整合素α2β1與藥物性牙齦增生相關性的研究進展

康穎竹 郭淑娟 劉程程 丁一

口腔疾病研究國家重點實驗室 華西口腔醫院牙周病科（四川大學），成都 610041

整合素α2β1與藥物性牙齦增生相關性的研究進展

康穎竹 郭淑娟 劉程程 丁一

口腔疾病研究國家重點實驗室 華西口腔醫院牙周病科（四川大學），成都 610041

藥物性牙齦增生（DIGO）是指長期服用某些藥物而引起的牙齦組織的纖維性增生和體積增大。牙齦細胞增多與胞外基質尤其是膠原蛋白的大量沉積是其主要病理表現。近年來研究表明，整合素α2β1與膠原吞噬作用密切相關，在DIGO的發生發展中發揮了重要作用。本文就整合素α2β1與DIGO相關性的研究進展進行綜述。

藥物性牙齦增生； 整合素α2β1； 膠原代謝； 膠原吞噬

藥物性牙齦增生（drug-induced gingival overgrowth，DIGO）是指長期服用某些藥物而引起的牙齦組織纖維性增生和體積增大，臨床表現為牙齦外形的肥大[1]。長期服用抗癲癇藥物苯妥英鈉、鈣通道阻滯劑硝苯地平和免疫抑制劑環孢菌素是DIGO發生的主要原因，但具體發生機制目前尚不清楚。有學者[2-3]認為，DIGO的發生可能與結締組織膠原代謝失衡有關。近年發現，整合素α2β1與DIGO的發生發展密切相關。整合素是一類細胞膜表面跨膜糖蛋白分子，主要參與介導細胞外基質和細胞內肌動蛋白骨架之間的雙向聯絡。整合素還可以作為基質分子受體，參與細胞內的信號轉導與活化，從而影響細胞遷移、細胞增殖和細胞凋亡等過程。因此，有關整合素α2β1和DIGO關系的研究不但具有重要的理論意義，也有望為DIGO的治療提供新的靶點。

1 整合素α2β1的結構和功能

1.1 整合素α2β1的結構

整合素是一類廣泛分布于細胞表面的黏附分子受體，由α和β兩個亞基以非共價鍵連接形成。在哺乳動物中共表達18種α亞基和8種β亞基，可組成24種不同的整合素分子。每個亞基均由細胞外結構域、跨膜結構域和細胞內結構域三部分組成，分別在整合素與特異性配體結合，錨定細胞表面以及與骨架蛋白和信號分子相互作用中發揮重要作用[4]。

整合素α2β1是首先被鑒定為膠原和層粘連蛋白的細胞外基質受體，由α2和β1亞基組成，也被稱為遲現抗原-2（very late appearing antigen-2，VLA-2）或淋巴細胞抗原CD49b。整合素α2β1具有高度保守的Ⅰ結構域，由220個氨基酸組成，其保守位點金屬離子結合位點（metal ion-dependent adhesion site，MIDAS）對Mg2+/Mn2+有明顯的傾向性。MIDAS的功能是介導整合素特異性配體結合，是膠原識別的關鍵[5]。

1.2 整合素α2β1的生物學功能

整合素一方面介導細胞與細胞以及細胞與細胞外基質（extracellular matrix，ECM）間的黏附，另一方面具有信號傳遞功能。研究[6]表明，整合素通過調控細胞黏附、細胞形態、細胞極性和細胞分化等細胞功能在組織形態生成中起著重要作用。其中，整合素α2β1對Ⅰ型膠原具有高親和力，是Ⅰ型膠原的主要受體[7]。生理情況下，整合素α2β1與膠原結合，Ca2+閥門開放，Ca2+內流，導致黏著斑蛋白激酶（focal adhesion kinase，FAK）通路磷酸化，進而激活細胞絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPKs）、胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERKs）、Rho激酶、溶膠蛋白等一系列信號分子，引發細胞骨架肌動蛋白和肌絲蛋白重組。細胞骨架的改變導致細胞膜內陷形成膠原吞噬泡，完成膠原在細胞內的降解[8-10]。因此，整合素α2β1與膠原結合是膠原吞噬的第一步，在膠原吞噬中發揮著關鍵作用。

