補陽還五湯治療缺血性中風療效機制研究進展

袁清潔 王嘉麟 賀立娟 邢佳 朱曉晨 王建偉 郭曉 高維 高東陽

郭凱航 郭蓉娟

補陽還五湯是治療中風病的名方效方，首載于清代醫家王清任所著《醫林改錯》一書中。該方由生黃芪、當歸尾、赤芍、地龍、川芎、紅花和桃仁等七味藥組成，凡中風后正氣虧虛、氣虛血滯、脈絡瘀阻之證皆可用之。補陽還五湯原方重在補氣、輔以祛瘀、寓防于治。王清任提出中風偏癱本源為“元氣虧損”，故方中黃芪用量獨重，五倍于其他活血藥用量總和，重在補氣匡扶元氣。《世補齋醫書》亦云：“方以黃芪為君，當歸為臣，若例以古法當歸補血湯，黃芪五倍于當歸，則二錢之歸宜君以一兩之芪。若四兩之芪即當臣以八錢之歸。今則芪以二十倍于歸矣。大約欲以還五成之虧，有必需乎四兩者。”方中配伍使用少量活血化瘀藥，以使補氣而不壅滯，活血又不致傷正，尤宜于因虛致瘀者。中風病凡辨證屬氣虛血瘀且以氣虛為主者可用，臨證尚需據血瘀程度多少調整諸活血化瘀藥之用量，總以益氣為主，化瘀為輔。補陽還五湯在維持中風病后遺癥期的病情穩定以及預防復中風方面也有作用，寓防于治，王清任在《醫林改錯》中明確指出氣虛所致之中風，無論初得還是病久，均可以補陽還五湯為基礎進行加減應用，而對諸如“肩膀脫落二、三指縫，胳膊曲而搬不直，腳孤拐骨向外倒，啞不能言一字”等纏綿難愈之癥，常服此方雖不能愈亦可保病不加重。病愈而氣虛尤在者，亦不能停藥，當“或隔三、五日吃一付，或七、八日吃一付；不吃恐將來得氣厥之癥”[1]。補陽還五湯在中風各期均可應用，詳察病機、方證相應是關鍵。中風病病機雖然復雜，但證候要素多不外風、火、痰、瘀、氣虛和陰虛陽亢六端[2]。凡中風病見氣虛、血瘀者均可選用補陽還五湯，并據癥加減，若屬風火痰陰虛者則不宜用。例如，中風急性期多以標實為主，若辨證不當，易犯“虛虛實實”之戒，反致病轉危殆，正如《醫學衷中參西錄》中云：“然王氏書中未言脈象如何，若遇脈之虛而無力者，其方原可見效，若其脈象實而有力，其人腦中多患充血，而復用黃芪之溫而升補者，以助其血愈上行，必至兇危立見，此固不可不慎也。”關于中風病急性期補陽還五湯的療效及安全性方面， Hao C等[3]對補陽還五湯治療急性缺血性中風的臨床療效和安全性進行了系統綜述和meta分析，最終共納入符合標準的19項隨機對照試驗，涉及1580名急性缺血性患者，結果顯示補陽還五湯可有效改善急性缺血性中風患者的神經功能缺損癥狀，且相對安全，但限于相關研究文獻質量較差及缺乏足夠的安全性數據支持，目前仍不建議中風急性期常規應用補陽還五湯。

一系列病理生理及生化反應參與了腦梗死的發生發展及預后，補陽還五湯在腦梗死不同病程分期療效靶點亦各有側重，現將近年來相關療效機制研究進展綜述如下。

1 抗炎、抗栓

血清超敏C反應蛋白(high-sensitivity C reactive protein, hsCRP)是一種非常敏感的全身性炎癥反應標志物，P-選擇素介導活化血小板和內皮細胞、白細胞和內皮細胞之間的黏附，可促進血栓的形成和發展，兩者共同參與了缺血性腦損傷過程。如葉青[4]對氣虛血瘀證急性腦梗死患者進行研究發現，補陽還五湯可降低血清P-選擇素和hsCRP水平，進而降低血小板活性、改善局部循環和抑制炎癥反應。

