替加環素治療泌尿系感染相關病例分析

袁勝芳，宋 寧,賈偉華，郭憲立，劉 躍，趙 森

(河北醫科大學第二醫院感染性疾病科，河北 石家莊 050000)

·臨床研究·

替加環素治療泌尿系感染相關病例分析

袁勝芳，宋 寧*,賈偉華，郭憲立，劉 躍，趙 森

(河北醫科大學第二醫院感染性疾病科，河北 石家莊 050000)

泌尿生殖系統；感染；替加環素；治療

替加環素屬于四環素類，是米諾環素的衍生物，也是第1 個上市的甘氨酸環素類抗生素，它克服或限制了很多抗菌藥物產生的 2 種主要耐藥機制: 外排泵和核糖體保護，具有廣譜抗菌活性，對大多數常見的包括耐藥菌株在內的病原菌具有較高的體外抗菌活性[1]，適應證包括社區獲得性肺炎、成人復雜皮膚及軟組織感染、成人腹腔內感染[2]，未包括泌尿系感染(urinarytract infection UIT)。UIT是僅次于呼吸道及消化道感染的常見的感染性疾病，在社區感染中排第2位，占醫院獲得性感染的12.7%～27.7%[3]，已成為不容忽視的感染性疾病。屎腸球菌是UIT最常見的腸球菌[4]，存在對多種抗菌藥物如β內酰胺類、氨基糖苷類及萬古霉素天然耐藥及獲得性耐藥的趨勢[5]。同時入住重癥監護病房的患者由于病情重，基礎病多，多種有創操作的干預，多重耐藥菌的感染率居高不下，使治療變得十分困難。替加環素對屎腸球菌有抗菌作用，但替加環素在泌尿系統各臟器組織的分布濃度不明，滲透性如何不確定，治療UIT的臨床研究不多，療效未確定，存在爭議。近期，我院采用替加環素成功治愈了1例多重耐藥屎腸球菌感染的UIT患者，現報告如下。

