母乳喂養對早產兒腦發育影響的研究進展

章 瑤，徐鑫芬

（1.浙江大學醫學院，浙江杭州 310058；2.浙江大學醫學院附屬婦產科醫院，浙江杭州 310006）

母乳喂養對早產兒腦發育影響的研究進展

章 瑤1，徐鑫芬2

（1.浙江大學醫學院，浙江杭州 310058；2.浙江大學醫學院附屬婦產科醫院，浙江杭州 310006）

母乳喂養；早產兒；腦發育

目前早產兒（Preterm Infants）占分娩總數的5%～15%，其病死率是正常足月兒的3倍，雖然隨著目前醫學及生命支持技術的進步，早產兒的存活率逐步提高，但是早產兒神經發育障礙的發生率明顯高于正常足月兒。據報道，美國每年出生63 000例體質量＜1 500 g的早產兒，其中10%～15%發生腦性癱瘓等運動障礙，25%～50%發生認知障礙等神經系統后遺癥[1]。早產兒由于胎齡不足、早期營養不良，易導致腦發育及腦功能不成熟，進而出現不同程度的腦損傷及神經發育障礙，甚至腦性癱瘓，進而造成終身殘疾，對個人、家庭和社會都帶來極大的精神和經濟負擔。母乳喂養的益處眾所周知，對于病情危重的早產兒來說，其意義更是遠遠超過其營養價值。大量研究顯示，母乳喂養可降低早產兒發生感染、壞死性結腸炎、早產兒視網膜病變，并進一步促進早產兒的神經系統發育。現有越來越多的證據證實了母乳喂養有利于早產兒大腦發育。現將母乳喂養對早產兒腦發育的影響綜述如下。

1 早產兒大腦發育生理及影響因素

1.1 早產兒大腦發育生理 一般正常新生兒出生時腦重為350～400 g，6個月時腦重約為出生時的2倍（600～700 g），2歲時達3倍（900～1 000 g），發育成熟時腦重為1 300～1 400 g，其中約有860億神經元[2]加同等數量的神經膠質細胞組成[3]。出生后腦發育最明顯的變化是水分含量的減少和髓鞘的形成與完善小兒腦白質發育[4-5]。研究[6]顯示，1/3腦發育主要發生在孕后期的6～8周，早產兒由于過早脫離母體，對早產兒的腦發育存在潛在的危險。目前研究[7-8]顯示，胎齡34周的早產兒出生時腦重僅為足月兒的65%，腦體積僅為足月兒的70%，腦的溝回也未完全形成，白質的髓鞘化也尚未完成，而腦白質的發育成熟是腦發育過程的重要組成部分[4，9]。但胎齡34～40周大腦皮質容積增加50%，小腦容積增加25%，腦重增加約35%[10]，反映了孕后期胎兒神經系統的快速發育。目前的觀點認為，從妊娠20周到胎兒生后3歲這一段時間為腦發育的關鍵期[6]，因此早產兒腦部往往發育不成熟，腦室室管膜下存在脆弱易破損的胚胎生發層基質，動脈壓升高時易發生毛細血管破裂，腦室內和腦室周圍出血，影響神經細胞的發育。另一方面，早產兒由于宮內正常的腦成熟過程被打斷，保證腦發育正常的物質，如腎上腺皮質激素、胰島素、甲狀腺素分泌不足等因素造成腦發育成熟障礙[11]。

1.2 影響早產兒腦發育的因素 影響早產兒腦發育的因素很多，其中主要因素為母親因素和早產兒自身因素。

1.2.1 母親孕期因素 主要包括孕期合并疾病、宮內感染、以及孕期激素應用等。妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠期肝內膽汁淤積綜合征等均為孕期常見合并疾病，但其中屬母親妊娠期糖尿病對胎兒腦發育的影響最大，隨腦發育的階段而不同。孕早期糖尿病由于高血糖和酮癥可致胚胎卵黃囊受損發生腦發育畸形[12]；而妊娠晚期糖尿病母親代謝紊亂未控制，致使胎兒宮內慢性低氧，可能影響胎兒發育后期神經細胞組建、白質的髓鞘化，從而導致腦成熟障礙[13-14]。大量研究證實，宮內感染也是導致早產兒腦損傷的重要因素[15]，其主要機制包括炎性反應學說和干擾胎盤血液循環。雖然孕期激素的應用治療是促進胎兒肺成熟有效方法，但已有相當的動物試驗證據提示皮質激素對未成熟腦的生長和發育可能有不利影響，皮質激素甚至可抑制神經生長因子，并促進其凋亡，從而影響大腦發育[12]。

