自然妊娠早孕期孕酮水平及其檢測價值的研究

李曉燕，周希亞*，程歆琦，張浩，劉欣，劉俊濤

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 1.婦產科；2.檢驗科，北京 100730)

自然妊娠早孕期孕酮水平及其檢測價值的研究

李曉燕1，周希亞1*，程歆琦2，張浩2，劉欣2，劉俊濤1

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 1.婦產科；2.檢驗科，北京 100730)

目的 探討自然妊娠早孕期孕酮水平及其檢測價值。 方法 前瞻性收集2015年7月至2015年12月在本醫院產科就診的婦女，排除輔助生育、雙胎多胎妊娠、復發性流產、使用孕激素藥物的女性。于孕4～10周采血測定血清孕酮水平，并隨訪妊娠結局。妊娠超過12周、可見胎心搏動為妊娠成功組，其余為妊娠失敗組。 結果 平均采血孕周為(5.9±1.4)周。妊娠成功組137例，早孕期血清孕酮水平呈正態分布，血清孕酮平均值為(77.3±24.4) nmol/L，第5百分位數為37 nmol/L，第95百分位數為126.5 nmol/L。孕酮水平與孕周、母親年齡無關。該組15例先兆流產患者的血清孕酮值與無癥狀者無顯著性差異(P>0.05)。妊娠失敗組14例，血清孕酮平均值為(53.6±16.5) nmol/L，顯著低于妊娠成功組(P=0.000，F=12.784)。 結論 早孕期孕酮水平波動范圍大，難以通過單一孕酮水平預測妊娠結局。

孕酮； 妊娠； 先兆流產

(JReprodMed2017，26(2)：148-152)

近年，早孕期孕酮監測、孕激素黃體支持成為很多臨床醫生的工作常規。其中對于自然妊娠、無先兆流產癥狀的婦女，因孕酮數值“偏低”而進行黃體支持的不在少數。國外也有文獻[1]認為早孕期單次孕酮數值能夠預測妊娠是否成功。本研究對自然妊娠婦女早孕期孕酮水平進行了檢測，并隨訪妊娠結局，進行分析。

資料與方法

一、資料來源及研究類型

收集2015年7月至2015年12月在本院產科門診就診的婦女，經知情同意后，共154例作為研究對象。本研究屬于前瞻性的隊列研究。

二、納入及排除標準

納入單胎自然妊娠，估計孕齡為4～10周的婦女。排除輔助生育妊娠、雙胎及多胎妊娠、既往診斷為復發性流產、患有結締組織病等內科疾病、既往診斷為黃體功能不全、早孕期已使用含孕激素藥物的婦女。本研究已通過本院倫理委員會批準。

三、方法

所有符合納入標準者早孕期在產科門診就診時采血，取肘靜脈血3 ml，立即送檢β-HCG并檢測孕酮水平。1 h內離心，3 000 r/min，離心10 min，分離血清，并記錄研究對象的臨床信息及檢測結果。所有入組患者孕8周、孕12周行超聲檢查，并核對預產期及采血時孕周，之后進行規律產檢，記錄妊娠結局。妊娠超過12周，超聲可探及胎心搏動者為妊娠成功組，胚胎停育或自然流產者為妊娠失敗組。

四、儀器與試劑

采用DxI800化學發光免疫分析系統(美國貝克曼庫爾特公司)檢測孕酮水平，使用配套試劑、質控品及標準品，均在有效期內，按說明書操作，檢測結果單位為nmol/L。

五、統計學處理

采用SPSS 18.0統計軟件進行數據分析，標本測定結果分布頻度分析。計量資料采用獨立樣本量t檢驗，Pearson相關分析，計數資料采用單因素方差分析，以P<0.05為差異有統計學意義。非正態分布數據采用Mann-Whitney非參數檢驗。

結 果

一、臨床資料

3例患者因先兆流產使用含孕激素藥物，退出研究。其他151例孕婦平均年齡(31.8±3.4)歲，孕次中位數2(1～6)，產次中位數 0(0～1)。其中妊娠成功組共137例，平均年齡(31.6±3.3)歲。妊娠失敗組共14例，平均年齡為(33.4±4.0)歲。平均采血孕周為(5.9±1.4)周(4～9周)。