1 臨床資料

患者，女，67歲，主因間斷發熱2周入院。入院前2周患者無明顯誘因出現發熱，體溫最高達40 ℃，伴寒戰、畏寒，胸悶、氣短，咳嗽、咳痰，伴惡心、嘔吐，腹脹、腹瀉，無尿頻、尿急、尿痛等泌尿系統刺激癥狀。到當地醫院就診，使用頭孢類抗生素輸液治療3 d，患者仍發熱，同時前胸部、下腹部出現散在皮疹，胸悶、氣短加重，立即轉至重癥監護病房，肺CT顯示雙肺炎癥，B型鈉尿肽：14 364 ng/L。按照“肺炎、急性胃腸炎、心功能不全”給予患者哌拉西林舒巴坦、更昔洛韋、喜炎平抗感染治療，同時給予患者化痰、抑酸、解痙、活血、抗凝、擴冠、補液對癥支持治療后，患者惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胸悶、氣短癥狀均好轉，但仍發熱，體溫維持在38.5～39.5 ℃，伴畏寒、寒戰，為進一步診治，轉入我科。于當地醫院重癥監護病房中曾留置尿管及中心靜脈置管。既往高血壓病史12年，最高血壓190/100 mmHg，服用苯磺酸左旋氨氯地平2.5 mg控制血壓，血壓控制可。否認其他疾病。入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏 82次/min， 呼吸21次/min， 血壓 124/81 mmHg；意識清楚，發育正常，營養中等，口唇無發紺，周身淺表淋巴結未觸及腫大，甲狀腺未觸及腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音；心率82次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音；腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。入院后初步診斷為：①發熱待查 敗血癥？②肺炎？③高血壓3級很高危；④高血壓性心臟病？冠心病？心力衰竭，心功能Ⅲ級。入院給予比阿培南0.6 g，2次/d抗感染，同時給予單硝酸異山梨酯25 mg,1次/d擴冠，間斷給予去乙酰毛花苷0.2 mg強心，呋塞米聯合螺內酯各20 mg,2次/d利尿，苯磺酸左旋氨氯地平2.5 mg,1次/d降壓。完善相關檢查。血常規：WBC 6.01×109/L，中性粒細胞0.789；尿常規：白細胞計數13.32/μL，細菌計數223.96/μL；尿紅細胞形態：白細胞(+)；降鈣素原0.37 μg/L；甲狀腺功能7項：超敏促甲狀腺激素17. 2 mU/L，三碘甲狀腺原氨酸 0.64 nmol/L，總甲狀腺素 25.7 nmol/L，游離甲狀腺素6.96 pmol/L，抗甲狀腺過氧化物酶抗體190 U/L ， 抗甲狀腺球蛋白抗體>3 000 U/mL；紅細胞沉降率86 mm/1 h；血氣分析：pH 7.365，動脈氧分壓85 mmHg，氧合指數[二氧化碳分壓(PaCO2)/吸入氧濃度(FiO2)]21%。連續3次血培養、彌散性血管內凝血、血常規、血生化、病毒系列、免疫球蛋白、自身抗體、補體檢測、痰培養及痰涂片、呼吸道病原體、糖化血紅蛋白未見明顯異常。心電圖：竇性心律，大致正常心電圖。肺CT示：①左肺上葉尖后段陳舊性病變；②右肺上葉前段及左肺下葉前基底段散在條索影，考慮慢性炎癥；③中心靜脈置管術后。主動脈硬化及冠狀動脈病變。肺CT血管造影術未見明確的動脈栓塞征象。泌尿系CT顯示左腎囊腫。甲狀腺及頸部淋巴結B超：②甲狀腺彌漫性病變，血流增多，甲狀腺多發強回聲小結節；③雙側頸部淋巴結可見。腹部B超：②肝稍大；③膽囊形態飽滿，體積偏大；④脾大。泌尿系彩超：左腎囊腫，未見膀胱殘余尿。心臟彩超：①左心房擴大，左心室壁增厚；②二、三尖瓣輕度關閉不全；③左心室舒張功能減低。根據入院后相關檢查結果，修正診斷：①發熱待查 UIT？②甲狀腺功能減退癥；③高血壓3級很高危；④高血壓性心臟病？冠心病？心力衰竭 心功能Ⅲ級。在原治療基礎上給予患者甲狀腺激素12.5 mg ，1次/d治療甲狀腺功能減退癥，同時連續3次行尿培養檢查，使用比阿培南3 d期間，患者仍然發熱，最高體溫38.5 ℃。3 d后尿培養結果回報可見屎腸球菌，菌量>100 000 CFU/mL，低抑菌濃度法行常規藥敏試驗：芐青霉素R≥64；高單位的鏈霉素RSYN-R；四環素耐藥(resistance,R)≥16；莫西沙星R≥8；喹努普汀/達福普汀敏感(sensibility,S)≤0.5；萬古霉素S≤0.5；紅霉素R≥8；呋喃妥因R 256；氨芐西林R≥32；高單位慶大霉素RSYN-R；左氧氟沙星R≥8；環丙沙星R≥8；利奈唑胺S≤2；克林霉素R≥8；替加環素S≤0.12。患者3次尿培養均可見屎腸球菌，菌量均>100 000 CFU/mL，根據相關檢查結果顯示，考慮UIT不能除外，根據體外藥敏試驗將比阿培南改為鹽酸去甲萬古霉素(華北制藥廠生產，國藥準字H13020286)0.8 mg，2次/d抗感染治療，用藥1 d后，患者最高體溫38.6 ℃，追問病史，患者入院后近4 d來感聽力下降，行腦干誘發電位、電測聽及聲導抗檢查顯示。聲導抗：雙耳AS型圖，雙耳同對側各頻率反射均未引出。腦干誘發電位：閾值，左耳40 dBHL、7.6 ms，右耳60 dBHL、6.75 ms；潛伏期，左耳80 dBHL、Ⅰ波1.55 ms、Ⅲ波3.47 ms、Ⅴ波 5.61 ms、Ⅳ波間期4.06 ms，右耳80 dBHL、Ⅰ波1.85 ms、Ⅲ波4.03 ms、Ⅴ波6.04 ms、Ⅳ間期4.19 ms。依據相關聽力檢查報告，補充診斷為雙耳混合性聾，根據相關檢查檢驗回報，考慮引起患者發熱的主要原因為UIT。根據藥敏實驗，屎腸球菌主要對萬古霉素、利奈唑胺及替加環素敏感，考慮到繼續應用鹽酸去甲萬古霉素可能加重患者的聽力下降，同時考慮到UIT最常見的病原菌為腸桿菌科，不能排除患者是否同時感染腸桿科病原菌的情況下，替加環素較利奈唑胺抗菌譜更廣，最小抑菌濃度(minimal inhibitory concentration,MIC)值相對于利奈唑胺更低，所以綜合利弊，使用替加環素(正大天晴生產，國藥準字H20133044)抗感染治療，并給予患者腦苷肌肽、前列地爾等藥物治療雙耳混合性聾。使用替加環素第1天患者最高體溫為38.5 ℃，經物理降溫后體溫可恢復正常，第2天最高體溫為37.5 ℃，第3天體溫恢復正常，并未再發熱。治療5 d后復查白細胞6.1×109/L，中性粒細胞0.576，降鈣素原 0.13 μg/L，尿常規及尿培養恢復正常；治療10 d后再次復查降鈣素原恢復正常，患者治愈出院。隨訪3個月，UIT未復發。

