雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死

潘劍 王杞章 劉濟(jì)遠(yuǎn)

口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 華西口腔醫(yī)院口腔頜面外科（四川大學(xué)），成都 610041

雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死

潘劍 王杞章 劉濟(jì)遠(yuǎn)

口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 華西口腔醫(yī)院口腔頜面外科（四川大學(xué)），成都 610041

雙膦酸鹽類(lèi)（BPs）藥物是一種強(qiáng)有力的骨吸收抑制劑，已廣泛應(yīng)用于臨床治療中。近年來(lái)，有關(guān)雙膦酸鹽相關(guān)性骨壞死（BRONJ）的報(bào)道日漸增多，該病臨床上以骨面裸露、死骨形成、疼痛、口臭等為特征。由于目前發(fā)病機(jī)理不明確，臨床上尚無(wú)完全有效的治療方法，因此BRONJ的預(yù)防十分重要。本文就BRONJ的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、臨床特征、治療預(yù)后等方面的研究現(xiàn)狀進(jìn)行闡述，以期為臨床提供幫助。

雙膦酸鹽； 頜骨； 骨壞死

雙膦酸鹽類(lèi)（bisphosphonates，BPs）藥物是一種強(qiáng)有力的破骨細(xì)胞抑制劑，臨床上被廣泛應(yīng)用于預(yù)防或治療由破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)所致的各種骨質(zhì)降解類(lèi)疾病，如骨質(zhì)疏松癥、Paget’s病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及腫瘤源性高鈣血癥等。近年來(lái)，BPs也開(kāi)始用于治療一些口腔疾病，如應(yīng)用于牙周炎，可改善牙周病狀況并促進(jìn)骨的再生和礦化[1]，也有記載將其應(yīng)用于種植牙治療[2]。目前臨床上BPs常用的是第二、三代，如唑來(lái)膦酸、阿侖膦酸、帕米膦酸等。雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死（bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaws，BRONJ）作為使用BPs藥物引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，由口腔科醫(yī)生Marx[3]2003年首次報(bào)道。隨后，國(guó)內(nèi)外的BRONJ病例報(bào)道逐漸增多。根據(jù)美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons， AAOMS）確立的BRONJ診斷標(biāo)準(zhǔn)，可定義BRONJ為：口腔頜面部存在8周未愈合的骨面暴露，且患者正在接受或接受過(guò)BPs藥物治療但無(wú)頭頸部放療史[4]。該病發(fā)病率雖低，但由于嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，并且尚無(wú)有效根治方法，近年來(lái)受到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。

值得注意的是，根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道，BRONJ只發(fā)生在頜骨，尚未發(fā)生在其他骨。這使得眾多學(xué)者對(duì)BRONJ的發(fā)病機(jī)理產(chǎn)生濃厚興趣。目前學(xué)者們認(rèn)為有以下幾個(gè)原因[5-6]：1）牙槽骨生長(zhǎng)周期極快，BPs作為破骨細(xì)胞抑制劑，可以明顯影響牙槽骨更替周期；2）頜骨通過(guò)牙、牙周膜等直接暴露于外環(huán)境中，易受到細(xì)菌感染等；3）由于牙、咀嚼肌等的存在，頜骨不斷承受著微創(chuàng)傷。

1 病因及危險(xiǎn)因素

BRONJ的病因比較明確，即因治療疾病（多發(fā)性骨髓瘤、骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等）而使用BPs藥物所導(dǎo)致，實(shí)質(zhì)為使用該類(lèi)藥物而產(chǎn)生的一種并發(fā)癥。

BRONJ的危險(xiǎn)因素眾多，可分為全身及局部危險(xiǎn)因素。全身性的危險(xiǎn)因素包括惡性腫瘤、全身放化療、大劑量長(zhǎng)療程使用BPs藥物、類(lèi)固醇激素的使用以及抗血管再生藥物治療、糖尿病、肥胖、嗜煙酗酒及營(yíng)養(yǎng)狀況等。不同種類(lèi)不同劑型的BPs也有差別，Bonacina等[7]認(rèn)為注射大劑量唑來(lái)膦酸與BRONJ的發(fā)病密切相關(guān)。Fliefel等[6]對(duì)4 879例文獻(xiàn)中報(bào)道的BRONJ患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)其中83.2%均接受靜脈注射BPs。Beninati等[8]也得出類(lèi)似的結(jié)果，在51名患者中有90%接受靜脈注射BPs。然而這不代表可以忽視口服BPs的影響，AAOMS認(rèn)為持續(xù)口服BPs超36個(gè)月可增加患BRONJ的風(fēng)險(xiǎn)[5]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[4]，靜脈給予BPs患者累積發(fā)病率為0.8%～12%，口服BPs為0.01%～0.06%，而接受過(guò)口內(nèi)有創(chuàng)治療的患者發(fā)病率可以提高0.07%～0.34%。使用不同種類(lèi)BPs發(fā)生BRONJ的情況也不同。含氮BPs較非含氮BPs對(duì)骨和血管的作用更強(qiáng)大[6]，因此也更易導(dǎo)致BRONJ。在含氮BPs中，使用唑來(lái)膦酸平均（21±10.6）月發(fā)病，明顯快于使用帕米膦酸（38.8±16.4）月[9]。

