PTEN蛋白表達(dá)與中國人群前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的Meta分析

安琪，谷翊群

(國家衛(wèi)生計(jì)生委男性生殖健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所，北京 100081))

PTEN蛋白表達(dá)與中國人群前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的Meta分析

安琪，谷翊群*

(國家衛(wèi)生計(jì)生委男性生殖健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所，北京 100081))

目的 利用Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)PTEN蛋白表達(dá)與中國人群前列腺癌發(fā)生的相關(guān)性。 方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、CBM、中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫，納入有關(guān)PTEN蛋白表達(dá)與中國人群前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及不同臨床病理特征相關(guān)性的病例-對(duì)照研究，采用 Revman 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并根據(jù)NOS量表進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 結(jié)果 最終納入26個(gè)研究，其中前列腺癌組1 025例，前列腺增生組461例，正常前列腺組37例。Meta分析結(jié)果顯示：前列腺癌組織中PTEN蛋白的表達(dá)量低于前列腺增生患者[OR=0.03，95%CI(0.02，0.05)，P<0.01]和正常前列腺患者[OR=0.03，95%CI(0.01，0.11)，P<0.01]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。前列腺癌組織的中低分化組PTEN蛋白的表達(dá)量低于高分化組[OR=0.20，95%CI(0.15，0.27)，P<0.01]；前列腺癌組織 JWP 分期中C+D 期PTEN蛋白的表達(dá)量低于A+B期組[OR=0.11，95%CI(0.08，0.16)，P<0.01]；前列腺癌患者中伴轉(zhuǎn)移組PTEN蛋白的表達(dá)量低于未移組[OR=0.10，95%CI(0.05，0.19)，P<0.01]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 PTEN蛋白表達(dá)與中國人群前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及臨床病理特征的相關(guān)性顯著，鑒于受到納入病例數(shù)量和文獻(xiàn)質(zhì)量的限制，上述結(jié)論亟待國內(nèi)更多大樣本、多中心、高質(zhì)量研究來加以驗(yàn)證。

PTEN； 前列腺癌； 中國人群； 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)； 薈萃分析

(JReprodMed2017，26(2)：112-119)

資料與方法

一、納入與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.研究對(duì)象：組織樣本均經(jīng)臨床病理確診為前列腺癌、前列腺增生或正常前列腺組織，且組織樣本來源全部為中國人。

2.研究類型：納入PTEN蛋白表達(dá)與中國人群前列腺癌相關(guān)性的病例-對(duì)照研究，以評(píng)價(jià)PTEN蛋白表達(dá)量與前列腺癌病理分級(jí)、臨床分期、腫瘤轉(zhuǎn)移等的相關(guān)性。

3.暴露因素：PTEN蛋白表達(dá)。

4.結(jié)局指標(biāo)：前列腺癌發(fā)生、病理分級(jí)、臨床分期、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及遠(yuǎn)期預(yù)后。

5.剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)數(shù)據(jù)不全或無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(2)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(3)無法聯(lián)系作者的文獻(xiàn)；(4)NOS量表評(píng)分小于5分的文獻(xiàn)。

二、檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫，收集有關(guān) PTEN蛋白表達(dá)與中國人群前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及不同臨床病理特性相關(guān)的病例-對(duì)照研究。檢索時(shí)限均為建庫至 2016 年 8 月，檢索采用主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，中文檢索詞為：前列腺癌、前列腺腫瘤、PTEN；英文檢索詞為：Prostate cancer、Prostate neoplasm、PTEN、Chinese。人工檢索全部納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以便補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。

在新舊動(dòng)能轉(zhuǎn)換的背景下，“創(chuàng)新”是驅(qū)動(dòng)校企合作的有利元素，傳統(tǒng)的職業(yè)教育模式要被取代，現(xiàn)代學(xué)教學(xué)模式和現(xiàn)代學(xué)徒制人才培養(yǎng)模式將成為主流。