腦缺血區常伴有急性炎癥的發生，白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)既可作用于血管內皮細胞，損傷內皮功能，還可引起組織因子樣凝固活性增高，破壞凝血抗凝機制，易于形成血栓。白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)是其在血漿和組織液中的主要分泌形式。白細胞介素-1受體1(interleukin-1 receptor 1，IL-1R1)是IL-1β的受體，兩者結合后通過信號轉導途徑介導炎癥反應。細胞間黏附因子-1(intercellar adhesion molecule-1，ICAM-1)能夠促進白細胞進一步黏附、激活及浸潤，從而加重炎癥反應。張淑萍等[5]研究表明補陽還五湯及其有效部位生物堿、苷通過抑制大鼠腦缺血2小時再灌注22小時腦組織IL-1β、IL-1R1、ICAM-1 mRNA 的表達，對缺血腦組織起保護作用。

IL-6在介導急性炎癥反應方面具有重要的調節作用，生理狀態下其在腦組織中表達水平低，而在病理情況下高表達，可作為疾病損傷程度的良好指標，其水平升高預示著疾病的嚴重性[6]。核轉錄因子kappa B(nuclear factor-kappa B, NF-κB)可調節許多與炎癥有關的基因，是參與炎癥病理過程的重要蛋白分子。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)在腦缺血引起的白細胞浸潤和組織損傷中起重要作用。黃月芳等[7]對補陽還五湯防治急性腦梗死的作用機制進行研究，結果發現缺血再灌注大鼠造模后2周時血清及腦組織IL-6、NF-κB、TNF-α含量增加，補陽還五湯可顯著降低IL-6、NF-κB、TNF-α等炎癥因子水平，發揮抗炎腦保護的作用。

2 改善血液流變性

腦缺血損傷后紅細胞聚集性增加，變形能力降低，血液流變學發生明顯異常。吳東華[8]研究發現，補陽還五湯可顯著改善腦梗塞急性期患者全血高切黏度、低切黏度以及紅細胞壓積等血液流變學指標，從而對抗血小板的聚集和黏附、降低血液黏稠度和血管阻力，增加腦血流量。楊樺等[9]研究發現，補陽還五湯與西藥聯合可明顯改善腦梗塞恢復期患者血液流變學及血脂各項指標，較單用西藥常規治療效果顯著。另外，馮玉華[10]對中風后遺癥期患者的研究也得出了一致的結果。

3 保護血腦屏障

基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)參與缺血性中風后的炎癥反應及血腦屏障破壞過程，其中研究較多的是基質金屬蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3，MMP-3)和基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)。鄭桂芝等[11]對120位氣虛血瘀型腦梗死急性期患者的研究顯示，補陽還五湯對患者血清MMP-9表達有抑制作用，對血管內皮損傷有保護作用，從而促進患者神經功能恢復。藍艷[12]對68例氣虛血瘀型缺血性腦卒中急性期患者進行研究發現，補陽還五湯臨床療效的發揮與降低血漿MMP-3和MMP-9水平有關。

急性腦缺血時，MMPs可通過降解細胞外基質，破壞內皮細胞間的緊密連接而增加微血管的通透性，引起血腦屏障破壞，誘發腦水腫。循環中的血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)主要來自血管內皮細胞，內皮細胞受損時，血漿中vWF水平升高。vWF可加速血小板黏附、聚集，介導血小板釋放相關因子，干擾纖溶過程，促進血管平滑肌纖維化、動脈粥樣斑塊及血栓形成，且與疾病的輕重呈正相關，vWF已被作為血管內皮細胞損害的標志物。王新高等[13]研究表明，補陽還五湯對大鼠腦缺血再灌注48小時后血腦屏障有保護作用，其機制可能與抑制MMP-9的基因轉錄和蛋白表達有關。饒曉等[14]采用永久性腦缺血模型大鼠，并給予補陽還五湯灌胃6天，于第7天取材檢測，發現補陽還五湯療效機理可能是通過抑制 MMP-9、MMP-2、vWF的表達而保護血腦屏障，也可能是通過調控血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、vWF等內皮活性因子，改善微循環，促進腦血流的恢復，從而促進神經功能恢復。