1.2.2 早產兒自身因素 包括早產兒大腦發育生理因素、胎齡及低體重、血糖或膽紅素異常等。早產兒由于過早離開母體，缺乏孕后期母體營養的供給，使其發育較不成熟。其腦生理解剖也有其自身的特點，腦血管自我調節功能不成熟，腦白質中常存在易損區，對早產兒的腦發育具有潛在的危險，胎齡越小，發生腦室周圍白質病變和顱內出血的機會就越多。另一方面，胎齡和體質量也是反映胎兒成熟度較好的指標，特別是胎齡優于體質量。低出生體重和低胎齡的早產兒，其腦發育成熟度越低[16]。血糖異常也是引起腦發育異常的潛在因素之一。雖有報道顯示，暫時性的低血糖不會引起腦發育的異常，嚴重而持續時間長的低血糖才有可能引起腦結構的變化[15]，但大多數學者認為程度嚴重或持續長時間的高血糖對早產兒腦發育存在危害作用，極易造成腦室管膜下出血。另外，膽紅素早已被證明對神經細胞具有毒性作用。早期新生兒血腦屏障通透性較大，易發生膽紅素腦病，早產兒血腦屏障功能較足月兒更加不成熟，胎齡越小越不成熟，過多的膽紅素進入腦組織，導致神經元發生腫脹、固縮、崩解及被吞噬，神經膠質增生，引起不可逆的腦損害，嚴重影響腦發育[17]。

2 母乳喂養對早產兒腦發育的影響

2.1 母乳喂養與早產兒腦發育的相關性 母乳喂養是世界衛生組織（WHO）及聯合國兒童基金會（UNICEF）一直倡導的最佳的科學喂養方式，國際社會早已達成共識，將保護、促進和支持母乳喂養作為婦幼保健全球化的戰略。母乳對新生兒的免疫保護和促進發育功能是大自然進化的結果，對早產兒則更甚。新生兒的大腦發育在孕后期至產后早期具有可塑性，出生后母乳喂養補充腦發育相關物質，通過神經元形成、細胞程序性死亡、突觸連接等機制，促使大腦具有較高的可塑性。研究發現，母乳喂養與大腦白質發育存在一定的關聯。母乳中含有多種與大腦發育有關的活性物質，母乳中的脂肪和乳糖能提供大腦需要的能量和營養，母乳中長鏈不飽和脂肪酸如二十二碳六烯酸（DHA）、花生四烯酸（ARA）和牛磺酸，對促進早產兒中樞神經系統和視網膜的發育有積極意義[18]，其中DHA是中樞神經系統的重要成分，牛磺酸可明顯促進腦的發育，表現為腦重量顯著增加。蛋白質測定結果揭示這些營養素可能直接或間接參與大腦細胞代謝和增殖過程，其作用可能是通過增加腦細胞內的合成，使腦蛋白水平提高實現的[19]。母乳中膽堿、類胰島素生長因子（Insulin-like Growth Factors-1，IGF-1）、谷氨酸鹽等成分也在一定程度上促進大腦的發育。母乳喂養能夠增加大腦白質并促進額葉區的成熟[20]。2013年Deoni等[20]的關于母乳喂養與大腦發育的研究結果顯示，2歲之前，母乳喂養組的腦白質增加明顯高于混合喂養組和配方奶喂養組，高出配方奶組20%～30%，而混合喂養組也高于配方奶喂養組，同時進行的認知測試結果顯示，母乳喂養組的孩子在語言、視力、運動能力測試中都表現得最為優秀。