三、文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

按照討論制定的納入與剔除篩選標(biāo)準(zhǔn)，由兩名研究人員獨(dú)立評(píng)估操作。首先閱讀標(biāo)題進(jìn)行初篩，對(duì)檢出的重復(fù)文獻(xiàn)進(jìn)行剔除；再閱讀摘要進(jìn)行復(fù)篩，剔除與本研究無關(guān)文獻(xiàn)；最后瀏覽全文選取符合納入資格的文獻(xiàn)。按照研究需要設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)提取表格，提取內(nèi)容包括：(1)納入研究的基本信息，包括第一作者與發(fā)表時(shí)間等；(2)研究對(duì)象的基線(baseline)情況，包括各研究的樣本量、PTEN蛋白表達(dá)定性、前列腺癌病理學(xué)分級(jí)、Jewett-Whitmore-Prout(JWP)臨床分期、腫瘤轉(zhuǎn)移情況等；(3)評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)采用觀察性研究質(zhì)量評(píng)價(jià)工具 NOS 量表(Newcastle-Ottawa Scale)，對(duì)最終納入的病例-對(duì)照研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[6-7]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的軟件Revman 5.3進(jìn)行薈萃分析，通過Q 檢驗(yàn)以明確有無異質(zhì)性(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)[7]。若Q檢驗(yàn)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.10 且I2≤50%)，選取固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P≤0.10 且I2>50%)，則采取亞組薈萃分析或采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，并逐個(gè)剔除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析以檢測異質(zhì)性文獻(xiàn)。對(duì)于二分類資料采用比值比(Odds ratio，OR)分析統(tǒng)計(jì)量效應(yīng)，各效應(yīng)以95%可信區(qū)間(Confidence interval，CI)表示。

結(jié) 果

一、檢索情況

對(duì)計(jì)算機(jī)檢索出的文獻(xiàn)均由本人獨(dú)立選擇并提取相應(yīng)數(shù)據(jù)資料，初步有458篇文獻(xiàn)納入研究，進(jìn)一步通過評(píng)估文題摘要并按納入標(biāo)準(zhǔn)剔除重復(fù)和無關(guān)文獻(xiàn)432篇文獻(xiàn)后，最終有26篇[8-33]文獻(xiàn)納入研究，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果(圖1)。其中前列腺癌組1 025例，前列腺增生組461例，正常前列腺組37例，納入文獻(xiàn)全部為中文(表1)。

二、Meta分析結(jié)果

1.前列腺癌組織對(duì)比非前列腺癌組織：共23篇[9，11-22，24-33]文獻(xiàn)納入，報(bào)告了PTEN蛋白在前列腺癌組織與非前列腺癌組織中的表達(dá)情況，其中有22項(xiàng)[9，11-20，22，24-33]研究報(bào)道了PTEN蛋白在前列腺癌組織與前列腺增生組織中的表達(dá)情況，4項(xiàng)[20-21，29，31]研究報(bào)道了PTEN蛋白在前列腺癌組織與正常前列腺組織中的表達(dá)情況，在綜合考慮到盡量降低研究異質(zhì)性的前提下進(jìn)行亞組薈萃分析。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)Heterogeneity：Chi2=18.02，df=25(P=0.84)，I2=0%，即納入亞組的23項(xiàng)研究具有高度同質(zhì)性，應(yīng)選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：前列腺癌組織中的PTEN蛋白表達(dá)量顯著低于非前列腺增生組織，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.03，95%CI(0.02，0.05)，P<0.01]。其中與前列腺增生組織亞組Meta 分析結(jié)果顯示：Chi2=16.47，df=21(P=0.74)，I2=0%，應(yīng)用固定模型[OR=0.03，95%CI(0.02，0.05)，P<0.01]；而與正常前列腺組織亞組Meta 分析結(jié)果顯示：Chi2=1.51，df=3(P=0.68)，I2=0%，應(yīng)用固定模型[OR=0.03，95%CI(0.01，0.11)，P<0.01](圖2)。

2.前列腺癌中低分化對(duì)比高分化：共23篇[8-11，13，15-32]文獻(xiàn)納入，報(bào)告了PTEN蛋白在前列腺癌組織中分化分級(jí)的情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)Heterogeneity：Chi2=27.53，df=22(P=0.19)，I2=20%，即納入亞組的23項(xiàng)研究具有同質(zhì)性，應(yīng)選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：中低分化組的前列腺癌組織PTEN蛋白表達(dá)量顯著低于高分化組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.20，95%CI(0.15，0.27)，P<0.01](圖3)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