2 討 論

UIT又稱尿路感染，是腎臟、輸尿管、膀胱和尿道等泌尿系統各個部位感染的總稱，可分為復雜性和非復雜性UIT。UIT患者可出現尿頻、尿急、尿痛等下尿路感染癥狀，或出現腎區疼痛、發熱等上尿路感染癥狀。復雜性尿路感染是指尿路感染同時伴有獲得感染或者治療失敗風險的合并疾病[6]。診斷復雜性尿路感染有2條標準：①尿培養陽性；②包括以下至少1條合并因素，即留置導尿管、支架管或間歇性膀胱導尿、殘余尿>100 mL、任何原因引起的梗阻性尿路疾病、膀胱輸尿管反流或其他功能異常、尿流改道、化療或放療損傷尿路上皮、圍手術期和術后尿路感染、腎功能不全、腎移植、糖尿病和免疫缺陷等。該患者由當地醫院重癥監護病房轉至我科，雖無明顯泌尿道刺激癥狀，但存在發熱，且在當地醫院重癥監護病房曾留置尿管，入院后連續3次尿培養檢出屎腸球菌，菌落計數均>105CFU/mL，符合美國感染疾病協會和歐洲感染協會對于UIT的尿培養陽性的診斷標準，可診斷為復雜性UIT。UIT療效可分為痊愈、顯效、進步、無效:①痊愈，癥狀、體征、實驗室及病原菌檢查4項均恢復正常；②顯效，臨床癥狀明顯好轉，體征基本消失，實驗室檢查恢復正常；③有效，臨床癥狀減輕，體征基本消失，實驗室檢查恢復正常；④無效，臨床癥狀、體征、實驗室檢查在72 h后無明顯改觀或有所加重。本例患者使用替加環素3 d后體溫降至正常，14 d后尿培養陰性，隨訪3個月無復發，達到臨床痊愈標準。治療過程中未見不良反應。

屎腸球菌是導致UIT的革蘭陽性球菌中最常見的病原菌[4]。美國國家臨床實驗室標準化委員會指出腸球菌對頭孢菌素類、氨基糖苷類(高濃度除外)、克林霉素和甲氧芐啶-磺胺甲口惡唑在體外藥敏實驗中可出現活性，但臨床治療無效[6]。替加環素是首個用于臨床的甘氨酰四環素類廣譜抗生素，替加環素的作用機制與四環素類藥物相似，與細菌核糖體30 s亞基的A位點結合，阻止細菌轉錄從而抑制蛋白質合成。在添加叔丁基甘氨酰胺集團后，替加環素與核糖體靶位的親和性比米諾環素與四環素提高5倍，并且由于9位替代基團形成的空間位阻作用，使細菌對之不易產生耐藥性[7-8]。2004-2010年亞太區耐藥菌耐藥趨勢報告顯示，替加環素對常見耐藥菌保持良好的抗菌活性，對革蘭陽性的抗菌活性保持在99%以上，MIC值在0.5以下，對革蘭陰性的抗菌活性保持在85%以上。因此，臨床上發生替加環素顯著耐藥性的可能性很小。而本例患者替加環素對屎腸球菌的MIC值<0.12，提示其感染的屎腸球菌對替加環素敏感。

