維藥巴那都克布祖熱顆粒劑成型工藝研究

關永強 阿迪力·艾斯托拉 古麗娜·沙比爾* 石磊嶺 凱撒·蘇萊曼

1.新疆中藥民族藥研究所，新疆 烏魯木齊 830001；2.和田地區維吾爾醫藥研究所，新疆 和田 848000

維藥巴那都克布祖熱顆粒劑成型工藝研究

關永強1阿迪力·艾斯托拉2古麗娜·沙比爾1*石磊嶺1凱撒·蘇萊曼1

1.新疆中藥民族藥研究所，新疆 烏魯木齊 830001；2.和田地區維吾爾醫藥研究所，新疆 和田 848000

目的：研究巴那都克布祖熱顆粒劑的最佳成型工藝條件。方法：首先通過單因素實驗篩選出待用輔料種類及配比(A)，與乙醇體積分數(B)、乙醇用量(C)一起作為正交實驗的因素；其次以顆粒的成型率、吸濕率、流動性、水分含量、溶化性作為考察指標，采用正交實驗設計法得到最優成型工藝方案。結果：巴那都克布祖熱制劑的最佳成型工藝為干浸膏粉：輔料=1∶1.5，輔料配比糊精：CMC=0.75∶0.75，采用80%乙醇作為潤濕劑，潤濕劑加入體積為原料用量的30%。結論：優選所得的顆粒劑制備方案工藝穩定，五項考察指標均符合2015版《中華人民共和國藥典》中對于顆粒劑的要求，可為后續大規模工業化生產提供科學依據。

維藥；巴那都克布祖熱；顆粒劑；成型工藝

巴那都克布祖熱顆粒劑由車前子、蜀葵子、葫蘆巴、馬齒莧子、菊苣子等八味藥材制成。該制劑具有清熱利尿，消炎止痛，消腫愈瘡，止咳化痰，退熱解渴等功能，用于治療尿道感染、前列腺炎、膀胱炎等泌尿系統疾病[1]，目前普遍被民間維吾爾醫院所使用。買買提依明·艾力等報道在新疆和田地區維吾爾醫院中，通過對原方加減得到的巴那都克糖漿具有改善營養狀態、增強免疫、減少蛋白尿功能；同時可增加腎小球濾過率，促進體內毒素排出，進而改善腎功能[2]。但在醫院日常藥方中，該方服用方法為水煎煮的湯劑，煎煮耗時、服用量大，并且不易隨身攜帶和保存，使用非常不便。將該方制成顆粒劑有利于患者長期服用，攜帶保存均十分方便。因此，在之前巴那都克布祖熱制劑提取工藝的基礎上[3]，設計方案以成型率、吸濕率、水分含量、流動性、溶化性為關鍵考察指標，優選出最合適成型工藝，適用于大規模化生產。

1 儀器與材料

1.1 儀器 Mettler Toledo AB265-S分析天平(瑞士梅特勒-托利多公司)；恒溫電加熱套(北京市永光明醫療儀器廠)；篩網(浙江上虞市儀器設備廠)；超聲清洗器(上海冠特超聲儀器有限公司)；電熱恒溫水浴鍋(上海博訊實業有限公司醫療設備廠)；烘箱(北京市永光明醫療儀器廠)；UPT-1-5超純水機(四川優普超純科技有限公司)等。

1.2 材料 馬齒莧子、菊苣子等八味藥材均購自新疆安薩爾維吾爾藥業有限公司，可溶性淀粉(珠海市金迪潮食品有限公司)、糊精(甘肅昆侖生化有限責任公司)、糖粉(廣州福正東海食品有限公司)、CMC(上海中光食用化學品有限公司)，蒸餾水，無水乙醇(分析純)。

2 方法與結果

2.1 干膏粉制備方法[3]按處方量稱取馬齒莧子、菊苣子等八味藥材各20g，共160g。加入12倍水量(1920mL)，浸泡4h，提取3次，每次提取1.5h，濾過。將提取液進行減壓濃縮干燥(70℃)，得到干浸膏，將其粉碎后過80目篩，得到干浸膏粉。

2.2 輔料的初步選擇

2.2.1 輔料選擇依據 取2.1中干浸膏粉，將規定量的浸膏粉與輔料按1∶1進行混合，混合均勻，加入80%濃度乙醇作為潤濕劑制軟材，10目篩下進行制粒，于70℃下顆粒干燥1h后整粒，測定顆粒的成型率、吸濕率、流動性和溶化性作為評價指標綜合評分[4]，優選出最佳輔料。綜合指標=(當前成型率值/最大成型率值)×50+(最小吸濕率值/當前吸濕率值)×25+(最小休止角值/當前休止角值)×25。