文獻(xiàn)作者年份Pca(n)BPH(n)NP(n)分化程度(中低/高)JWP分期(C+D/A+B)轉(zhuǎn)移(是/否)NOS評(píng)分王濤等2015[8]215--46/138--7石鵬等2014[9]5630-8/112/17-7沈芳榮等2013[10]42--3/7--7楊俠等2011[11]5840-13/222/39-7李道旺等2010[12]6230----6羅振國等2009[13]4922-7/62/11-7王日東等2009[14]1827----6鄒義華等2008[15]3920-5/103/12-7蔣宏毅等2008[16]2618-2/72/17-7徐慶剛等2007[17]4210-11/65/12-7尚亞峰等2007[18]5151-11/44/12-7李樹平等2007[19]3210-5/52/82/77龍益軍等2007[20]6467239/93/150/187聶光輝等2007[21]292093/93/92/127熊冰等2006[22]325-7/55/7-7宋力等2006[23]4520-5/102/131/337高強(qiáng)利等2005[24]5016-4/41/7-7谷化平等2005[25]4210-4/103/112/127戚曉平等2005[26]325-7/72/12-7胡傳義等2004[27]427-15/123/122/137張超雄等2004[28]5510-4/41/7-7戚曉平等2004[29]42534/71/10-7施紅旗等2004[30]358-25/157/33-7戚曉平等2003[31]773024/71/10-7林考興等2003[32]5840-5/33/61/77李道旺2010[33]6230----6

注：Pca：前列腺癌；BPH：前列腺增生；NP：正常前列腺組織

3.前列腺癌患者JWP分期C+D期對(duì)比 A+B期：共21篇[9，11，13，15-32]文獻(xiàn)納入，報(bào)告了PTEN蛋白在前列腺癌組織中臨床分期的情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)Heterogeneity：Chi2=11.95，df=20(P=0.92)，I2=0%，即納入亞組的21項(xiàng)研究具有同質(zhì)性，應(yīng)選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：前列腺癌組織C+D期的PTEN蛋白表達(dá)量顯著低于A+B期，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.11，95%CI(0.08，0.16)，P<0.01](圖4)。

4.前列腺癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移對(duì)比未轉(zhuǎn)移：共7篇[12，20-21，23，25，27，32]文獻(xiàn)納入，報(bào)告了PTEN蛋白在前列腺癌患者中發(fā)生轉(zhuǎn)移與未轉(zhuǎn)移的情況，無論報(bào)告是否為淋巴轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)Heterogeneity：Chi2=1.90，df=6(P=0.93)，I2=0%，即納入亞組的7項(xiàng)研究具有同質(zhì)性，應(yīng)選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：前列腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者PTEN蛋白表達(dá)量顯著低于未轉(zhuǎn)移組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.10，95%CI(0.05，0.19)，P<0.01](圖5)。

圖2 PCa與非PCa比較PTEN蛋白表達(dá)的固定效應(yīng)模型圖

圖3 PCa高分化組與中低分化組比較PTEN蛋白表達(dá)的固定效應(yīng)模型圖

討 論

近年來PTEN基因的抑癌作用機(jī)制及其蛋白表達(dá)異常，已成為前列腺癌發(fā)病機(jī)理研究的重點(diǎn)。PTEN基因的失活主要表現(xiàn)為 PTEN蛋白表達(dá)缺陷或低表達(dá)，進(jìn)而引發(fā)相應(yīng)的抑癌作用的喪失或降低，最終導(dǎo)致其參與的細(xì)胞生物學(xué)行為調(diào)控的失衡繼而發(fā)生腫瘤[4]。PTEN蛋白是由1 209個(gè)核苷酸構(gòu)成的開放閱讀框架(ORF)編碼而成，其具有磷酸酪氨酸酶和雙重特異性磷酸酶結(jié)構(gòu)域定位于細(xì)胞漿，能使某些磷脂或蛋白激酶的相應(yīng)位點(diǎn)去磷酸化，進(jìn)而對(duì)調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞粘附、細(xì)胞遷移以及分化產(chǎn)生影響[34]。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，PTEN蛋白表達(dá)量在前列腺癌組織中明顯低于前列腺增生組織或正常前列腺組織，并且PTEN蛋白的表達(dá)與前列腺癌臨床分期、病理分級(jí)以及Gleason評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示PTEN蛋白隨前列腺癌惡性程度的增高或發(fā)生轉(zhuǎn)移而表達(dá)缺失或低表達(dá)[8-33]。