二、妊娠成功組孕酮結果及其正態性檢驗

通過Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗得到，該組女性早孕期孕酮水平呈正態分布(Z=0.068，P=0.200)(圖1)，血清孕酮值平均值為(77.3±24.4)nmol/L[(28.5～126.8)nmol/L]，95%CI： 73.2～81.5 nmol/L，第5百分位數為37 nmol/L，第95百分位數為126.5 nmol/L。孕酮值低于63.4 nmol/L的占29.2%(40/137)，低于47.6 nmol/L的占10.9%(15/137)。

三、孕酮水平與孕周、年齡及癥狀的關系

妊娠成功組各孕周之間孕酮數值無顯著性差異(P>0.05)。妊娠成功組早孕期出現陰道流血未用孕激素治療者共15例(10.9%)，是否出現流血癥狀與年齡、孕周、孕酮水平之間無統計學相關性(P>0.05)(圖2)。妊娠成功組不同年齡段孕酮水平無顯著性差異(P>0.05)(圖3)。

圖1 妊娠成功組孕酮分布曲線

·:無陰道出血患者，O:陰道出血患者 圖2 妊娠成功組不同孕周的孕酮值水平以及伴隨陰道出血患者的孕酮分布情況

圖3 妊娠成功組不同年齡人群孕酮分布情況

四、妊娠成功組的妊娠結局

137例孕婦妊娠超過12周。經隨訪，1例于孕15周發生死胎，2例因胎兒染色體異常、1例因胎兒心臟嚴重畸形于中孕期終止妊娠。2例發生自發性早產，1例因前置血管于孕35周行選擇性剖宮產。其余130例足月分娩。

五、妊娠失敗孕酮結果

發生胚胎停育、自然流產共14例，占9.3%。妊娠失敗組采血孕周為(5.4±0.9)周。血清孕酮平均值為(53.6±16.5)nmol/L[(24.4～74.5) nmol/L]，95%CI：44.1-63.1 nmol/L。其中4例孕酮大于63.4 nmol/L。與妊娠成功組比較，差異有統計學意義(P=0.000，F=12.784)。

六、預測良好妊娠結局的血清孕酮水平臨界值

以血清孕酮水平為檢驗變量，妊娠結局為狀態變量繪制ROC曲線，ROC曲線下面積為0.781，診斷準確度中等(P值為0.001，95%可信區間為0.68-0.88)(圖4)。當孕酮取值為74.6 nmol/L時，預測良好妊娠結局的敏感度為50.4%，特異度為100%，約登指數為0.504。

圖4 血清孕酮預測良好妊娠結局的ROC曲線分析

討 論

孕激素是妊娠建立和維持必不可少的甾體激素，對下丘腦-垂體-卵巢軸具有負反饋作用，抑制FSH和LH的分泌，使妊娠期間不排卵。它與子宮內膜的孕激素受體結合，具有維持蛻膜化子宮內膜、松弛子宮平滑肌、改善子宮血液供應以及免疫調節等重要作用。Csapo 等[2]早在1973年就發現，在孕7周前切除黃體將導致流產，而補充外源性孕激素能夠使妊娠繼續維持，說明早孕期一定水平的孕激素對妊娠的維持至關重要。

妊娠早期，孕激素由卵巢妊娠黃體產生。胚胎滋養細胞分泌的HCG促使月經黃體增大成為妊娠黃體，并促使孕激素分泌，以維持妊娠。妊娠8～10周后，胎盤形成，胎盤合體滋養細胞成為產生孕激素的主要來源[3-4]。

Filicori等[5]于1984年對6名女性志愿者的黃體期FSH、LH及孕酮水平進行了檢測，發現在黃體早期，24 h內孕酮分泌穩定；而在黃體中期及晚期，研究對象24 h內的血清孕酮數值波動于(16.8～129.8)nmol/L。這一研究揭示了在黃體中期及晚期，孕酮分泌呈脈沖式，僅采用孕酮評估黃體功能是不夠的。雖然這一研究是在非妊娠婦女中進行的，但孕酮的分泌特點受到了關注。2004年，Schindler[6]在綜述中指出，妊娠早期黃體對孕激素的分泌呈脈沖式，血清孕酮的波動很大，有時可低至17.4 nmol/L。因此有時雖然檢測到孕酮值低，也不能說明胚胎發育異常。

然而，我國很多臨床醫生將(69.4 ～95.4) nmol/L作為早孕期孕酮的正常值下限，對于血清孕酮低于“正常值”的妊娠婦女給予黃體支持[7-8]。部分檢測試劑盒將69.4 nmol/L、79.3 nmol/L作為早孕期孕酮正常值下限。