4 抗自由基損傷

在生物體內自由基可產生一系列連鎖反應破壞細胞結構，丙二醛(malondialdehyde，MDA)是自由基損害膜結構生成的最終產物，而超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)是生物體內清除自由基的首要物質，能特異性地清除超氧陰離子自由基，抑制超氧自由基的氧化作用。MDA與SOD是評價機體氧化-抗氧化平衡體系的重要指標。譚文聰等[15]研究顯示，補陽還五湯可提高全腦缺血15分鐘再灌注后大鼠血清及腦組織SOD活性，降低MDA含量，從而減輕缺血再灌注引起的腦損傷。

5 抗興奮性氨基酸毒性

興奮性氨基酸(excitatory amino acid，EAA)是中樞神經系統的主要興奮性神經遞質，EAA包括谷氨酸(glutamate，Glu)、天冬氨酸(aspartic acid，Asp)等，興奮性氨基酸的毒性作用是腦缺血病理改變的主要起始環節。腦缺血時細胞外液EAA增高，Glu大量堆積將激活谷氨酸受體引起神經元持續性去極化，Na+、Cl-以及水分向細胞內流，導致細胞毒性水腫，引起神經元急性損傷和遲發性壞死。邱呂軍等[16]研究顯示，補陽還五湯可使大鼠缺血再灌注損傷急性期不同時點的腦脊液中Glu、Asp含量降低，其保護作用機制可能與對抗腦缺血灌注損傷后EAA的升高有關。 Wang L等[17]研究發現，Glu、Asp等興奮性氨基酸在大鼠腦缺血后40分鐘釋放增加，且分別在缺血120分鐘和80分鐘時達到峰值，甘氨酸、牛磺酸、γ-氨基丁酸等抑制性氨基酸在缺血后也上升，且在120分鐘時達到峰值；補陽還五湯可減少興奮性氨基酸的水平并增加抑制性氨基酸的水平從而抵消興奮性毒性。Zhao LD等[18]發現腦缺血再灌注損傷引起腦脊液Glu含量增加和親代謝型谷氨酸受體1的表達升高，補陽還五湯可發揮抑制效應。

6 調控熱休克蛋白

熱休克蛋白(heat shock protein, HSP)是機體在遭受各種應激后產生的一種應激蛋白，對細胞具有保護作用，與缺血性腦損傷關系密切，其中熱休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP70)是缺血性腦損傷中一種判斷神經細胞缺氧缺血及其程度的較為敏感的指標。產生HSP70的細胞主要為星形膠質細胞和神經細胞，正常腦組織幾乎測不到HSP70 mRNA或蛋白，而腦缺血可誘導HSP70 mRNA的表達。謝建軍等[19]從細胞與分子水平觀察探討了補陽還五湯對腦缺血再灌注后星形膠質細胞及其所分泌HSP70蛋白基因表達的影響，結果顯示補陽還五湯可抑制急性腦缺血期星形膠質細胞的過度表達，并可維持腦缺血損傷后星形膠質細胞的增殖狀態，從而在腦缺血損傷后神經功能的恢復中發揮重要作用。補陽還五湯對腦缺血損傷后神經功能的保護作用可能與調節星形膠質細胞及抑制缺血腦損傷HSP70基因的過度表達有關。

7 降同型半胱氨酸

血漿同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平是缺血性腦血管病的獨立預測因素之一，且伴高血壓者其缺血性腦血管病的再發風險明顯升高[20]。趙光恒等[21]和武梅[22]對急性缺血性卒中患者進行研究發現，降低血清 Hcy 水平是補陽還五湯治療急性缺血性卒中療效機制之一。袁磊等[23]對60例缺血性中風恢復期氣虛血瘀患者進行研究發現，補陽還五湯聯合常規治療可降低Hcy水平。

