絕經前乳腺癌術后輔助治療對月經的影響

關競紅，馬淼，孫強，陳蓉

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 1.乳腺外科；2.婦產科，北京 100730)

絕經前乳腺癌術后輔助治療對月經的影響

關競紅1，馬淼2#，孫強1，陳蓉2*

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 1.乳腺外科；2.婦產科，北京 100730)

目的 探討乳腺癌術后輔助治療對月經的影響。 方法 回顧性分析2014年9月至2015年2月在我院乳腺外科門診隨診的216例絕經前乳腺癌患者資料。探討不同的術后輔助治療(僅接受化療、僅接受他莫昔芬治療、化療聯合他莫昔芬治療)對月經狀態的影響，并對接受術后輔助化療患者出現化療誘導閉經的相關因素進行探討。 結果 術后接受輔助化療的患者中超過半數(58.3%)出現閉經；僅接受他莫昔芬治療的患者極少(3.6%)出現閉經，但近半數(43.9%)出現月經不規律；化療誘導閉經的發生與年齡、化療方案及是否同時接受他莫昔芬內分泌治療有關(P<0.05)，年齡>40歲、蒽環為主的化療方案及接受他莫昔芬治療均增加化療誘導閉經的發生率(P<0.05)；月經能否恢復與年齡有關(P<0.05)，年齡>40歲增加化療誘導長期性閉經的發生率(P<0.05)，而與化療方案、是否接受他莫昔芬治療無關(P>0.05)；短暫性閉經患者月經恢復時間平均為(8.0±2.5)個月，超過12.9月者幾乎不再恢復月經。 結論 術后輔助化療可能導致閉經，年齡越大、蒽環為主化療及同時接受他莫昔芬治療者越容易發生；僅接受他莫昔芬內分泌治療患者極少出現閉經。

乳腺癌； 輔助治療； 絕經前； 月經狀態

(JReprodMed2017，26(2)：106-111)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，中國女性的乳腺癌發病年齡與歐美國家不同，呈現出明顯的“雙峰”態勢：45～59歲為第一個高峰，70～74歲為第二個高峰。我國調查數據顯示，以10年為間隔單位進行分組，40～49歲年齡組的婦女發病率最高[1]。乳腺癌的治療是以手術為基礎，結合化療、放療、內分泌治療以及靶向治療的綜合治療[2]。乳腺癌術后輔助治療提高了乳腺癌患者的生存率，但對于絕經前乳腺癌患者，術后輔助治療可能使這部分患者出現月經狀態的改變。一方面，術后輔助化療藥物對卵巢的毒性作用，導致部分絕經前乳腺癌患者出現閉經，同時伴隨而來的生育問題、生活質量的下降引起了醫生和患者的關注和重視[3]；另一方面，選擇性雌激素受體調節劑他莫昔芬也可能使絕經前乳腺癌患者出現月經改變[4]。本研究調查絕經前乳腺癌患者接受術后輔助治療對月經狀態的影響，并對化療誘導閉經發生的相關影響因素進行探討。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2014年9月至2015年2月在我院乳腺科門診隨診的乳腺癌患者。

納入標準：(1)年齡<50歲；(2)術后病理均經我院病理科證實；(3)手術時間距調查開始≥半年；(4)接受手術時均有規律月經；(5)有完整的子宮和卵巢。

全部患者均完成面對面的問卷調查，并由乳腺專科人員分析基礎病例資料。

二、治療方法回顧

根據乳腺癌分期和病理，所有患者于2010年10月18日至2014年8月25日接受了手術治療，術后接受了不同的輔助治療，包括術后僅輔助化療、術后僅他莫昔芬治療、術后輔助化療聯合他莫昔芬治療。每個患者的術后輔助治療方案均遵循中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范[5]。

三、月經狀態評估

月經狀態評估通過問卷形式獲得，包括具體改變過程、月經改變時的治療療程、月經改變后是否恢復以及月經恢復的時間。

月經狀態嘗試分成以下幾種類型[6]：(1)月經規律：1年之內兩次月經周期的周期長度變化<7 d；(2)月經不規律：1年之內兩次月經周期長度變化≥7 d；(3)閉經：分為短暫性閉經(停經≥6個月，隨訪期間月經恢復)和長期性閉經(停經≥6個月，且至隨訪結束未恢復月經)。