2.2 母乳喂養與腦發育相關的可能潛在機制-腦腸軸 腦腸軸是中樞神經系統與胃腸道的腸神經系統和自主神經系統之間形成的雙向神經-內分泌網絡。一方面，胃腸道傳入神經纖維通過腦腸軸投射到中樞神經系統的軀體、情感和認知中樞，對各種胃腸道刺激信號產生反應；另一方面，中樞神經系統還能夠抑制或者激動各種傳入信號，調節機體的內臟活動功能。研究表明，母乳中含有豐富的母源性抗體，在新生兒腸道中提供了第一道來源的腸道抗原特異性免疫。母乳喂養能夠促進腸道益生菌群定植，調節新生兒腸道菌群的構成[21]，促進腸道菌群微環境的穩定性[22]。腸道微生物菌群能夠通過腦腸軸進一步調節腦功能、情緒及焦慮相關的行為。動物研究顯示，腸道微生物菌群主要通過神經途徑（神經遞質）、免疫途徑（細胞因子）和神經內分泌途徑（激素）和中樞神經系統進行信息交流，從而影響宿主腦功能，進而影響情緒和行為[23]。例如5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），又名血清素，大量存在于哺乳動物大腦皮層及神經突觸內，也是一種抑制性神經遞質，同樣有助于抑制中樞神經過于興奮并緩解焦慮感。研究顯示小鼠腸道菌群會影響大腦中5-HT水平[24]。另一項動物研究表明，腸道菌群可通過腦腸軸促進大鼠腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表達，對大腦神經發育和功能產生有益影響[25]，或者通過影響小鼠大腦神經回路調節機體運動和焦慮行為[26]。目前越來越多的研究顯示，腸道內的微生物與腦功能之間可能存在著重要的聯系，腸道菌群可能通過腦腸軸對人類大腦發育、認知和行為產生一定的影響[27]。

2.3 母乳喂養對早產兒大腦的保護作用 母乳喂養對于早產兒具有特別的意義，由于早產兒本身的特殊性，出生后在許多方面的發育仍然非常不完善，最重要的是其免疫系統還不完善，特別容易發生壞死性小腸結腸炎（NEC）和晚發性敗血癥等，這些疾病本身可能增加腦損傷的概率。母乳喂養的抗炎、抗氧化作用，可以顯著降低NEC、敗血癥風險，間接發揮了對大腦的保護作用。Meinzen-Derr等[28]已通過研究證實母乳喂養可降低早產兒發生NEC的風險。因此，在早產兒生命的最初12至24個月，如果積極母乳喂養，將為早產兒提供更全面的免疫保護。

3 結 語

母乳喂養不僅能補充早產兒日常所需的能量，母乳中含有多種與大腦發育有關的活性物質，更能促進早產兒大腦神經發育；另一方面，母乳能夠促進早產兒胃腸道成熟、提升免疫功能，調節新生兒腸道菌群的構成，通過腦腸軸進一步調節腦功能。然而母乳喂養促進大腦發育的確切機制尚不明確，尚待未來進一步研究。

[1]El Ayoubi M，Patkai J，Bordarier C，et al.Impact of fetal growth restriction on neurodevelopmental outcome at 2 years for extremely preterm infants：a single institution study[J].Dev Med Child Neurol，2016，58（12）：1249-1256.

[2] Herculano-Houzel S.Brains matter，bodies maybe not：the case for examining neuron numbers irrespective of body size[J].Ann N Y Acad Sci，2011（1225）：191-199.

[3]Azevedo FA，Carvalho LR，Grinberg LT，et al.Equal numbers of neuronal and nonneuronal cells make the human brain an isometrically scaled-up primate brain[J].J Comp Neurol，2009，513（5）：532-541.

[4]Chhabra RJ，Singh S，Mangukiya K，et al.A study of circulating sialic acid levels in pregnancy[J].The Journal of Medical Research，2015，1（4）：126-128.

[5]Orczyk-Pawi?owicz M，K?tnik-Prastowska I.Terminal monosaccharide expression on amniotic glycoproteins as biomarkers of fetus maturity[J].Biochem Soc Trans，2011，39（1）：343-348.

[6]Marshall J.Infant neurosensory development：considerations for infant child care[J].Early Childhood Education Journal August，2011，39（3）：175-181.

[7] Scher MS，Johnson MW，Ludington SM，et al.Physiologic brain dysmaturity in late preterm infants[J].Pediatr Res，2011，70（5）：524-528.