2 藥物引起牙齦增生的機制

DIGO可由服用環孢菌素、硝苯地平及苯妥英鈉等藥物引起，但病理上均表現為牙齦結締組織中膠原束增多增粗[1]。成纖維細胞是牙齦結締組織中最主要的細胞成分，能夠合成膠原纖維、彈性纖維以及無定形的ECM，比如糖蛋白和糖胺多糖。成纖維細胞異常增殖和膠原代謝紊亂是導致膠原和其他ECM大分子（氨基葡糖多聚糖等）過度積累的主要原因[11-13]。有研究[14-15]報道，一些程序性細胞死亡基因在藥物性增生的牙齦組織中表達下調，如p53、B淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lymphonma gene 2，bcl-2）等。這些基因的表達下調可抑制細胞凋亡，導致牙齦細胞的異常增殖，引起牙齦體積增大。膠原代謝紊亂會導致牙齦結締組織的過度沉積。膠原代謝平衡主要是通過成纖維細胞的膠原合成和吞噬，基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）以及相關細胞因子來調節。膠原的合成受到多種促纖維生長因子的調節，如轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）、內皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血管緊張素Ⅱ（angiotension Ⅱ，Ang Ⅱ）、結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CCN2/CTGF）、胰島素樣生長因子（insulin like growth factor，IGF）和血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等[16]。膠原降解主要通過MMPs和膠原吞噬來實現。MMPs是一組鋅依賴性內肽酶，主要在細胞外基質降解過程中發揮作用，其激活和抑制通過組織基質金屬蛋白酶抑制劑（tissue matrix metalloproteinase inhibitors，TIMPs）來實現[17]。DIGO可導致牙齦成纖維細胞膠原吞噬能力下降，整合素α2β1在成纖維細胞識別膠原并吞噬消化的過程中發揮著重要作用。整合素α2β1對Ⅰ型膠原具有高親和力，而藥物可降低牙齦成纖維細胞中整合素α2β1的表達[18-21]，從而抑制成纖維細胞膠原吞噬能力。

3 整合素α2β1介導DIGO的相關機制

3.1 整合素α2β1表達水平

Ⅰ型膠原是牙齦組織中分布最廣且含量最高的膠原成分。整合素α2β1作為Ⅰ型膠原的主要受體，直接參與成纖維細胞與膠原的結合，是調節膠原細胞吞噬作用的關鍵。牙齦中整合素α2β1表達降低，從而導致膠原吞噬減少是DIGO的發病機制之一。Bolcato-Bellemin等[19]檢測正常人牙齦組織、牙周炎患者的牙齦組織及環孢菌素A誘導的增生牙齦組織中整合素α2β1表達情況，發現整合素α2β1 mRNA的表達水平在環孢菌素A誘導的增生牙齦組織中顯著降低；免疫組織化學實驗結果顯示，α2β1表達在3種組織的上皮層并無明顯差異，而在結締組織中環孢菌素A組表達下降。Kataoka等[20]通過小鼠動物模型實驗證實，環孢菌素A對小鼠牙齦成纖維細胞中整合素α2β1 mRNA和蛋白的表達均有抑制作用，并且能夠抑制成纖維細胞的膠原吞噬作用。Sardarian等[21]用不同質量濃度的環孢菌素A刺激人牙齦上皮細胞，發現藥物質量濃度為0.1、1、10、1 μg·mL-1時β1的表達受抑制，而α2在質量濃度大于1 μg·mL-1時表達受到抑制。同時環孢菌素A刺激可導致谷胱甘肽氧化酶活性增強，還原酶活性降低，提示氧化應激作用與整合素α2β1表達的改變是環孢菌素A誘導的牙齦增生的可能發病機制。此外，苯妥英鈉刺激可使牙齦成纖維細胞中整合素α2β1表達降低[18]。以上研究結果提示，藥物可能通過抑制牙齦中整合素α2β1的表達干擾膠原吞噬。由于各項研究采用的藥物濃度及細胞或組織類型不同，各種藥物對不同牙齦細胞中整合素α2β1的抑制作用是否具有差異以及此種抑制作用是否具有濃度依賴性尚需進一步研究。