化療誘導閉經這一概念在國內外文獻均有提及，但缺乏統一的標準，定義為化療期間停經時間≥3～6個月[7-8]，甚至≥12月或更久[3]。結合目前婦科內分泌領域關于閉經的定義[9]。本文定義化療誘導閉經以≥6個月為界。

四、分組及數據分析

符合納入標準的患者，根據術后不同的輔助治療方案分為3組：僅輔助化療、僅他莫昔芬治療、輔助化療聯合他莫昔芬治療；術后接受輔助化療的患者，根據不同的化療方案，進一步分為3個亞組：蒽環類為主的化療方案、蒽環類+紫杉醇類藥物的化療方案、不含蒽環類藥物的化療方案。分析各組患者的月經狀態。

五、統計方法

采用SPSS20.0軟件進行統計學處理。計數資料采用頻數(百分比)表示，計量資料采用均數±標準差表示。臨床特征分析：年齡比較采用ANOVA分析，其余臨床特征(例如：腫瘤大小、淋巴結狀態、臨床分期和激素受體等)比較采用卡方分析；不同輔助治療方案組的月經改變比較采用卡方分析。影響化療誘導閉經及化療誘導長期性閉經發生的單因素及多因素分析均采用Logistic回歸分析。單一樣本采用單樣本K-S檢驗進行正態分布檢驗。

結 果

一、患者臨床特征

符合納入標準共216例，年齡25～49歲，中位年齡41.5歲。隨訪時間6個月～14年，中位隨訪時間1.7年。41例僅接受了術后輔助化療，57例僅接受了術后他莫昔芬治療，115人接受了術后輔助化療聯合他莫昔芬治療，3例僅接受了術后放療。因接受單純放療的病例數少，且目前普遍認為乳腺癌術后放療與月經改變無關[2-3]，故本文的后續分析中未納入放療病例。

患者臨床特征總結見表1。三組患者臨床特征除了孕、產次無統計學差異外，年齡、腫瘤大小、淋巴結狀態、臨床分期和激素受體均存在統計學差異(P<0.05)。

表1 患者臨床特征[n(%)]

二、術后輔助治療對月經的影響

術后僅接受輔助化療組(化療組)大部分患者出現了閉經(41.5%)或月經不規律(46.3%)；術后僅接受他莫昔芬治療組(他莫昔芬組)極少數患者出現閉經(3.6%)，但近半數患者(43.9%)出現月經不規律；術后接受輔助化療聯合他莫昔芬治療(聯合治療組)超過半數的患者(64.3%)出現閉經，且長期性閉經所占的比例較高(表2)。

在接受術后輔助化療的156例(單純化療41例、化療+他莫昔芬聯合治療115例)患者中，54例(34.6%)接受了以蒽環類為主方案化療，81例(51.9%)接受了蒽環類聯合紫杉醇類方案化療，21例(13.5%)接受了不含蒽環類方案化療。共91例(58.3%)出現了化療誘導閉經，其中長期性閉經55例(35.2%)、短暫性閉經36例(23.1%)(表2)。

短暫性閉經的37例患者，僅1例發生在他莫昔芬治療組，其他36例接受了化療者(或僅化療，或化療聯合他莫昔芬治療)是在(2.1±1.4)個化療療程時出現停經，經過(8.0±2.5)個月恢復月經。月經恢復時間經單樣本K-S檢驗符合正態分布，95%參考值范圍為(3.1，12.9)個月。短暫性閉經患者，停經時間超過12.9個月幾乎不再恢復月經。

三、術后輔助化療誘導閉經相關因素分析

單因素分析結果顯示，年齡、化療方案、雌/孕激素受體狀態、是否接受他莫昔芬等均與化療誘導閉經的發生相關(P<0.05)(表3)。

多因素logistic回歸分析證實，年齡>40歲、接受他莫昔芬均增加化療誘導閉經的發生(P<0.05)；與以蒽環類為主化療相比，不含蒽環類化療方案減少了化療誘導閉經的發生(P<0.05)，蒽環類+紫杉醇類化療方案不增加化療誘導閉經的發生率(P>0.05)(表3)。