2.2.2 顆粒吸濕率測定[5]將氯化鈉溶解于水中直至過飽和，將盛有過飽和溶液的玻璃干燥器放入20℃恒溫培養箱中放置48h，使其內部濕度平衡RH為75%。將約2g樣品顆粒放入恒定質量的稱量瓶底部，準確稱量后均勻攤開。打開瓶蓋放入底部有過飽和氯化鈉溶液的玻璃干燥器內，放置24、48、72h后稱量，計算顆粒吸濕率。

2.2.3 顆粒成型率測定[6]2015版中國藥典規定顆粒成型率=(能通過一號篩和不能通過五號篩的顆粒重)/總顆粒重量，將整粒后的顆粒稱重，過篩，進行計算。

2.2.4 顆粒流動性檢測[7-8]固定漏斗法測休止角α，選擇底部直徑為6cm的培養皿，將3只玻璃漏斗上下交錯重疊，下漏斗出口與底盤距離為4cm，分別從上部漏斗緩緩加入不同種類輔料制備的顆粒劑，使輔料經過3只漏斗的緩沖逐漸堆積在底盤上，形成椎體，直至得到最高椎體為止。測量錐體高度H，每種樣品測定3次，取平均值，按下式計算休止角α=arc(H/R)，其中α為休止角，R為底盤半徑。

2.2.5 溶化性測試 按2015版中國藥典測試方法：可溶顆粒檢査法取供試品10g，加熱水200mL，攪拌5min，立即觀察，可溶顆粒應全部溶化或輕微渾濁。

由以上指標對淀粉、糖粉、糊精、CMC及三種二元輔料進行考察，得出綜合評分進行優選。

表1 綜合評分結果

綜合評分結果表明該方單一最佳輔料為糊精，其次是CMC，二元混合輔料中糊精：CMC綜合評分最高，故選總分值最高的糊精∶CMC=1∶1的混合輔料進行正交實驗。

2.3 正交實驗 選擇浸膏粉：輔料(A)、乙醇體積分數(B)、乙醇用量(C)為考察主要因素，每個因素下設立三個水平，用L934正交設計實驗表進行安排實驗[9]。具體因素及水平見表2～4。

表2 正交實驗因素水平表

表3 L934正交實驗設計表

表4 正交實驗方差分析表

注：F(2,2)=19。

由表3和表4可以得知，影響顆粒成型工藝的因素乙醇體積分數(B)>乙醇用量(C)>浸膏粉：輔料(A)，乙醇體積分數(B)對于顆粒成型工藝有顯著影響(P<0.05)。選擇每個因素中排名占優的水平作為最終因素(A2B1C3)，即干浸膏粉∶(糊精+CMC)=1∶1.5，采用80%乙醇作為潤濕劑，加入體積為原料重量的30%。制得的顆粒呈現棕褐色，均一性好，可全部溶解，靜置后無沉淀，適合工業大生產。

2.4 優選工藝驗證 根據篩選所得最優成型工藝-A2B1C3進行三次實驗的驗證，所得顆粒的成型率為87.43%(RSD=1.15%)，流動性為31.62%(RSD=1.91%)，含水量為6.1%(RSD=1.23%)，吸濕性為5.78%(RSD=1.61%)，按2015版中國藥典方法檢測顆粒可完全溶化。表明該成型工藝合理可行、穩定性高、重復性好，適合巴那都克布祖熱顆粒劑的制備。

3 討論與展望

由于巴那都克布祖熱處方的煎煮液過于黏稠，無法單獨制粒，因此添加合適的輔料，可改善黏性過大、易結塊等不易制粒的問題。本文通過對可溶性淀粉、糖粉、糊精、CMC單一輔料及可溶性淀粉∶糊精=1∶1、糊精∶CMC=1∶1、可溶性淀粉∶CMC=1∶1二元混合輔料進行篩選，同時結合乙醇的濃度與用量進行L934正交試驗得出最適宜成型工藝-A2B1C3。即干浸膏粉-輔料=1∶1.5，輔料糊精∶CMC=0.75∶0.75，采用80%乙醇作為潤濕劑，潤濕劑加入體積為原料用量的30%進行制粒。最終得到的顆粒劑成品色澤均勻、成型率高、吸濕性低、流動性好，含水量與溶化性均符合2015版《中國藥典》顆粒劑相關標準。