由于血清總PSA值對(duì)前列腺癌早期診斷和篩查存在一定的局限性，尤其是當(dāng)血清PSA處于4～10 ng/ml的灰色區(qū)間時(shí)，往往需要進(jìn)一步配合檢測游離PSA、計(jì)算F/T比值甚至通過TRUS測量前列腺體積來計(jì)算前列腺特異抗原密度(PSAD)值等方法，但前列腺癌最終檢出率僅為25%左右。在臨床工作中，還須特別注意檢測血清PSA水平前兩周內(nèi)，應(yīng)避免直腸指檢、前列腺按摩以及經(jīng)尿道導(dǎo)尿等醫(yī)源性操作的干擾。早期有國外研究報(bào)道，服用非那雄胺第一年時(shí)可降低PSA水平至原有的50%，因此須校正系數(shù)來判斷PSA是否在正常范圍內(nèi)[35]。根據(jù)我國最新版《中國臨床泌尿外科疾病診斷治療指南》的建議，應(yīng)將穩(wěn)定服用非那雄胺6個(gè)月以上患者的總PSA系數(shù)加倍[36]。影像學(xué)MRI通過綜合應(yīng)用T2WI、DWI以及MRS三種成像方式能比較直觀準(zhǔn)確的顯示部分病變部位的異常信號(hào)，但信號(hào)的特異性容易受到出血、炎癥等干擾因素影響而易導(dǎo)致誤診事件的發(fā)生。伴隨逐步開展檢測PTEN、Survivin以及E-cadherin等靶點(diǎn)基因的蛋白表達(dá)量，有研究報(bào)道稱PTEN蛋白缺失能獨(dú)立預(yù)測中國前列腺癌患者的生化復(fù)發(fā)，穩(wěn)定檢測PTEN蛋白的表達(dá)情況有望在臨床前列腺癌管理中發(fā)揮重要作用[8]。因此，在測定疑似前列腺癌患者血清PSA水平的同時(shí)，除了選擇輔以影像學(xué)MRI檢查外，還可聯(lián)合檢測前列腺組織中PTEN蛋白表達(dá)情況，對(duì)前列腺癌的早期診斷和預(yù)后判斷都有一定的參考價(jià)值。

圖4 PCa高C+D期與A+B期比較PTEN蛋白表達(dá)的固定效應(yīng)模型圖

圖5 PCa發(fā)生轉(zhuǎn)移與未轉(zhuǎn)移比較PTEN蛋白表達(dá)的固定效應(yīng)模型圖

Meta分析能充分利用現(xiàn)有的文獻(xiàn)資料，對(duì)相同研究目的多中心結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)整合、定量匯總和合并分析，從而達(dá)到擴(kuò)大樣本量，提高檢驗(yàn)效能的目的，尤其是當(dāng)多個(gè)研究結(jié)果不一致或無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，通過 Meta 分析能得到更加貼近實(shí)際的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，進(jìn)而回答所研究問題。本研究搜集了PTEN蛋白表達(dá)與我國人群前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、臨床分期和病理分級(jí)等相關(guān)性的研究文獻(xiàn)，最終Meta分析結(jié)果提示：PTEN蛋白在前列腺癌組織中的表達(dá)顯著低于前列腺增生組織和正常前列腺組織，且PTEN蛋白在前列腺癌組織中的表達(dá)隨前列腺癌病理分級(jí)和臨床分期的增加、伴有轉(zhuǎn)移而逐漸降低。因此，推測PTEN蛋白表達(dá)缺陷或低表達(dá)可以作為晚期前列腺癌預(yù)后的標(biāo)志物，亦可為臨床分期、病情進(jìn)展以及預(yù)后判定等提供具有指導(dǎo)意義的評(píng)價(jià)指標(biāo)，并且PTEN蛋白表達(dá)的檢測可能會(huì)有益于前列腺癌患者獲得預(yù)先保護(hù)的機(jī)會(huì)。