3.2 整合素α2基因多態性

據研究[22-24]報道，整合素α2多態性位點整合素α2（+807）C/T與多種疾病的發生發展及預后相關，如急性冠狀動脈血栓、胃癌、特發性神經性聾等。目前，整合素α2基因（+807）C/T多態性是否是藥物性牙齦增生的遺傳易患因素，爭議較大。Ogino等[25]發現，服用硝苯地平人群中，DIGO患者攜帶807C/C等位基因的比例明顯高于非DIGO患者。此外，單海琴等[26]分別檢測99例服用環孢菌素A的DIGO患者和101例正常對照組整合素α2（+807）C/T 多態的基因型，發現C位點為服用環孢菌素者DIGO發生的高風險位點，帶有C位點的患者發生DIGO的風險是T位點患者的3.61倍。然而，Gürkan等[27]和楊斐等[28]則認為，整合素α2多態性與腎移植術后環孢菌素誘導牙齦增生無明顯相關性。基因多態性研究是疾病研究的重要方向，由于藥物、樣本量差異等因素，整合素α2基因多態性的研究結論尚不一致。

3.3 整合素α2β1介導DIGO相關信號通路

TGF-β是一類生物學活性十分廣泛的細胞因子，在人類TGF-β超家族有30多個成員，包括TGF-βs、激活素、骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）等[29]。研究[30]證實，TGF-β1具有成纖維細胞趨化作用，與多種基質積累型纖維化病變密切相關。Kondo等[31]發現，TGF-β1可通過提高腎成纖維細胞表達整合素α1和α2，增強細胞與膠原的黏附作用，從而刺激成纖維細胞膠原基質的改建。Li等[32]發現，通過小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）抑制TGF-β受體可降低膀胱癌T24細胞整合素α2β1基因的表達。除了腎臟、腫瘤細胞外，在牙齦成纖維細胞中也有關于TGF-β調控整合素α2β1表達的相關報道。Zhou等[33]發現，外源性TGF-β1對遺傳性牙齦纖維瘤患者和健康人原代培養牙齦成纖維細胞中整合素α2β1的表達均有刺激作用。Chung等[34]通過實時熒光定量聚合酶鏈式反應和免疫印跡實驗證實，環孢菌素A刺激可導致人牙齦成纖維細胞中TGF-β和音猬因子（sonic hedgehog homolog，Shh）的mRNA和蛋白表達均增加，并且TGF-β和Shh在促進DIGO發生過程中存在串話機制，說明TGF-β-Shh信號通路在DIGO中起重要的調節作用。TGF-β對整合素α2β1表達以及DIGO發生的調控作用也提示，TGF-β與整合素α2β1在DIGO發生發展中可能存在關聯。

