and dysfunction[J].Cell Singal，2010，22（7）：977-983.

[7] Cai Z G，Zhang S M，Zhang Y，et al.MicroRNAs are dynamically regulated and play an important role in LPS-induced lung injury[J].Can J Physiol Pharmacol，2012，90（1）：37-43.

[8] Fukaya S，Matsui Y，Tomaru U，et al.Overexpression of

TNF-α-converting enzyme in fibroblasts augments dermal fibrosis after inflammation[J].Lab Invest，2013，93（1）：72-80.

[9]李宏軍.勃起功能障礙的診治進展與共識[J].中國性科學，2011，20（1）：4-6.

[10]楊四文，孫菊元，田維云，等.國際勃起功能評分 5 聯合夜間陰莖勃起監測在陰莖勃起功能障礙患者診斷中的應用研究[J].中華臨床醫生雜志（電子版），2012，6（17）：5266-5267.

[11]李毅，秦儉.血管內皮功能的研究進展[J].檢驗醫學與臨床，2010，7（13）：1391-1393.

[12]胡劍麟，陳斌.勃起功能障礙與血管內皮功能關系的研究進展[J].中華男科學雜志，2007，13（7）：632-635.

[13]田碩.甲狀腺功能亢進對勃起功能障礙的患者血管內皮功能的影響[D].石家莊：河北醫科大學，2014.

[14]劉路浩.經腹腔與經腹膜外途徑腹腔鏡前列腺癌根治術療效比較及代謝綜合征與勃起功能障礙風險關系的meta分析研究[D].廣州：南方醫科大學，2014.

[15]李路，徐浩，楊竣，等.勃起功能障礙研究新進展——第27屆歐洲泌尿外科年會（EAU）會議摘要[J].中國男科學雜志，2012，27（7）：60-62.

（收稿日期：2016-09-28） （本文編輯：張爽）