此外，本文尚有一定的局限性：(1)本次Meta分析所納入的文獻(xiàn)均為公開發(fā)表并可全文獲取完整數(shù)據(jù)資料的文獻(xiàn)共計(jì)26篇，由于缺乏足夠數(shù)量的大樣本、高質(zhì)量、多中心的病例-對(duì)照研究，這可能會(huì)影響到本Meta分析結(jié)果的精確度和可靠性；(2)Meta分析原本是一種觀察性研究，因此質(zhì)控和篩選標(biāo)準(zhǔn)不可能完全統(tǒng)一，例如雖有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了PTEN蛋白表達(dá)與血清PSA水平相關(guān)性的研究，但其劃分標(biāo)準(zhǔn)卻不一致，造成了無法對(duì)血清PSA水平進(jìn)行薈萃分析；共有21篇納入臨床分期研究的文獻(xiàn)，但大多采用的是JWP臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，而2014版《中國臨床泌尿外科疾病診斷治療指南》則推薦使用 TNM 分期[36]；(3)納入研究間的異質(zhì)性主要出現(xiàn)在前列腺癌中低分化組與高分化組的比較，這可能是由Gleason 評(píng)分的主觀病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)不一致所導(dǎo)致的。

綜上所述，在今后研究中需要開展前列腺癌與PTEN蛋白相關(guān)性研究時(shí)，臨床研究人員應(yīng)嚴(yán)格按照規(guī)范進(jìn)行報(bào)告，并盡可能納入含有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的年齡、血清PSA水平以及PTEN蛋白表達(dá)量等指標(biāo)的高質(zhì)量病例-對(duì)照研究以進(jìn)一步加以驗(yàn)證，為前列腺癌的早期診斷和預(yù)后提供循證醫(yī)學(xué)的參考依據(jù)。

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[編輯：王慧萍]

Correlation between PTEN expression and prostate cancer risk in Chinese population： ameta-analysis

ANQi，GUYi-qun*

NationalHealth﹠FamilyPlanningKeyLaboratoryofMaleReproductiveHealthy，NationalResearchInstituteforFamilyPlanning，Beijing100081

Objective：To systematically review the correlation between PTEN expression and prostate cancer in Chinese population.Methods：All the studies regarding the correlation between PTEN expression and prostate cancer in Chinese population were collected from the databases，including PubMed，Embase，CBM，CNKI，VIP and Wanfang etc.Meta-analysis was performed using Revman 5.3 software，and the risk of bias was assessed according to the Newcastle-Ottawa Scale(NOS).Results：A total of 26 studies were included，involving 1025 patients with prostate cancer，461 patients with benign prostatic hyperplasia cases，and 37 controls.The results of meta-analysis showed that the prostate cancer group had a lower PTEN expression level compared with the benign prostatic hyperplasia group [OR=0.03，95%CI(0.02，0.05)，P<0.01] and the control group[OR=0.03，95%CI(0.01，0.11)，P<0.01].Moreover，the expression level of PTEN was lower in the low and medium differentiation group than that in the high differentiation group [OR=0.20，95%CI(0.15，0.27)，P<0.01].The expression of PTEN was significantly lower in the C+D staget than that in the A+B stage in JWP staging of prostate cancer [OR=0.11，95%CI(0.08，0.16)，P<0.01]，and the expression was significantly lower in the prostate cancer with metastasis than without metastasis [OR=0.10，95%CI(0.05，0.19)，P<0.01].Conclusions：Current evidence indicates that the expression level of PTEN is significantly correlated with prostate cancer and its clinic pathologic features in Chinese population.Due to sample size and quality of included studies，the conclusion needs more large-scale，high quality and multi-center studies to be validated.

PTEN； Prostate cancer； Chinese； Disease risk； Meta-analysis

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.02.003

2016-08-23；

2016-09-14

安琪，男，北京人，碩士，從事泌尿外科和男科專業(yè).(*

，Email：yqgu90@126.com)