8 改善紅細胞膜ATP酶活性、糾正離子代謝紊亂

腦缺血后離子通道通透性異常和細胞內外離子平衡紊亂是缺血性腦損傷的重要機制，而Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶在維持細胞Na+、Ca2+內環境穩定方面具有重要意義。張柱權等[24]觀察了65例中風后遺癥患者，發現加服補陽還五湯組較單純復方丹參注射液、三磷酸胞苷二鈉靜滴治療組總有效率高，且能提高患者紅細胞膜Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，糾正離子代謝紊亂。

9 提高腦組織能量代謝

正常情況下機體儲存能量的方式是磷酸肌酸，當能量不足時，磷酸肌酸在肌酸激酶催化下可釋放出能量。乳酸脫氫酶可使乳酸轉變為丙酮酸而進入檸檬酸循環來提供能量，其催化過程是可逆的，故乳酸含量的增加可誘發乳酸脫氫酶的合成。盧永康等[25]研究發現中風后遺癥“氣虛血瘀”大鼠模型血糖及肌酸激酶較正常大鼠低，乳酸及乳酸脫氫酶則較正常大鼠高，經補陽還五湯干預后，模型大鼠“氣虛血瘀”的狀態得以明顯改善，且血糖及肌酸激酶明顯升高，乳酸及乳酸脫氫酶則明顯降低，補陽還五湯可糾正模型大鼠體內能量代謝障礙。另外，譚漢添等[26]研究發現與全腦缺血模型組大鼠相比，補陽還五湯湯劑治療組及聯合針刺治療組大鼠三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)、葡萄糖轉運蛋白1(glucose transporter-1，GLUT1)、GLUT3含量均明顯上升，而一磷酸腺苷(adenosine monophosphate，AMP)含量均明顯下降，補陽還五湯可改善全腦缺血大鼠腦能量代謝。

10 促血管生成

腦缺血后新血管的生成對促進神經功能恢復具有重要作用。VEGF是調控腦缺血后血管生成最為重要的生長因子，VEGF及其受體(fetalliver kinase 1，Flk1)的表達上調能促進內皮細胞的增殖，誘導新生血管形成及側支循環建立。儲利勝等[27]研究顯示，補陽還五湯不僅能顯著提高肢體放置實驗成績，減少錯步次數和縮短粘膠揭除潛伏期，而且能顯著增加缺血周邊區血管生成和VEGF的表達。劉柏炎等[28]研究顯示補陽還五湯能改善模型大鼠的神經功能缺失癥狀，增強VEGF、Flk1表達，提高VEGF蛋白水平。

除VEGF/Flk信號系統外，Angiopoietins/Tie-2 receptor信號系統在促進血管生成方面也發揮了重要作用。VEGF/Flk信號系統主要與腦缺血急性期血管生成相關，而Angiopoietins/Tie-2 receptor系統與腦缺血晚期血管網絡的維持有關[29]。血管生成素-1(angiopoietin-1，Ang-1)信號通過其受體酪氨酸激酶Tie-2發揮促進血管生成和血管重塑的作用。Shen J等[30]研究顯示補陽還五湯可顯著減輕神經功能紊亂、梗死灶體積及缺血后的腦萎縮，顯著增加缺血半暗帶區微血管密度和Ang-1的表達量。

此外，整合素是重要的細胞黏附分子，整合素αvβ3(integrinαvβ3，ITGαvβ3)通過促進內皮細胞增殖、活化、遷移和存活來調節血管新生。Zhenqiang Zhang等[31]研究顯示補陽還五湯可增加VEGF、ITGαvβ3的表達，并能增加缺血腦區微血管密度，促進神經功能恢復。

11 促神經發生

生理情況下神經干細胞多局限于側腦室的室管膜下區和海馬齒狀回顆粒細胞下區，且多處于靜息狀態。補陽還五湯能促進腦缺血大鼠海馬齒狀回神經干細胞增殖和存活，如儲利勝等[32]研究顯示，缺血后第8、35天，補陽還五湯組大鼠海馬齒狀回神經干細胞數及存活的神經干細胞與模型組比較顯著增多，可見補陽還五湯能促進海馬齒狀回內神經干細胞增殖與存活。