四、化療誘導長期性閉經相關因素分析

在接受術后輔助化療的156位患者中共55(35.2%)人出現了長期性閉經。在化療誘導的長期性閉經中，單因素分析顯示年齡與化療誘導長期性閉經的發生相關(P<0.05)，化療方案、是否接受他莫昔芬與化療誘導長期性閉經的發生無關(P>0.05)。多因素logistic回歸分析證實，排除其它因素的影響，年齡>40歲增加化療誘導長期性閉經的發生(P<0.05)(表4)。

表2 術后輔助治療對月經改變的影響[n(%)]

表3 化療誘導閉經發生的單因素和多因素分析

表4 化療誘導長期性閉經的單因素及多因素分析

討 論

中國女性發生乳腺癌的年齡明顯較歐美早，有更多的絕經前的乳腺癌患者。這些患者相對年輕，手術后的輔助治療常常是必不可少，但這些輔助治療對月經狀態的影響并不明確。本研究初步回顧性分析了各種輔助治療對月經狀態的影響。

他莫昔芬是選擇性雌激素受體調節劑，在絕經前乳腺癌患者中雌/孕激素受體陽性的患者中應用可減少乳腺癌復發率和死亡率。他莫昔芬可能通過減少下丘腦垂體性腺軸的負反饋，使血漿中雌激素水平升高[4]。Manni等[10]研究了他莫昔芬對于轉移性乳腺癌患者的月經狀態的影響，發現月經狀態可以是無改變或閉經，認為其對卵巢的功能影響是暫時性的和可逆轉的。總體來說，他莫昔芬對于月經改變的影響的相關研究較少，主要原因是絕經前乳腺癌患者只接受術后他莫昔芬治療的患者很少。本研究結果表明，在術后僅接受他莫昔芬患者中，近一半出現了月經不規律，但極少發生閉經。這與上述研究結果相符。

化療藥物對增殖活躍的乳腺癌細胞有直接抑制作用，同時也不可避免地對增殖活躍的卵巢組織有一定抑制作用，從而影響卵巢功能，導致月經狀況的改變，甚至提前絕經。化療影響絕經前患者的生育功能，并可能引起絕經相關癥狀，如潮熱、性生活障礙、泌尿系統、心血管系統等癥狀[2]，對患者的生活質量造成一定的困擾。本研究中絕經前乳腺癌患者在輔助治療過程中閉經的總體發生率為43.7%，但主要見于化療的患者，這些患者或僅用化療，或化療后輔助他莫昔芬治療，前者閉經率41.5%，后者閉經率64.3%。與此對應的是術后僅接受他莫昔芬治療的患者僅3.6%出現了閉經。說明化療是月經狀態的明確影響因素。

化療誘導閉經這一概念在國內外很多文獻都有提及，對于其定義缺乏統一標準。有文獻定義為停經≥3～6月[7-8]，另有文獻定義為停經≥12月或更久[3]。結合目前關于異常子宮出血術語的定義[9]，在本研究中以停經≥6月定義為閉經。術后輔助化療患者中，化療誘導閉經的發生率超過一半。有研究指出他莫昔芬內分泌治療也與化療誘導閉經的發生相關[4]。本研究也證實了這一點，聯合治療組比單純化療組的閉經率明顯高(64.3% vs.41.5%)。一些研究結果表明，化療誘導閉經的發生與年齡及化療方案有關[4，7，11-12]。本研究結果也證實，年齡>40歲、蒽環類為主化療方案化療誘導閉經的發生率增加。有研究指出乳腺癌輔助化療方案中聯合紫杉醇類化療藥物并沒有影響化療誘導閉經發生率[13-14]，本研究的結果類似。