本研究發現，妊娠成功組女性早孕期孕酮水平呈正態分布，血清孕酮平均值為(77.3±24.4) nmol/L，第5百分位數為37 nmol/L，第95百分位數為126.5 nmol/L。孕酮水平與孕周、孕婦年齡無顯著相關性。在妊娠成功組中，有先兆流產癥狀的女性孕酮數值與無癥狀的女性并無顯著差異。

目前臨床上廣泛檢測孕酮并補充孕激素，是由于醫生和患者擔心發生胚胎停育、自然流產，試圖通過檢測和支持黃體功能，提高妊娠成功率。但胚胎停育與自然流產的原因是多方面的。早期流產中，50%～60%為染色體異常。其他自然流產原因還包括環境因素、母體因素，例如全身性疾病、藥物、子宮異常、免疫功能異常等[3]。這些原因導致的胚胎停育、自然流產，不能通過黃體支持改變。

胚胎停育患者血清孕酮值偏低，是因為β-HCG不增長或增長緩慢，不再刺激卵巢生成孕酮。因此，孕酮數值偏低往往不是胚胎發育的原因，而是結果。本研究中，妊娠失敗組的孕酮數值低于妊娠成功組，但4/14例孕酮大于63.4 nmol/L。雖然妊娠失敗組樣本量較小，但兩組之間血清孕酮數值有交叉，難以劃定切割值。Ibrahim 等[1]進行的早孕期前瞻性研究認為，將單次血清孕酮切割值定為31.7 nmol/L，預測妊娠失敗的敏感性為79.3%，特異性為93.3%；將切割值定為63.4 nmol/L，預測妊娠失敗的敏感性和特異性分別為95.1%和98.9%。但需要注意的是，與本研究不同，該研究的平均采血孕周為9.7±0.5周，并非卵巢妊娠黃體發揮作用的孕周；且該研究對象均為先兆流產患者，妊娠失敗率為31%，遠高于一般人群。

另一方面，有觀點認為早孕期孕酮水平低，患者就存在黃體功能不全。黃體功能不全是1949年由Jones提出的，指排卵后黃體發育不良，分泌孕酮不足或黃體過早退化，致使子宮內膜分泌反應性降低。黃體功能不全目前尚無準確、統一的診斷標準，常用的基礎體溫測定、子宮內膜活檢及黃體中期孕酮水平測定難以在孕期實現，因此對于非妊娠期沒有相應癥狀的婦女，難以通過早孕期孕酮測定這一單一手段進行診斷。

2015年，中華醫學會生殖醫學分會發表了《黃體支持與孕激素補充共識》[9]。共識中明確指出，臨床只推薦檢測血清HCG水平以判斷妊娠絨毛活性，超聲監測胚胎發育情況，不需要監測血清孕酮水平及其變化。

繼《黃體支持與孕激素補充共識》發表后，2016年，我國30位婦科內分泌學、產科學、生殖醫學專家共同制定的《孕激素維持早期妊娠及防治流產的中國專家共識》發表[9]。兩個專家共識均指出，孕激素應用的適應證為先兆流產、復發性流產再次妊娠、助孕周期。《黃體支持與孕激素補充共識》還將先兆早產作為黃體支持的適應證。

因此，對于自然妊娠、無復發性流產病史、無先兆流產癥狀的婦女，僅因孕酮數值“偏低”進行孕激素補充，尚缺乏依據。國內外很多指南或專家共識支持對復發性流產再次妊娠或先兆流產的婦女補充孕激素，但也存在爭議[9-11]。Coomarasamy等[12]開展了前瞻性、隨機、雙盲、全球多中心研究，將836名病因不明的復發性流產再次妊娠婦女隨機分為兩組，404名在孕12周前每天使用陰道黃體酮膠囊400 mg，432名使用安慰劑。兩組孕24周后的活產率沒有統計學差異。而Cochrane數據庫總結先兆流產的文獻后得出結論，根據兩項方法學質量較差的試驗的少量數據，沒有證據支持孕激素常規用于先兆流產治療[13]。國內也有一些針對先兆流產孕酮水平的臨床研究[14-16]，但由于對不同孕酮水平的孕婦采用了不同的干預方案，因此難以得出何種水平的先兆流產患者應使用孕激素的結論。此外，缺乏孕激素治療對母親或嬰兒有潛在危害的信息，需要進一步開展孕激素治療先兆流產的高質量試驗。

[1] Ibrahim AA，Amro AE，Mohamed E.Relation between single serum progesterone assay and viability of the first trimester pregnancy[J].SpringerPlus，2012，1：80.