[8]Odd DE，Emond A，Whitelaw A.Long-term cognitive outcomes of infants born moderately and late preterm[J].Dev Med child Neurol，2012，54（5）：704-709．

[9] Orczyk-Pawi? owicz M，Hirnle L，Berghausen-Mazur M，et al. Lactation stage-related expression of sialylated and fucosylated glycotopes of human milk α-1-acid glycoprotein[J]. Breastfeed Med，2014，9（6）：313-319.

[10]Davis EP，Buss C，Muftuler T，et al.Children’s brain development benefits from longer gestation[J].Front Psychol，201l，2（1）：1-7.

[11]劉利梅，潘家華，李曉紅.早產兒腦發育的影響因素及干預的研究進展[J].安徽醫藥，2009，13（8）：975-977.

[12]Waffarn F，Davis EP.Effects of antenatal corticosteroids on the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis of the fetus and newborn：experimental findings and clinical considerations[J]. Am J Obstet Gynecol，2012，207（6）：446-454．

[13] Riddle A，Maire J，Cai V，et al.Hemodynamic and metabolic correlates of perinatal white matter injury severity[J].PLoS One，2013，8（12）：e82940.

[14]Thompson DK，Warfield SK，Carlin JB，et al.Perinatal risk factors altering regional brain structure in the preterm infant[J]. Brain，2007，130（3）：667-677.

[15]Wayenberg JL，Pardou A.Moderate hypoglycemia in the preterm infant：is it relevant[J].Arch Pediatr，2008，15（2）：153-156.

[16]Moreira RS，Magalhaes LC，Alves CR.Effect of preterm birth on motor development，behavior，and school performance of school-age children：a systematic review[J].J Pediatr（Rio J），2014，90（2）：119-134.

[17]Vaz AR，Delgado-Esteban M，Brito MA，et al.Bilirubin selectively inhibits cytochrome c oxidase activity and induces apoptosis in immature cortical neurons：assessment of the protective effects of glycoursodeoxycholic acid[J].J Neurochem，2010，112（1）：56-65.

[18] Keister D，Roberts KT，Werner S.Strategies for breasffeeding success[J].Am Fam Physician，2008，78（2）：225-232.

[19] Hadley KB，Ryan AS，Forsyth S，et al.The essentiality of arachidonic acid in infant development[J].Nutrients，2016，8（4）：216.

[20]Deoni SC，Dean DC 3rd，Piryatinsky I，et al.Breastfeeding and early white matter development：a cross-sectional study[J]. NeuroImage，2013（82）：77-86.

[21]Rogier EW，Frantz AL，Bruno ME，et al.Lessons from mother：Long-term impact of antibodies in breast milk on the gut microbiota and intestinal immune system of breastfed offspring[J].Gut Microbes，2014，5（5）：663-668.

[22] GuxensM，MendezMA，Moltó-PuigmarítC.Breastfeeding，long-chainpolyunsaturated fatty acids in colostrums，and infant mental development[J].Pediatrics，2011，128（4）：e880-e889.

[23]Keunen K，van Elburg RM，van Bel F，et al.Impact of nutrition on brain development and its neuroprotective implications following preterm birth[J].Pediatric Research，2014，77（1-2）：148-155.

[24]Clarke G，Grenham S，Scully P，et al.The microbiome-gut-brain axis during early liferegulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner[J].Mol Psychiatry，2013，18（6）：666-673.

[25]Savignac HM，Corona G，Mills H，et al.Prebiotic feeding elevates central brain derivedneurotrophic factor，N-methyl-d-aspartate receptor subunits and d-serine[J].Neurochemistry International，2013，63（8）：756-764.

[26] Diaz Heijtz R，Wang S，Anuar F，et al.Normal gut microbiota modulates brain development andbehavior[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2011，108（7）：3047-3052.

[27] Douglas-Escobar M，Elliott E，Neu J.Effect of intestinal microbial ecology on the developing brain[J].JAMA Pediatrics，2013，167（4）：374-379.

[28]Meinzen-Derr J，Poindexter B，Wrage L，et a1.Role of human milk in extremely low birth weight infants risk of necrotizing enteroeolitis or death[J].J Perinatol，2009，29（1）：57-62.

R174

A

1671-9875（2017）03-0244-04

章瑤（1986－），女，碩士，博士在讀，護士.

2016-11-04

徐鑫芬，浙江大學醫學院附屬婦產科醫院

10.3969/j.issn.1671-9875.2017.03.012