對于乳腺癌患者判斷是否絕經有很大的臨床意義，因為一旦患者絕經，輔助內分泌治療改為芳香化酶抑制劑更有利于腫瘤的預后；但絕經前患者是不能采用芳香化酶抑制劑的。有研究表明，在發生化療誘導短暫性閉經患者中，經過6～12個月可恢復月經，意味著卵巢功能還有可能恢復[15-16]。本研究結果中短暫性閉經患者經過平均8.0個月恢復月經，停經時間超過12.9個月幾乎不再恢復月經。研究表明化療誘導閉經發生后能否恢復月經與年齡有關：年齡越大，發生化療誘導閉經后越不易恢復月經[7，12-16]。本研究結果也證實，化療誘導長期性閉經的發生與年齡有關，40歲以上患者更易發生永久性閉經。因此，對于乳腺癌術后輔助化療或內分泌治療患者，絕經判斷須慎重，尤其在較年輕的患者剛剛達到閉經診斷標準(停經6個月)時，不要輕易診斷卵巢功能徹底衰竭即絕經，可能這些患者還是有一定的機會恢復卵巢功能。

年輕乳腺癌患者面臨相對更差的腫瘤預后，以及化療誘導閉經帶來的一系列副作用，如生育功能的受損、絕經癥狀的提前出現等。但化療誘導閉經也有其益處，有研究表明化療誘導閉經1年的患者無復發生存期和總體生存率有所提高[17]。本研究發現，年齡是化療誘導閉經的主要危險因素，且年齡越大，發生閉經后越不易恢復月經。化療方案也與化療誘導閉經的發生有關，以蒽環類為主的化療往往增加其發生風險。這些發現有助于指導患者制定最好的個體化治療方案，平衡化療的可能收益與其可能的副作用和遠期危害[3]。

本研究只是一項初步研究，還存在一些問題。雖然設計問卷中包括了除閉經以外的其它異常子宮出血，但應答率不高，故未能進一步分析。本研究為回顧性分析，并且隨診時間還不夠長。今后可以在此基礎上進一步設計前瞻性研究，擴大樣本量，增加性激素、抗苗勒管激素、抑制素B水平等指標的動態監測，進一步完善卵巢功能的評估方法，并且延長隨診時間，相信可以得到更好的研究結果。

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[編輯：羅宏志]

Impacts of adjuvant therapies on menstruation in patients with premenopausal breast cancer

GUANJing-hong1，MAMiao2#，SUNQiang1，CHENRong2*

1.DepartmentofBreastSurgery，2.DepartmentofObstetrics&Gynecology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege/ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730

Objective：To investigate the impacts of adjuvant therapies on menstruation in the patients with premenopausal breast cancer.Methods：The data of 216 patients with premenopausal breast cancer inDepartment of Breast Surgery in Peking Union Medical College Hospital from September 2014 to February 2015 were retrospectively analyzed.The patients were divided into three groups according to the adjuvant therapies： chemotherapy only group，tamoxifen therapy only group，and chemotherapy combined with tamoxifen endocrine therapy group.The impacts of different adjuvant therapies on menstruation were investigated and the factors related with chemotherapy-induced amenorrhea were also explored.Results：Approximately more than half(58.3%) patients with chemotherapy developed amenorrhea.Only 3.6% patients received tamoxifen treatment development amenorrhea nearly half(43.9%) of them developed irregular menstruation.Age，chemotherapy regimens and combined with tamoxifen treatment were associated with chemotherapy induced amenorrhea(CIA)(P<0.05).In the patients Aged more than 40 years，anthracycline-based chemotherapy and combined with tamoxifen treatment were associated with increased probability of CIA(P<0.05).Menstrual recovery was associated with age(P<0.05).Age>40 years old was associated with increased probability of permanent CIA(P<0.05)，however，neither chemotherapy regimens nor tamoxifen usage were associated with it(P>0.05).Menstrual recovery time of temporary amenorrhea was 8.0±2.5 months，and menstruation was almost no longer recovery if CIA time was more than 12.9 months.Conclusions：Chemotherapy for breast cancer can induce amenorrhea.The older age and anthracycline-based chemotherapy combined with tamoxifen treatment were more prone to amenorrhea.The patients received tamoxifen seldom develop amenorrhea.

Breast cancer； Adjuvant therapy； Premenopause； Menstrual states

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.02.002 ·臨床研究·

2016-08-06；

2016-10-09

關競紅，女，福建廈門人，本科，主治醫師，乳腺外科專業.(#共同第一作者；*

，Email：chenrongpumch@163.com)