局部危險(xiǎn)因素有拔牙等牙科手術(shù)史、口腔炎癥、感染、口腔衛(wèi)生不良等。Beninati等[8]的研究結(jié)果顯示，51名患者中61%有侵入性的牙科操作，拔牙占53%。Tardast等[10]對(duì)46位BRONJ患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明61%患者近期有拔牙史，76%患者近期服用過(guò)類(lèi)固醇激素。Hinson等[11]對(duì)814名BRONJ患者的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，81.8%患者為腫瘤患者，81.6%患者近期有牙科手術(shù)史，63.7%患者正在化療，52.3%在使用類(lèi)固醇激素，30.8%為吸煙患者，27.9%患有糖尿病。雖然文獻(xiàn)記載的BRONJ發(fā)病危險(xiǎn)因素有很多種，但各危險(xiǎn)因素的作用大小仍存在爭(zhēng)議。Nisi等[12]認(rèn)為高BPs攝入量、吸煙、類(lèi)固醇激素的使用、頜骨損傷易導(dǎo)致更嚴(yán)重的BRONJ。而Kim等[13]則認(rèn)為年齡、種族、吸煙、肥胖、惡性腫瘤、口腔衛(wèi)生不良等危險(xiǎn)因素對(duì)BRONJ的發(fā)生影響較小。

2 發(fā)病機(jī)制

BRONJ的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能的發(fā)病機(jī)制包括破骨細(xì)胞功能障礙、微血管栓塞、細(xì)菌感染、牙科疾患及口腔外科手術(shù)、直接組織毒性、免疫功能異常等；也可能為多種機(jī)制協(xié)同作用，共同形成發(fā)病的微環(huán)境，導(dǎo)致BRONJ發(fā)生。

2.1 破骨細(xì)胞功能障礙學(xué)說(shuō)

正常情況下，破骨細(xì)胞行使生理性骨吸收的功能，與成骨細(xì)胞協(xié)同作用，在骨骼的形成和發(fā)育過(guò)程中具有重要意義。而在BRONJ患者中，BPs可以抑制破骨細(xì)胞功能，導(dǎo)致骨吸收、骨轉(zhuǎn)化障礙，最終發(fā)生骨壞死。首先，BPs可以改變破骨細(xì)胞形態(tài)及黏附性，Colucci等[14]對(duì)從骨腫瘤巨細(xì)胞提取出的破骨細(xì)胞樣細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)使用阿倫膦酸的實(shí)驗(yàn)組與未使用阿倫膦酸的對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組對(duì)骨的黏附性降低50%。Fleisch[15]認(rèn)為BPs可以阻止破骨細(xì)胞皺褶緣的形成。其次，BPs抑制了破骨前體細(xì)胞到破骨細(xì)胞的分化，增加了破骨細(xì)胞的凋亡[16]。再次，BPs也可以影響酶的活性，David等[17]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BPs藥物，尤其是替魯膦酸，可以抑制破骨細(xì)胞V型質(zhì)子泵，影響破骨細(xì)胞的骨吸收功能。此外，F(xiàn)leisch[15]指出多數(shù)BPs可抑制酪氨酸磷酸酯酶。最后，BPs還可以影響成骨細(xì)胞活性，從而改變破骨細(xì)胞—成骨細(xì)胞軸平衡，正常的頜骨吸收重建功能被抑制。Viereck等[18]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)唑來(lái)膦酸和帕米膦酸可以通過(guò)影響成骨細(xì)胞，增加骨保護(hù)蛋白（osteoprotegerin，OPG）的合成，OPG可以中和核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）的作用，后者在破骨細(xì)胞的形成與活化過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。Mackie等[19]通過(guò)大鼠體外實(shí)驗(yàn)，證實(shí)BPs可使RANKL的表達(dá)量下降。Rogers等[20]則從分子角度闡述了BPs的破骨細(xì)胞抑制機(jī)理，認(rèn)為含氮BPs與非含氮BPs的機(jī)理有所不同。前者通過(guò)抑制破骨細(xì)胞甲戊二羥酸途徑，阻止小G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的異戊烯化，影響破骨細(xì)胞功能。而后者的機(jī)理則與破骨細(xì)胞毒性代謝產(chǎn)物的形成以及酶的抑制有關(guān)。最新的研究[21-22]發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥作為RANKL的抑制劑，也可以導(dǎo)致BRONJ的發(fā)生，印證了上述破骨細(xì)胞功能障礙學(xué)說(shuō)的分子機(jī)理。