我國維吾爾傳統方劑很多，但列入國家標準的僅有29種。傳統劑型上以蜜丸、蜜膏、糖漿、湯劑、口服液為主，如祖卡木制劑，是由山柰、薄荷、洋甘菊等藥材組成的湯劑，但這三味藥主藥成分為揮發油，制備過程易揮發影響藥效。對該藥的劑型及藥效篩選進行研究，發現將祖卡木湯劑制成沖劑后藥效優于湯劑，故選擇沖劑為最終生產劑型[10]。在醫院日常藥方中，巴那都克布祖熱制劑為水煎煮的湯劑，耗時耗力使用不便，通過類比祖卡木等制劑的成型工藝，對巴那都克布祖熱制劑進行正交實驗法篩選研究制得顆粒劑，攜帶使用方便，便于患者長期服用。在質控方面便于確定考察指標并制定該制劑的質量標準，為實現后續大規模生產打下堅實的基礎。

[1]中國醫學百科全書編輯委員會.中國醫學百科全書：維吾爾醫學[M].上海:上海科學技術出版社,2005.

[2]艾則孜·阿不力米提,阿卜力孜·薩塔爾,合巴爾·合力克.維西醫結合治療慢性腎炎67例療效觀察[J].中國民族醫藥雜志,2007,6:30-31.

[3] 關永強,古麗娜·沙比爾,阿迪力·艾斯托拉,等.維藥巴那都克布祖熱制劑提取工藝研究[J].新疆中醫藥, 2016,34(4): 42-45.

[4]劉金城, 杭清, 樓云雁, 等.復方茵顆粒劑成型工藝的研究 [J].中華中醫藥學刊, 2010, 28(3): 52-53.

[5]那溪元,劉毅,殷明陽,等.麻仁止咳平喘顆粒劑成型工藝研究[J].中草藥, 2016, 47(5): 767-770.

[6] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(四部) [S].北京: 中國醫藥科技出版社，2015.

[7] 王娟, 劉漢清.通脈顆粒的成型工藝研究 [J].中藥材, 2006, 29(7): 724-726.

[8] 易艷東,林世和,馬威,等.清脈顆粒劑成型工藝的研究 [J].中國醫院藥學雜志, 2014, 34(12): 17-20.

[9] 譚瑩,邱麗穎,茅海亞,等.“益元抑瘤湯”顆粒劑的成型工藝研究 [J].中成藥, 2013, 35(9): 2051-2053.

[10]阿依別克·熱合木都拉,阿里木江·阿布地熱力木，阿不來提·阿布都卡德爾.維吾爾藥發展的新思路[J].世界中醫藥,2014,9(6):805-807.

Study on Formation Technology of Ba Nadukebuzure Prescription of Uygur Medicine

GUAN yongqiang1Adil Astulla2Gulnar Sabir1*SHI Leiling1Kaisa Sulaiman1

1.Xinjiang Institute of Chinese Material Medical and Ethica,Urumqi 830001,China;2.Uygur Medicine Research Institute of Hotan District,Hotan 848000,China

Objective Study on processing conditions of Ba nadukebuzure prescription.Methods First,through single factor experiments to determine variety of materials and ratio(A),together with the volume fraction of ethanol (B) and the amount of ethanol (C) were used as the factors of orthogonal experiment.Secondly,using forming rate, moisture absorption rate, flowability, moisture content and solubility as indexes of orthogonal design methodto obtain optimum formation technology.Results The optimum forming technique of Ba nadukebuzure prescription was as follow:dry extract powder: excipient = 1∶1.5, excipientratio(dextrin:CMC=0.75∶0.75),using 80% ethanol as wetting agent, the adding volume was 30% of the amount of raw materials.Conclusion The obtained optimum processing conditions is stable and the five indexes are all in accordance with the requirement of granules in Chinese Pharmacopoeia2015 version ",Which can provide scientific basis for large-scale industrialized production.

Uygur medicine；Ba nadukebuzure；Granules；Formation technology

自治區科研機構創新發展專項基金(2014018)。

關永強(1989-)，男，碩士，助理研究員，研究方向為天然藥物化學。E-mail：gyq8925@126.com

古麗娜·沙比爾，女，維吾爾族，研究員，碩士生導師，研究方向為中藥質量控制及天然藥物活性成分。E-mail：gulnar_sabir@163.com

R29

A

1007-8517(2017)03-0048-03

2016-11-16 編輯：穆麗華)