大部分NSCs都要經過一定距離的遷移才能抵達它們發揮功能的部位，遷移是NSCs發育成熟的必經階段。腦損傷后NSCs向病灶處遷移是其參與神經組織再生修復的關鍵環節[33]。基質細胞衍生因子1(stromal cell derived factor-1，SDF-1)是目前已知的干細胞最強大的趨化劑，廣泛且穩定地表達于腦、心臟、肝等組織中，缺血性腦損傷可引起SDF-1表達上調，并主要通過與其受體CXCR4結合，調節內源性NSCs的遷移[34]。蘇曉慧等[35]研究顯示，補陽還五湯治療3周可明顯上調中動脈阻塞大鼠側腦室SDF-1蛋白表達，補陽還五湯能促進MCAO大鼠缺血側NSCs遷移，其可能機制是通過上調SDF-1蛋白的表達水平實現的。

蛋白質組學是從整體水平研究細胞內蛋白質的組成、結構及其自身特有的活動規律，可從整體活動的角度來揭示和闡明生命活動的基本規律。朱立華等[36]選用蛋白質組學從整體、動態、網絡的水平上對補陽還五湯抗腦缺血的機制進行研究，結果表明補陽還五湯在腦缺血中期表現為清除異常蛋白質同時促進內源性神經再生，后期以促進內源性神經再生為主。

12 抗神經細胞凋亡

細胞凋亡多發生在輕、中度缺血的腦區，即半暗區，而缺血半暗區的轉歸在腦缺血預后中占關鍵地位。Caspase系統在凋亡過程中起重要作用，凋亡的最后過程是通過Caspase的激活而實現的，其中Caspase-3是參與凋亡的Caspase級鏈反應最終效應子，在蛋白酶級聯切割過程中處于核心位置。任巖等[37]研究顯示補陽還五湯可下調Caspase-3表達而抑制大鼠腦缺血再灌注損傷誘導的細胞凋亡。劉海娟等[38]的研究表明補陽還五湯可通過抑制全腦缺血72小時海馬神經細胞的凋亡而減輕神經功能損傷。

綜上所述，補陽還五湯既可通過抗炎、抗栓、改善血液流變性、保護血腦屏障、降同型半胱氨酸、促血管新生等血管相關機制改善腦組織血液供應，預防復發，也可通過抗自由基損傷、抗興奮性氨基酸毒性、調控熱休克蛋白、改善紅細胞膜ATP酶活性、糾正離子代謝紊亂、提高腦組織能量代謝、促神經發生、抗神經細胞凋亡等機制對抗缺血缺氧等應激引起的腦組織損傷。然而，目前研究尚存在某些問題亟待解決。臨床研究多著眼于缺血性中風某一病程階段的某一機制研究，雖然對中風不同分期的療效機制研究取得一定進展，但在不同分期以哪些機制為主，關鍵靶點為哪些，哪些機制為輔，尚缺乏標準化的研究。動物實驗雖可對腦缺血再灌注動物模型不同的病程時點進行研究，但研究也多局限于某一或某幾種機制。中藥復方療效的發揮涉及多靶點調節的綜合效應，臨床研究尚需探索能夠更好地針對多靶點機制的研究方法，基因組學、蛋白組學和代謝組學技術的應用或可提供更多的思路。動物試驗以疾病模型為基礎，但目前尚缺少較為公認的病證結合動物模型，這就為基于辨證論治的臨床確有療效中藥復方的基礎研究帶來了困難，如何研制出符合中醫辨證論治特點的病證結合動物模型是目前研究的熱點也是難點。

補陽還五湯是由多種單味藥物配伍組合而成的中藥復方，其發揮療效的根本在于其藥效物質基礎。近年提出方證代謝組學是中藥藥效物質基礎研究的系統方法學，有望開啟中藥方劑療效機制研究的嶄新篇章。王喜軍[39]明確提出在方劑對應證候/病有效的狀態下的體內物質分析才能發現與臨床療效相關的藥效物質基礎。補陽還五湯對應的是氣虛血瘀證，對中醫氣虛血瘀證的客觀正確診斷，闡釋氣血血瘀證的生物學本質，發現氣虛血瘀證的生物標記物，建立臨床療效的生物評價體系，是評價補陽還五湯臨床療效進而發現其藥效物質基礎的基本前提，也是基于中醫臨床經驗創新藥物的決定性環節，而且任何超越于證候、方劑的單一的研究過程，都將與方劑的有效性失之交臂。

[1] 清·王清任.醫林改錯[M].北京：人民衛生出版社，1991：41.