然而，Weinstein等[23]觀察絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性口服3年阿倫膦酸治療后得出了不同的結(jié)論。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿倫膦酸后破骨細(xì)胞的數(shù)量增加了2.6倍，且與藥物用量呈正相關(guān)，其中27%為巨大破骨細(xì)胞。停藥1年后仍能夠在體內(nèi)找到巨大破骨細(xì)胞。因此認(rèn)為長(zhǎng)期應(yīng)用雙膦酸鹽能起到促進(jìn)破骨細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。

2.2 微血管栓塞學(xué)說(shuō)

BPs還具有潛在的抗血管生成活性。良好的血供對(duì)于骨骼的平衡與穩(wěn)定至關(guān)重要，BPs可以通過(guò)抗血管活性，改變骨的血流供應(yīng)，導(dǎo)致骨壞死的發(fā)生。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，Paget’s病患者接受BPs治療之后，其骨髓內(nèi)的血管數(shù)量明顯減少[24]。也有文獻(xiàn)[25-26]記載BRONJ患者壞死骨組織附近的腫瘤血管標(biāo)志物CD-105量下降，反映了BPs的抗血管效應(yīng)。Ferretti等[27]對(duì)18名已經(jīng)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)初次注射唑來(lái)膦酸48 h后，患者的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelium growth factor，VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fi broblast growth factor，bFGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2等循環(huán)水平顯著下降，說(shuō)明唑來(lái)膦酸具有抗血管生成活性，這種特性可能是導(dǎo)致下頜骨壞死發(fā)生的重要因素。另有研究[28]證明唑來(lái)膦酸可以抑制MMP-9的活性。Tang等[26]認(rèn)為BPs（包括非含氮BPs）在體內(nèi)外均可以抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGF）-1介導(dǎo)的缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）及VEGF信號(hào)通路，進(jìn)而抑制血管生成。Wood等[29]通過(guò)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)唑來(lái)膦酸還可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、改變內(nèi)皮細(xì)胞的黏附與轉(zhuǎn)移性能等。這些結(jié)論集中在一起說(shuō)明BPs藥物能夠通過(guò)多種途徑抑制血管生成。這種抗血管活性在抑制腫瘤增殖和控制腫瘤患者病情的同時(shí)也增加了患BRONJ的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 細(xì)菌感染學(xué)說(shuō)

學(xué)者們也越來(lái)越重視細(xì)菌感染在BRONJ發(fā)病過(guò)程中的地位。Tsurushima等[30]發(fā)現(xiàn)，給注射唑來(lái)膦酸的大鼠接種放線菌后，形成的死骨較對(duì)照組范圍更大。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[11]，顯微鏡下觀察BRONJ壞死組織中有68.8%病例檢測(cè)出有放線菌感染，54.7%檢測(cè)出鏈球菌感染，為最常見(jiàn)的兩種病原菌。其他被檢測(cè)出的細(xì)菌還包括假絲酵母菌、葡萄球菌、克雷白氏桿菌、埃肯菌、嗜血桿菌、梭桿菌、埃希氏菌等。Wei等[31]的試驗(yàn)研究檢測(cè)出鏈球菌為最常見(jiàn)的病原菌（29%），而非放線菌。以上結(jié)論均證明了細(xì)菌在BRONJ發(fā)生中的重要作用。Rasmusson等[32]認(rèn)為細(xì)菌感染是BRONJ發(fā)生必不可少的條件，故該病應(yīng)該被稱(chēng)為雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨骨髓炎（bisphosphonate associated osteomyelitis of the jaw）更為貼切，但是仍然有BRONJ病例未檢測(cè)到細(xì)菌感染，這與該假說(shuō)相矛盾。盡管放線菌在BRONJ病變組織中的檢出率波動(dòng)較大（39%～100%）[33-34]，但根據(jù)De Ceulaer等[35]得出的結(jié)論，放線菌在大多數(shù)BRONJ患者損傷組織中檢測(cè)出來(lái)，且BRONJ與放線菌頜骨骨髓炎的病理表現(xiàn)很相似，以及針對(duì)放線菌的抗菌治療可以有效緩解BRONJ病情等，基于這些因素，提出BRONJ實(shí)際為BPs介導(dǎo)的放線菌頜骨骨髓炎這一假說(shuō)。

細(xì)菌感染學(xué)說(shuō)的爭(zhēng)議在于，尚無(wú)法確定是因?yàn)锽Ps首先抑制破骨細(xì)胞功能導(dǎo)致了頜骨壞死，隨后才發(fā)生細(xì)菌感染；還是BPs的直接組織毒性，或口腔有創(chuàng)操作破壞了口腔黏膜，先發(fā)生了細(xì)菌侵入感染，再導(dǎo)致頜骨壞死[34]。為此，還需要更多實(shí)驗(yàn)研究驗(yàn)證細(xì)菌在BRONJ發(fā)病中的作用，以及多種病原菌的相互作用對(duì)BRONJ的影響等。