整合素α2β1還受到多種物質以及信號通路的調控，主要包括盤狀結構域受體1（discoidin domain receptor 1，DDR1）、核心蛋白聚糖、磷酸酯酶-2A（phosphatase-2A，PP2A）信號通路等。Xu等[35]發現，DDR1、DDR2是與整合素相似的另一類膠原受體，DDRs結合膠原纖維的GVMGFO序列，而整合素結合Gxx’GEx’序列。DDRs的過表達或激活均可促進整合素α2β1介導的低、中親和力整合素配體的細胞黏附。Staudinger等[36]認為，在人、鼠成纖維細胞DDR1可調節整合素β1亞基糖基化作用，影響其轉錄后的修飾。DDR1過表達可提高β1亞基與膠原纖維的黏附性，從而調節膠原吞噬。進一步研究[37]發現，環孢菌素A可抑制膠原蛋白的結合和內化，膠原凝膠的收縮，細胞的遷移等，都具有DDR1依賴性，且環孢菌素A能顯著降低細胞表面的β1表達。由此可見，環孢菌素A誘導的牙齦增生可能與DDR1和整合素β1亞基的相互作用相關。此外，Bhide等[38]發現，Decorin可掩蓋人牙齦成纖維細胞中整合素α2β1膠原結合位點，導致細胞膠原纖維增多。整合素β1蛋白-磷酸酯酶-2A-結節硬化復合物（β1 integrin-protein phosphatase 2A-tuberous sclerosis complex，β1 Integrin-PP2A-TSC）也被證實在組織纖維化增生中起重要的調控作用。研究[39]發現，該復合體能激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶-蘇氨酸激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase-threonine kinase，PI3K-Akt）信號通路，抑制下游基因S6K1的表達，進而抑制細胞的增殖。整合素α2β1表達降低還會導致PP2A活性降低，從而激活其下游的促纖維因子糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3）和β-連環蛋白（β-catenin）的表達[40]。

鈣通道阻滯劑如硝苯地平、維拉帕米等均能引起DIGO。該類藥物能選擇性阻滯細胞膜鈣通道，抑制細胞外Ca2+內流，減少細胞內可利用的Ca2+量。整合素是一類金屬蛋白，受體功能依賴于Mg2+和Ca2+的相互作用，α2亞基Ⅰ域中含有3個Ca2+結合位點[41]。Grzesiak等[42]發現，整合素α2β1介導的Ⅰ型膠原與細胞黏附具有Mg2+依賴性，Ca2+則能抑制其黏附。Arora等[9]的研究提示，膠原與細胞表面整合素α2β1結合后，細胞外Ca2+內流，從而激活下游的rac信號通路和溶膠蛋白，GTP-rac與激活的溶膠蛋白能反饋增強整合素α2β1與膠原的結合力，而藥物則可通過干擾細胞鈣離子內流而降低整合素的結合力。可見Ca2+在整合素α2β1介導的DIGO中有重要作用，而鈣通道阻滯劑是否直接作用于整合素α2β1，與此相關的信號通路等問題仍需進一步研究。

綜上所述，整合素α2β1介導牙齦成纖維細胞膠原吞噬作用，其表達水平與基因多態性在DIGO的發生發展中起重要作用。TGF-β、DDR1、Decorin和Ca2+等可能是整合素α2β1介導DIGO發生過程中的關鍵信號分子。以整合素為靶點可望成為治療DIGO的重要途徑；但是整合素參與的各種信號轉導通路之間關系復雜，且各通路之間存在交互和協同作用，仍需要進行大量的研究。

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（本文編輯 吳愛華）

Research progression of the relationship between integrin α2β1 and drug-induced gingival overgrowth

Kang Yingzhu, Guo Shujuan, Liu Chengcheng, Ding Yi. (State Key Laboratory of Oral Diseases, Dept. of Periodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China)
Supported by: The Ministry of Health Department of Periodontics’ Clinical State Key Construction Specialist Foundation of China (2010).

Drug-induced gingival overgrowth (DIGO) is characterized by fi brous gingival hyperplasia and increased gingival volume. DIGO is histologically associated with proliferation of cells and deposition of extracellular matrices, particularly collagen. Integrin α2β1 is related to collagen phagocytosis and involved in the occurrence and progression of DIGO. This paper reviews the progress of research on the relationship between integrin α2β1 and DIGO.

drug-induced gingival overgrowth; integrin α2β1; collagens metabolism; collagen phagocytosis

R 781.4

A

10.7518/hxkq.2017.01.016

2016-03-15；

2016-05-07

衛生部牙周科國家臨床重點專科建設項目（2010）

康穎竹，碩士，E-mail: 532217500@qq.com

丁一，教授，博士，E-mail：yiding2000@126.com

Correspondence: Ding Yi, E-mail: yiding2000@126.com.