[2] 國家中醫藥管理局腦病急癥科研組.中風病辨證診斷標準(試行)[J].北京中醫藥大學學報，1994，17(3)：64-65

[3] Hao C， Wu F，Shen J，et al. Clinical efficacy and safety of Buyang Huanwu Decoction for acute ischemic stroke：a systematic review and meta-analysis of 19 randomized controlled trials[J]. Evid Based Complement Alternat Med，2012，(2012)：630124.

[4] 葉青.補陽還五湯加減治療急性腦梗死的臨床觀察[J].心腦血管病防治，2013，13(2)：155-157.

[5] 張淑萍，梁燕，鄧常青.補陽還五湯和其有效部位對大鼠腦缺血再灌注后1L-1β及相關因子表達的影響[J].湖南中醫藥大學學報，2007，27(2)：24-27.

[6] 段樂，白利群，田苗苗，等.炎癥反應在腦缺血中作用機制研究進展[J].中華實用診斷與治療雜志，2013，27(9)：837-839.

[7] 黃月芳，樓招歡，鄧夢嬌，等.補陽還五湯對MCAO模型大鼠炎癥因子水平的作用研究[J].浙江中醫雜志，2016，51(3)：221-222.

[8] 吳東華.補陽還五湯對急性腦梗死患者的療效及血液流變學指標的影響[J].中國醫藥導報，2012，9(22)：114-118.

[9] 楊樺，刁志光，馮鑫.補陽還五湯對腦梗塞恢復期血液流變學及血脂的影響[J].中醫臨床研究，2011，3(7)：12-13.

[10] 馮玉華.補陽還五湯治療氣虛血瘀型中風后遺癥的臨床分析[J].中國保健營養，2013，23(3)：1496-1497.

[11] 鄭桂芝，梁汝慶，孫冰，等.補陽還五湯對不同危險因素腦梗死患者血清MMP-9含量的影響[J].中華中醫藥學刊，2016，(1)：198-200.

[12] 藍艷.補陽還五湯對氣虛血瘀型缺血性腦卒中患者血漿基質金屬蛋白酶影響[J].福建中醫藥，2013，(1)：21-22.

[13] 王新高，童萼塘，孫圣剛.補陽還五湯對大鼠腦缺血再灌注損傷后血腦屏障的影響[J].中國動脈硬化雜志，2005，13(5)：579-582.

[14] 饒曉，湯軼波，潘彥舒，等.補陽還五湯對大鼠局灶性腦缺血損傷血腦屏障的影響[J].中國中醫藥信息雜志，2014，21(6)：49-52.

[15] 譚文聰，張少歡，彭丹婷，等.補陽還五湯對大鼠全腦缺血再灌注的藥效研究[J].廣州中醫藥大學學報，2012，29(3)：279-282，338.

[16] 邱呂軍，楊潔紅，張宇燕，等.補陽還五湯對大鼠腦缺血再灌注損傷的腦脊液中興奮性氨基酸的影響[J].中華中醫藥學刊，2009，27(10)：2063-2065.

[17] Wang L， Huang Y，Wu J，et al. Effect of Buyang Huanwu decoction on amino acid content in cerebrospinal fluid of rats during ischemic/reperfusion injury[J]. J Pharm Biomed Anal，2013，(86)：143-150.

[18] Zhao LD，Wang JH，Jin GR，et al. Neuroprotective effect of Buyang Huanwu decoction against focal cerebral ischemia/reperfusion injury in rats--time window and mechanism[J]. J Ethnopharmacol，2012，140(2)：339-344.

[19] 謝建軍，賴真，耿小茵，等.補陽還五湯對腦缺血再灌注后星形膠質細胞及熱休克蛋白的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2005，3(3)：225-226.