2.4 “口源性”因素

除此之外，口腔外科操作及疾患普遍被認(rèn)為是BRONJ發(fā)病的危險(xiǎn)因素。而至今還沒(méi)有臨床病例報(bào)道過(guò)BRONJ發(fā)生在除頜骨外其他骨骼，這也說(shuō)明頜骨可能構(gòu)成了BRONJ發(fā)病的獨(dú)特環(huán)境。除少數(shù)早期發(fā)表的文獻(xiàn)報(bào)道BRONJ有較高的自發(fā)發(fā)病率，如Bagan等[36]記載的20個(gè)病例中45%BRONJ為自發(fā)發(fā)生。多數(shù)患者在服用BPs期間接受過(guò)拔牙、種植手術(shù)、不良修復(fù)體，或是罹患根尖周或牙周疾病等。Niibe等[21]發(fā)現(xiàn)除活動(dòng)義齒外，不良的烤瓷橋橋體下方也可以發(fā)生BRONJ，這可能與橋體下方衛(wèi)生不良或拔牙創(chuàng)未愈合有關(guān)。而Krimmel等[9]通過(guò)對(duì)BRONJ患者的研究，發(fā)現(xiàn)齲失補(bǔ)指數(shù)（DMFT）作為間接反映口腔牙體健康的指數(shù)，也與BRONJ的發(fā)病有關(guān)。當(dāng)DMFT>20時(shí)，發(fā)生BRONJ的時(shí)間（使用BPs 14.4月±2.8月）明顯快于DMFT<20時(shí)的發(fā)病時(shí)間（使用BPs 39.7月±1.1月），而廣泛性牙周炎的存在與否與BRONJ發(fā)病進(jìn)程無(wú)關(guān)。Pichardo等[37]調(diào)查研究的45名BRONJ中沒(méi)有患者為自發(fā)發(fā)病，44名患者均被認(rèn)為是牙科疾患或操作導(dǎo)致的，只有1名患者病因不明確。Fliefel等[6]對(duì)3 198個(gè)病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，僅有14.8%為自發(fā)發(fā)病。Beninati等[8]認(rèn)為超過(guò)90%BRONJ患者都由口腔問(wèn)題繼發(fā)發(fā)生，完全自然發(fā)病的很少。正是由于大多數(shù)患者都接受過(guò)口腔外科操作或存在牙科疾患，故本文將這一危險(xiǎn)因素納入發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為“口源性”因素協(xié)同其他機(jī)制，共同導(dǎo)致BRONJ的發(fā)生。

2.5 其他

全身性的免疫功能紊亂也可能與BRONJ發(fā)病有關(guān)。Kalyan等[38]研究發(fā)現(xiàn)BRONJ患者較單純暴露于BPs但未患BRONJ的受試者相比，與免疫功能相關(guān)的基因如RANK、FGF9、AHR等的表達(dá)量明顯降低。故認(rèn)為免疫功能下降與BRONJ發(fā)病有關(guān)，推測(cè)可能是免疫異常增加了口腔的細(xì)菌易感性，協(xié)同細(xì)菌感染機(jī)制，共同導(dǎo)致BRONJ的發(fā)生。然而，免疫功能紊亂的確切原因還無(wú)從得知，可能因?yàn)殚L(zhǎng)期暴露于BPs環(huán)境中所致，也可為患者罹患的疾病如惡性腫瘤導(dǎo)致。此外，化療藥物、糖皮質(zhì)激素也均有免疫功能抑制的作用。Wolf等[39]也通過(guò)體外試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)治療劑量的唑來(lái)膦酸可以通過(guò)影響樹(shù)突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等抑制免疫功能。如損害脂多糖介導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）活化來(lái)影響樹(shù)突狀細(xì)胞分化，損害巨噬細(xì)胞的噬菌性等。這些研究結(jié)果提示不應(yīng)忽略全身免疫狀況對(duì)BRONJ的影響，許多患者因?yàn)橛心[瘤、放化療、激素使用病史而導(dǎo)致免疫功能異常，在治療BRONJ口腔局部病變的同時(shí)，應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)患者全身狀況的控制。

另外，Reid[40-41]通過(guò)臨床表現(xiàn)入手，認(rèn)為之所以BRONJ病變均有軟組織缺損、骨面裸露，是因?yàn)锽Ps具有直接細(xì)胞毒性作用，即BPs可以直接破壞口腔軟組織或使拔牙創(chuàng)等不愈合，再繼發(fā)感染，協(xié)同細(xì)菌感染機(jī)制導(dǎo)致BRONJ的發(fā)生。故Reid建議BRONJ患者要及時(shí)停止使用BPs，應(yīng)用抗BPs毒性的藥物治療BRONJ，同時(shí)也要重視抗感染治療。