目前國內外批準的替加環素適應證為18歲以上由敏感菌株所致的下列感染：①復雜性腹腔內感染；②復雜性皮膚和皮膚軟組織感染；③社區獲得性細菌性肺炎，UIT未包括在替加環素的適應證內。目前尚缺乏替加環素治療UIT的臨床研究，替加環素在泌尿系統的分布及滲透性如何不能確定，治療泌尿系感染的機制也尚未明確，因此使用替加環素治療UIT仍然存在爭議。但近年來，陸續有報道證實替加環素臨床治療UIT有效。Drekonja等[9]使用替加環素治療了1例產超廣譜β-內酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase，ESBL)大腸埃希菌感染的63歲男性UIT。該患者入院前存在尿頻、尿急和發熱。體外藥敏實驗顯示細菌對多西環素中度敏感，對厄他培南、替加環素敏感。使用多西環素治療10 d失敗，厄他培南過敏，遂采用替加環素治療，首劑100 mg，繼之50 mg， 2次/d，共治療14 d，癥狀消失，尿培養陰性。但治療結束1個月后，尿培養再次出現大腸埃希菌，考慮為無癥狀菌尿，未接受抗生素治療。Geerlings等[10]采用替加環素治療了2例產ESBL大腸埃希菌感染的UIT。1例為44歲男性，因慢性前列腺炎繼發性腎盂腎炎入院，采用美羅培南治療有效，但出院4周后復發，改用替加環素替代碳青酶烯類藥物抗感染治療6周后患者癥狀消失，好轉出院，隨訪5個月未復發。另1例為66歲女性，因膀胱炎入院，由于對碳青酶烯類過敏而使用替加環素治療6周好轉，隨訪4個月未復發。

Bates等[11]采用替加環素治療了1例產ESBL大腸埃希菌感染的86歲男性尿膿毒癥患者，頭孢曲松、哌拉西林他唑巴坦治療無效，改為米諾環素治療3 d，為覆蓋可能的銅綠假單胞菌感染，改用厄他培南治療，但使用厄他培南1 d后出現皮疹，遂改用替加環素治療。患者尿頻、尿急癥狀消失，但持續存在細菌尿，血培養也檢出產ESBL大腸埃希菌。考慮到患者患有慢性前列腺炎，可能導致細菌尿難以清除，有必要延長替加環素的療程。治療的第25天，大腸癌細菌的滴度由100 000 CFU/ml降低到10 000 CFU/mL，患者無UIT癥狀，遂停用替加環素。但之后再次出現UIT癥狀，尿培養可見EBSL大腸埃希菌，滴度10 000 CFU/mL，再次使用替加環素至6周，好轉出院。后由于呼吸衰竭同時繼發心力衰竭并伴有UIT癥狀再次入院，尿培養大腸埃希菌滴度>100 000 CFU/mL，尿常規示白細胞>30個/HP，再次采用替加環素治療，5 d后，癥狀再次消失。 Krueger等[12]采用替加環素治療了1例產ESBL大腸埃希菌感染的25歲女性尿膿毒癥患者。初始治療使用哌拉西林他唑巴坦，但病情迅速惡化，入住重癥監護病房1 d后出現休克和呼吸衰竭，因此進行了氣管插管，并將抗生素改為頭孢噻肟和阿米卡星。體外試驗顯示菌株對哌拉西林他唑巴坦、復方磺胺甲口惡唑、氟喹諾酮類藥物均耐藥，對丁胺卡那霉素、亞胺培南敏感，對慶大霉素和妥布霉素中度敏感。改為米諾環素治療，病情好轉，蘇醒后拔管，治療16 d后停用米諾環素，但停藥1 d后患者出現心動過速和發熱，遂改為替加環素治療，1 d后體溫恢復正常，病情逐漸好轉，使用替加環素共13 d，患者痊愈出院。

Reid等[13]采用替加環素治療了1例多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的53歲女性UIT，同時伴有萬古霉素耐藥腸球菌肺炎，因發熱、意識模糊入院。體外藥敏試驗顯示鮑曼不動桿菌對亞胺培南西司他汀、哌拉西林他唑巴坦、鹽酸左氧氟沙星耐藥，對替加環素敏感，使用替加環素治療14 d后，尿培養及痰培養均轉為陰性，體溫降至正常。然而，患者臨床過程較為復雜，后因呼吸衰竭行機械通氣，痰培養再次檢出鮑曼不動桿菌，替加環素對菌株的MIC值為2 mg/L，遂再次使用替加環素，治療5 d后尿培養再次檢出鮑曼不動桿菌，對替加環素敏感，MIC值為24 mg/L，提示需要警惕替加環素治療過程中可能逐漸產生鮑曼不動桿菌耐藥。