[20] 張紅，李震亮，姚冬梅，等. 高血壓患者血漿Hcy水平與缺血性腦血管事件再發風險的相關性[J]. 熱帶醫學雜志，2015，(11)：1491-1494.

[21] 趙光恒，張芳，劉仁斌.補陽還五湯對急性缺血性卒中患者神經功能及同型半胱氨酸的影響[J].河北中醫，2014，36(4)：544-546.

[22] 武梅.補陽還五湯對氣虛血瘀型腦梗死血清同型半胱氨酸的影響[J].中醫藥臨床雜志，2014，26(8)：793-795.

[23] 袁磊，楊進平，聞瑛，等.補陽還五湯治療缺血性中風恢復期(氣虛血瘀)的臨床療效及對Hcy影響的臨床研究[J].中華中醫藥學刊，2016，34(1)：195-197.

[24] 張柱權，官國東.補陽還五湯對中風后遺癥患者紅細胞膜ATP酶活性的影響[J].中國中醫急癥，2006，15(8)：811-812，938.

[25] 盧永康，彭康，朱傳武，等.補陽還五湯對中風后遺癥“氣虛血瘀”大鼠模型能量代謝的影響[J].中華中醫藥學刊，2007，25(11)：2280-2283.

[26] 譚漢添，唐純志.針刺結合補陽還五湯對全腦缺血大鼠腦能量代謝的影響[J].河南中醫，2016，36(9)：1528-1530．

[27] 儲利勝，姜艷艷，柯慶，等.補陽還五湯促進大鼠局灶性腦缺血后血管生成和功能恢復[J].中華中醫藥學刊，2011，29(2) ：335-338.

[28] 劉柏炎，蔡光先，劉維，等.補陽還五湯對大鼠局灶性腦缺血后血管內皮生長因子及其受體Flk1的影響[J].中草藥，2007，38(3)：394-397.

[29] Suri C，Jones PF，Patan S，et al. Requisite role of angiopoietin-1，a ligand for the TIE2 receptor，during embryonic angiogenesis[J]. Cell，1996，87(7)：1171-1180.

[30] Shen J，Zhu Y，Yu H，et al. Buyang Huanwu decoction increases angiopoietin-1 expression and promotes angiogenesis and functional outcome after focal cerebral ischemia[J].Journal of Zhejiang University Science B，2014，15(3)：272-280.

[31] Zhenqiang Zhang，Jun-ying Song，Yaquan Jia，et al. Buyanghuanwudecoction promotes angiogenesis after cerebral ischemia/reperfusion injury： mechanisms of brain tissue repair[J].Neural Regen Res，2016，11(3)：435-440.

[32] 儲利勝，俞天虹，劉志婷，等.補陽還五湯對大鼠局灶性腦缺血后海馬齒狀回神經干細胞增殖和存活的影響[J].浙江中醫藥大學學報，2011，35(3)：375-377.

[33] Ikedab T. Stem cells and neonatal braininiury[J]．Cell Tissue Res，2008，331(1)：263.

[34] Lanfranconi S，Locatelli F，Corti S. Growth factors inischemic stroke[J].J Cell Mol Med，2011，15(8)：1645.

[35] 蘇曉慧，孔祥英，龐宗然，等.補陽還五湯對大鼠局灶性腦缺血后神經干細胞遷移的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18(6)：159-162.

[36] 朱立華，蔡光先.補陽還五湯促腦缺血后中晚期內源性神經再生的蛋白質組研究[J].湖南中醫雜志，2013，29(8)：121-124.

[37] 任巖，曹余恒，李杰萍.補陽還五湯對大鼠腦缺血再灌注損傷后神經細胞凋亡和Caspase-3基因表達的影響[J].中國醫學創新，2014，11(13)：16-18.

[38] 劉海娟，趙雅寧，馬素慧，等.補陽還五湯對腦缺血再灌注損傷沙鼠神經功能及神經細胞凋亡的影響[J].現代預防醫學，2012，39(4)：936-937，940.

[39] 王喜軍.中藥藥效物質基礎研究的系統方法學—中醫方證代謝組學[J].中國中藥雜志，2015，(1)：13-17.