3 臨床特征

BRONJ多發(fā)生于藥物使用過(guò)程中或使用后，中老年女性患者相對(duì)多見(jiàn)，可能因?yàn)榻^經(jīng)后女性更易患骨質(zhì)疏松癥、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等需要BPs治療的疾病。BRONJ經(jīng)常發(fā)生在下頜骨（約2/3以上），也可發(fā)生于上頜骨（約1/4）或上下頜骨同時(shí)累及。但現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，上頜骨BRONJ病變通常更為嚴(yán)重[12]。BRONJ病變多發(fā)生于拔牙或種植牙等口腔外科操作后，少數(shù)病例為自發(fā)。BRONJ的臨床表現(xiàn)與放射性頜骨壞死類(lèi)似，患者可能長(zhǎng)期無(wú)明顯癥狀，也可表現(xiàn)為頜骨疼痛或骨面裸露。典型的臨床表現(xiàn)包括疼痛、骨面裸露、軟組織腫脹、感染、牙齒松動(dòng)、溢膿、瘺管形成。也可見(jiàn)骨面暴露但不伴感染癥狀的病例。其他癥狀還包括牙關(guān)緊閉、口臭、復(fù)發(fā)性膿腫、上頜竇炎、口腔上頜竇瘺等。當(dāng)壓迫周?chē)窠?jīng)時(shí)，可出現(xiàn)劇烈的頜骨疼痛或麻木，病情嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)病理性骨折。根據(jù)Beninati等[8]對(duì)51名BRONJ患者的調(diào)查，出現(xiàn)骨面暴露的病例占85%，有瘺管但無(wú)骨面暴露的占15%，出現(xiàn)疼痛的患者占39%，8%的患者出現(xiàn)牙關(guān)緊閉癥狀，2%患者出現(xiàn)皮膚感覺(jué)異常。Ikeda等[42]報(bào)道了4名上頜骨BRONJ患者并發(fā)鼻竇炎癥狀，如鼻阻塞、鼻瘺等，這些鼻部癥狀可用來(lái)輔助診斷上頜骨BRONJ。宋愛(ài)梅等[43]報(bào)道過(guò)BRONJ患者除有頜骨裸露壞死表現(xiàn)外，還可表現(xiàn)為下前牙區(qū)反復(fù)多發(fā)性牙周膿腫（唇舌側(cè)牙齦紅腫，溢膿，肉芽樣增生），極易與牙周炎導(dǎo)致的牙周膿腫混淆，臨床上需重視鑒別診斷。Mishima等[44]報(bào)道了1例罕見(jiàn)病例，1名同時(shí)患有甲氨蝶呤相關(guān)性淋巴組織增生疾患的BRONJ患者的首發(fā)臨床表現(xiàn)為頦部麻木。這類(lèi)不典型的臨床表現(xiàn)給BRONJ的診斷帶來(lái)了困難，進(jìn)而影響疾病的治療。更多對(duì)BRONJ疑難病例的歸納與總結(jié)能夠加深臨床醫(yī)師們對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，避免貽誤病情。

美國(guó)骨礦鹽研究學(xué)會(huì)（American Society for Bone and Mineral Research，ASBMR）特別工作組推薦將影像學(xué)表現(xiàn)也納入BRONJ診斷標(biāo)準(zhǔn)，便于判斷疾病的嚴(yán)重程度并制定相應(yīng)的治療計(jì)劃[45]。臨床上常使用BRONJ的影像學(xué)檢測(cè)方法包括全景片、CT、MRI等。全景片可初步、快速地診斷BRONJ，但是如果想準(zhǔn)確地判斷骨壞死的程度和范圍，仍需要使用CT或MRI檢查。Chiandussi等[46]認(rèn)為99Tcm-MDP三維骨掃描可以檢測(cè)到早期骨壞死。BRONJ的影像學(xué)表現(xiàn)各異，據(jù)文獻(xiàn)[46]報(bào)道，對(duì)BRONJ的影像學(xué)表現(xiàn)多描述為溶骨性骨質(zhì)破壞、死骨形成等。而Phal等[47]的研究結(jié)果表明BRONJ主要表現(xiàn)為不同程度的骨質(zhì)硬化，輕癥者可只表現(xiàn)為硬骨板增厚，也可累及牙槽窩邊緣，嚴(yán)重者則表現(xiàn)為廣泛的全層硬化。除了骨質(zhì)硬化，常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)還包括拔牙創(chuàng)不愈合、根尖周陰影、牙周膜間隙增寬、骨質(zhì)溶解破壞、死骨形成、骨膜增生等。根據(jù)Beninati等[8]對(duì)2004—2009年51名患者的調(diào)查顯示，32%影像學(xué)表現(xiàn)為骨蟲(chóng)蝕狀吸收，24%表現(xiàn)為皮質(zhì)骨溶解，18%骨質(zhì)溶解深達(dá)髓質(zhì)，12%顯示拔牙創(chuàng)不愈，2%出現(xiàn)死骨，另有12%無(wú)明顯影像學(xué)表現(xiàn)，未見(jiàn)明顯的骨質(zhì)硬化影像學(xué)表現(xiàn)。可見(jiàn)BRONJ影像學(xué)是否經(jīng)常表現(xiàn)為骨質(zhì)硬化仍存在分歧。