Gary等[14]采用替加環素治療了1例耐碳青霉烯類大腸埃希菌感染的70歲女性復雜性UIT，因排尿困難及恥骨上不適3 d入院。使用替加環素治療7 d后癥狀消失，但2周后患者再次出現癥狀，但尿培養檢出肺炎克雷伯桿菌，體外藥敏試驗顯示對替加環素耐藥，對頭孢唑啉敏感，使用頭孢菌素治療10 d后，尿培養轉為陰性。

Gary等[14]還采用替加環素治療了1例耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌和多重耐藥產氣腸肝菌屬混合感染的老年男性復雜性UIT。使用替加環素200 mg，1次/d，治療第5天，復查尿培養肺炎克雷伯桿菌轉為陰性，治療第12天，復查尿培養產氣腸桿菌轉為陰性，療程共14 d。

在本病例中，體外藥敏試驗顯示，屎腸球菌僅對萬古霉素、替加環素和利奈唑胺敏感。患者近期存在聽力下降，鹽酸萬古霉素可能會加重患者聽力障礙，利奈唑胺經腎和非腎途徑消除，非腎清除率約占利奈唑胺總清除率的65%，利奈唑胺的組織穿透性較強，但主要集中在腦脊液、軟組織、皮下脂肪和肌肉組織，其他的還有滑液、滑膜、肌肉、疏質骨、肺泡細胞和肺支氣管灌洗液，膽汁、房水、玻璃體[15]，而在泌尿系的穿透性尚無具體的文獻報道，考慮到UIT最常見的病原菌為腸桿菌科，不能排除患者是否同時存在腸桿科病原菌感染的情況下，替加環素較利奈唑胺抗菌譜更廣，同時MIC值相對于利奈唑胺更低，所以我們選擇了替加環素治療UIT。

替加環素治療UIT的機制尚不明確，這也是替加環素治療UIT受限的原因之一。有研究顯示，替加環素給藥4 h后膽囊(38倍)、肺(7.5倍)、結腸(2.3倍)的藥物濃度較高，而滑液(0.58倍)、骨骼(0.35倍)的藥物濃度較低，替加環素在泌尿系統各臟器組織的分布如何未提及[16]。替加環素進入體內后主要以原型及代謝產物經膽汁排泄，腎臟排泄為次要途徑[17-18]，僅15%～20%的替加環素以原型排出體外，導致替加環素在泌尿道濃度較低[19-20]，為7.5～11 mg/L，該濃度要比替加環素敏感的低抑菌濃度臨界值高很多倍[21]。同時藥物的活性可能建立在泌尿道特殊環境的基礎上，包括pH值、特殊電解質的濃度和其他原因[22]。

關于替加環素的不良反應也有相關的文獻報道，目前報道替加環素較多的不良反應包括胰腺炎(多以惡心、嘔吐為首發癥狀，偶有以腹痛為首發癥狀)[23-26]、腹瀉[27]、凝血功能異常[28]，少見的不良反應有膽汁性黃疸、惡性大皰性多形性紅斑等[29-30]。其中胃腸道反應如惡心、嘔吐最為常見。本例患者在治療過程中發生惡心、胃部不適，但在對癥治療后均能順利耐受治療，治療結束后復查肝腎功能均正常，表明只要對癥處理到位，大部分患者還是能夠耐受治療的。

綜上所述，替加環素可成功治療由產EBSL大腸埃希菌、多重耐藥鮑曼不動桿菌、耐碳青霉烯類大腸埃希菌、耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌、多重耐藥產氣腸肝菌屬所致復雜UIT及尿膿毒癥。但未見替加環素治療腸球菌引起的復雜UIT的報道。

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(本文編輯：劉斯靜)

2016-11-03；

2016-12-01

河北省醫學科學研究重點課題(1120140128)

袁勝芳(1990-)，女，河北張家口人，河北醫科大學第二醫院醫學碩士研究生，從事感染性疾病診治研究。

*通訊作者。 E-mail：1469713257@qq.com

R691.3

B

1007-3205(2017)02-0241-06

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.02.031