臨床上并不經(jīng)常對(duì)BRONJ進(jìn)行病理學(xué)檢查。一是因?yàn)閷?duì)壞死組織進(jìn)行活檢屬于有創(chuàng)操作，留下創(chuàng)口不易愈合，還容易造成繼發(fā)感染，加重患者病情。二是往往通過(guò)臨床表現(xiàn)、病史以及影像學(xué)表現(xiàn)等就可以做出診斷。因此臨床上只有考慮腫瘤有頜骨轉(zhuǎn)移時(shí)才行活檢。BRONJ的病理學(xué)主要表現(xiàn)為骨質(zhì)壞死，破骨細(xì)胞減少，Howship陷窩缺失，中性粒細(xì)胞等多種炎細(xì)胞浸潤(rùn)等[48-49]。也有文獻(xiàn)[50]報(bào)告稱(chēng)未發(fā)現(xiàn)明顯的炎細(xì)胞浸潤(rùn)。研究[49]發(fā)現(xiàn)血管管腔閉塞只在少于1/3的病例中被檢測(cè)到。

4 治療

目前臨床上BRONJ的治療手段多種多樣，但尚缺乏理想有效的治療方法。治療方法大體分為保守治療及手術(shù)治療兩種。又可細(xì)分為保守治療，微創(chuàng)手術(shù)治療（清創(chuàng)術(shù)、死骨切除術(shù)），傳統(tǒng)手術(shù)治療（頜骨切除術(shù)等），以及眾多新型治療方法，如激光治療、臭氧治療、高壓氧療、生長(zhǎng)因子治療、特立帕肽（重組人甲狀旁腺激素）、熒光介導(dǎo)骨切除術(shù)等[6]。由于尚無(wú)公認(rèn)的判斷BRONJ治療成功的標(biāo)準(zhǔn)[51-52]，BRONJ的治療方法也沒(méi)有完全統(tǒng)一。如果將控制病情、消除癥狀、提高生活質(zhì)量作為治療標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)師們可能會(huì)更傾向于保守治療；而將徹底達(dá)到臨床愈合，黏膜完整作為治療標(biāo)準(zhǔn)，則醫(yī)師們往往采取手術(shù)治療。臨床上多數(shù)BRONJ患者同時(shí)伴有營(yíng)養(yǎng)不良、體質(zhì)虛弱，因此保守的全身支持治療必不可少。手術(shù)治療由于可能無(wú)法徹底清除壞死組織，并使毗鄰骨更多的暴露出來(lái)，導(dǎo)致骨壞死進(jìn)一步惡化，臨床選擇需慎重。

AAOMS將BRONJ分為4期[53]，具體如下。0期：無(wú)死骨，且無(wú)明顯影像學(xué)表現(xiàn)及臨床癥狀；1期：檢測(cè)到死骨或可探及骨面的瘺管，無(wú)明顯臨床癥狀，無(wú)感染表現(xiàn)；2期：死骨或可探及骨面的瘺管出現(xiàn)并伴有感染癥狀，表現(xiàn)為病變區(qū)疼痛、紅斑，伴或不伴有溢膿；3期：死骨或可探及骨面的瘺管出現(xiàn)并伴疼痛、感染，并至少包括1種表現(xiàn)（病理性骨折、口外瘺管、口鼻或口腔上頜竇通連、下頜骨下緣或竇底骨質(zhì)溶解破壞等）。AAOMS針對(duì)BRONJ不同階段分別給予了不同的治療建議[4]：1、2期BRONJ患者的治療主要是保守治療，目的在于阻止病變進(jìn)展，防止由慢性感染引起的并發(fā)癥發(fā)生。具體處理包括對(duì)死骨的保守性清創(chuàng)、局部使用聚乙烯酮碘溶液沖洗、0.12%氯己定含漱、抗菌治療、消除疼痛等。只有3期的BRONJ才考慮行手術(shù)治療，手術(shù)治療的目的是徹底清除死骨。根據(jù)壞死范圍，手術(shù)治療包括死骨刮除術(shù)及擴(kuò)大切除術(shù)等。當(dāng)患者出現(xiàn)下頜骨病理性骨折時(shí)，需要行下頜骨部分切除重建術(shù)。

Beninati等[8]的研究結(jié)果證實(shí)了保守治療對(duì)BRONJ患者的重要性，在經(jīng)過(guò)治療后的64處BRONJ病變有30%（19處）最終痊愈，而這19處病變有74%（14處）采取保守治療（包括對(duì)死骨的保守性清創(chuàng)）。Van den Wyngaert等[54]的研究結(jié)果相似，53%的BRONJ病例在接受保守治療后病變處的黏膜完全愈合，37%病情穩(wěn)定。

Ikeda等[42]對(duì)BRONJ患者病變組織進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)致病菌對(duì)常規(guī)抗生素廣泛耐藥，但所有細(xì)菌均對(duì)西他沙星敏感。試驗(yàn)中20名患者全部接受西他沙星，4周后根據(jù)患者病情接受不同程度的手術(shù)治療，最終19名患者癥狀明顯緩解或痊愈。因此建議所有骨面暴露或有口內(nèi)外瘺管的患者都使用西他沙星，可以有效地控制感染，促進(jìn)愈合。

但仍有許多學(xué)者認(rèn)為單純保守治療效果不理想，應(yīng)該結(jié)合手術(shù)治療[10]。Holzinger等[55]的研究顯示，88位BRONJ患者接受外科治療后病情緩解，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者分別占其中的19%、56%、25%。有59%患者手術(shù)治療后口腔黏膜完全恢復(fù)健康，其他患者中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期病變分別占19%、13%、8%。這組數(shù)據(jù)表明外科治療可以不同程度地改善患者病情，是治療BRONJ的一種有效手段。該研究也發(fā)現(xiàn)，自發(fā)發(fā)生的BRONJ術(shù)后恢復(fù)最好，由拔牙、不良修復(fù)體繼發(fā)的BRONJ術(shù)后恢復(fù)次之，預(yù)后最差為種植體植入后發(fā)生的BRONJ；罹患惡性腫瘤、發(fā)生在上頜的BRONJ預(yù)后也不佳。這說(shuō)明不同個(gè)體對(duì)手術(shù)治療的反應(yīng)不同，所以臨床上應(yīng)該結(jié)合患者的自身?xiàng)l件，決定是否采取手術(shù)治療。

除保守治療及手術(shù)治療外，近年來(lái)還出現(xiàn)了高壓氧療、激光治療、臭氧治療等新型治療方式。高壓氧療被認(rèn)為是一種有效的輔助治療手段，可以促進(jìn)傷口愈合，減輕炎性水腫，活化干細(xì)胞，調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)化等[56]。近期研究[57-58]發(fā)現(xiàn)，高壓氧療可以產(chǎn)生活性氧和活性氮，是影響傷口愈合的重要因素。有文獻(xiàn)報(bào)道稱(chēng)低強(qiáng)度激光治療可以有效地緩解疼痛、水腫、溢膿、瘺管等臨床表現(xiàn)，推測(cè)止痛的機(jī)理可能是促進(jìn)內(nèi)啡肽生成，也可能與活化巨噬細(xì)胞抗炎作用、減輕局部水腫有關(guān)[58]。但現(xiàn)在尚未明確適用于各期BRONJ的激光治療具體強(qiáng)度是多少，還需開(kāi)展更多有關(guān)于個(gè)體化激光治療的研究。

5 預(yù)防

由于目前BRONJ缺乏有效的治療措施，因此，預(yù)防BRONJ的發(fā)生顯得尤為重要。對(duì)于骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等患者來(lái)說(shuō)，BPs治療仍不可替代，因此建議患者在BPs治療前及過(guò)程中定期接受口腔科檢查，拔牙等口腔操作應(yīng)在BPs治療前完成，拔牙后應(yīng)等待至少4～6周，骨質(zhì)基本愈合后再行BPs治療[59]。更為重要的是，患者應(yīng)該自覺(jué)維護(hù)口腔衛(wèi)生，樹(shù)立良好的口腔衛(wèi)生觀念，合理使用口腔保健措施。如果患者在BPs治療過(guò)程中需要接受拔牙或其他口腔科手術(shù)，應(yīng)該考慮暫停BPs的使用，且合理搭配使用抗菌藥物，拔牙時(shí)采用微創(chuàng)拔牙技術(shù)等。Abtahi等[60]對(duì)應(yīng)用BPs的大鼠展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)拔牙后即刻用黏骨膜瓣覆蓋拔牙創(chuàng)可以有效地防止BRONJ發(fā)生。此外，臨床醫(yī)生也需慎重選擇BPs的種類(lèi)、劑量、劑型、療程等。盡量選用非含氮低效能的BPs藥物，盡量避免靜脈給藥，盡量避免聯(lián)合使用兩種以上的BPs等。由于BPs類(lèi)藥物半衰期長(zhǎng)，停藥一段時(shí)間后仍可發(fā)生頜骨壞死，故治療結(jié)束后口腔定期隨訪也很重要。患者的全身狀況也應(yīng)被給予足夠的重視，使用BPs前應(yīng)盡量改善患者的全身狀況，同時(shí)減少免疫抑制劑、抗血管生成藥物的使用等。

6 總結(jié)

雖然目前BRONJ發(fā)病率很低，但是一旦發(fā)生，患者往往會(huì)有嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，極度影響患者生活質(zhì)量。加之發(fā)病機(jī)理不明確，給BRONJ的治療帶來(lái)困難，因此近年來(lái)BRONJ受到學(xué)者的廣泛關(guān)注。

自從BRONJ被報(bào)道后，越來(lái)越多的文獻(xiàn)研究該病的發(fā)病機(jī)制。破骨細(xì)胞功能抑制、微血管栓塞、細(xì)菌感染機(jī)制被多數(shù)學(xué)者認(rèn)可，但尚沒(méi)有研究明確究竟哪一機(jī)制占主導(dǎo)作用，或是共同作用導(dǎo)致發(fā)病。本文除了論證這些機(jī)制外，還將口腔操作或疾患這一危險(xiǎn)因素——“口源性”因素納入發(fā)病機(jī)制。因?yàn)槠駷橹古R床病例報(bào)道過(guò)的BRONJ均發(fā)生在頜骨，且大多數(shù)患者患病前都接受過(guò)口腔操作，如拔牙、植入種植體、不良修復(fù)體等，或患有口腔疾患，口腔可能是BRONJ發(fā)病的特異性環(huán)境。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為口腔操作或疾患為細(xì)菌提供了通路，從而導(dǎo)致BRONJ發(fā)生。對(duì)“口源性”機(jī)制的確切作用及與其他發(fā)病機(jī)制的相互關(guān)系的研究具有深遠(yuǎn)意義，可為BRONJ的防治開(kāi)辟新的方向。另外，筆者認(rèn)為還需要進(jìn)行一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，研究牙齒的存在與BRONJ發(fā)病的關(guān)系，明確能否將“口源性”發(fā)病機(jī)制這一大范圍縮窄為“牙源性”發(fā)病機(jī)制。

根據(jù)大量病例報(bào)道，BRONJ的臨床表現(xiàn)與放射性頜骨壞死類(lèi)似，多數(shù)病例沒(méi)有特異性，但也有少數(shù)報(bào)道發(fā)現(xiàn)一些并不常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)如牙周膿腫、頦部麻木。因此臨床上不能忽略這些罕見(jiàn)的表現(xiàn)，要重視對(duì)使用BPs的人群進(jìn)行定期口腔檢查，避免貽誤病情。而B(niǎo)RONJ的診斷，也不能僅僅局限于經(jīng)驗(yàn)性的臨床診斷，必要時(shí)要結(jié)合影像學(xué)檢查，甚至病理檢查做出正確的診斷。

目前臨床上BRONJ的治療主要分為保守治療和手術(shù)治療，學(xué)者對(duì)于采取何種治療方法仍有較大分歧，雖然AAOMS認(rèn)為大多數(shù)病例應(yīng)該使用保守治療，但越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道手術(shù)治療有較高的治愈率。筆者認(rèn)為是否采取手術(shù)治療應(yīng)該結(jié)合危險(xiǎn)因素，即采用個(gè)性化治療方式，評(píng)估患者整體情況后決定治療方案。如果BRONJ患者同時(shí)患有惡性腫瘤，或是口腔有嚴(yán)重的牙科操作創(chuàng)傷、免疫力較差等，考慮到患者手術(shù)治療預(yù)后較差，建議采取保守治療，達(dá)到消除患者疼痛，維持生活質(zhì)量的目的。因?yàn)槟壳吧袩o(wú)理想的治療方法，因此BRONJ的預(yù)防顯得尤為重要。由此可見(jiàn)，從發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素等方面開(kāi)展更多的研究對(duì)BRONJ的治療和預(yù)防具有十分重要的臨床指導(dǎo)意義。

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（本文采編 石冰）

Research progress on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws

Pan Jian, Wang Qizhang, Liu Jiyuan. (State Key Laboratory of Oral Diseases, Dept. of Oral and Maxillofacial Surgery, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

Bisphosphonates (BPs), as potent drugs inhibiting bone resorption, have been widely used for treatment of several diseases. In recent years, dentists and oral and maxillofacial surgeons reported continuously increasing cases of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws (BRONJ). This disease is clinically characterized by exposed bones, formation of sequestrum, pain, and halitosis. Provided that pathogenesis of BRONJ is unclear, effective treatments for this disease are currently unavailable. Thus, prevention plays an important role in the management of BRONJ. This review summarizes research progress on pathogenesis, risk factors, clinical characteristics, treatment, and prevention of this condition.

bisphosphonates; jaws; osteonecrosis

R 782.3+2

A

10.7518/hxkq.2017.01.004

2016-08-10；

2016-11-13

潘劍，教授，博士，E-mail：jianpancn@163.com

潘劍，教授，博士，E-mail：jianpancn@163.com

Correspondence: Pan Jian, E-mail: jianpancn@163.com.