[2] Csapo AI，Pulkkinen MO，Wiest WG.Effects of luteectomy and progesterone replacement therapy in early pregnancy patients[J].Am J Obstet Gynecol，1973，115：759-765.

[3] 謝幸，茍文麗.婦產科學[M].第8版.北京：人民衛生出版社，2013：34.

[4] 鄭婷萍，薛薇，孫愛軍.孕酮用于早孕保胎治療相關研究進展[J].中國實用婦科與產科雜志，2012，23：709-712.

[5] Filicori M，Butler JP，Crowley WF Jr.Neuroendocrine regulation of the corpus luteum in the human.Evidence for pulsatile progesterone secretion[J].J Clin Invest.，1984，73：1638-1647.

[6] Schindler AE.First trimester endocrinology： consequences for diagnosis and treatment of pregnancy failure[J].Gynecol Endocrinol，2004，18：51-57.

[7] 丁穎，鄧成艷.早孕保胎治療的效果及意義[J].生殖醫學雜志，2009，18：435-438.

[8] 王曉莉.孕酮監測在早孕期保胎中的臨床應用[J].中國現代醫藥雜志，2015，17：57-58.

[9] 孫赟，劉平，葉虹，等.黃體支持與孕激素補充共識[J].生殖與避孕，2015，36：1-8.

[10] 陳子江，林其德，王謝桐，等.孕激素維持早期妊娠及防治流產的中國專家共識[J].中華婦 產科雜志，2016，31：481-483.

[11] Schindler AE，Carp H，Druckmann R，et al.European Progestin Club Guidelines for prevention of threatened or recurrent(habitual) miscarriage with progestogens[J].Gynecol Endocrinol，2015，31： 447-449.

[12] Coomarasamy A，Williams H，Truchanowicz E，et al.A randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages[J].N Engl J Med，2015，373：2141-2148.

[13] Wahabi HA，Fayed AA，Esmaeil SA，et al.Progestogen for treating threatened miscarriage[DB].Cochrane Database Syst Rev，2011，12： CD005943.

[14] 何小琴，彭玲艷.孕酮水平與早期先兆流產的關系探討[J].臨床醫學工程，2009，16：19-20.

[15] 遲淑娜，梁明珠.血清孕酮水平與早期先兆流產預后的關系[J].醫學理論與實踐，2008，21： 81-82.

[16] 徐亞萍.血清孕酮水平對早期先兆流產結局的預測價值[J].中國社區醫師，2014，35：132.

[編輯：谷炤]

Serum progesterone assay in the first trimester and its value in spontaneous conception

LIXiao-yan1，ZHOUXi-ya1*，CHENGXin-qi2，ZHANGHao2，LIUXin2，LIUJun-tao1

1.DepartmentofObstetrics&Gynecology，ChineseAcademyofMedicalSciences，PekingUnionMedicalCollege，PekingUnionMedicalCollegeHospital，Beijing100730； 2.DepartmentofLaboratory，ChineseAcademyofMedicalSciences，PekingUnionMedicalCollege，PekingUnionMedicalCollegeHospital，Beijing100730

Objective：To investigate the serum progesterone level in the first trimester and its value in spontaneous conception.Methods：Early pregnant women in outpatient clinic in Peking Union Medical College Hospital were prospectively recruited from July to December 2015.The patients with assisted pregnancy，multiple pregnancies，pregnancy with recurrent miscarriage history，or administration of progesterone medication during pregnancy were excluded.Serum progesterone levels were assayed from 4 to10 gestational weeks.The women who got pregnancy more than 12 weeks of pregnancy and had fetal heart beat were defined as the successful pregnancy group，and the rest women were defined as the failure group.Results：The mean gestational age at progesterone assay was(5.9±1.4)weeks.There were 137 women in the successful pregnancy group.The mean progesterone value was(77.3±24.4) nmol/L，with 5thpercentile of 37 nmol/L and 95thpercentile of 126.5 nmol/L.The progesterone level was not significantly related to gestational age or maternal age.The progesterone levels in 15 patients with vaginal bleeding were not significantly different with the women without vaginal bleeding.There were 14 women in the failure group.The mean progesterone value was(53.6±16.5) nmol/L，which were significantly lower than those in the successful pregnancy group(P=0.000，F=12.784).Conclusions：The serum progesterone levels are fluctuated in wide range in the first trimester.It is not reliable to predict pregnancy outcome from this single index.

Progesterone； Pregnancy； Threatened miscarriage

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.02.009

2016-09-28；

2016-10-29

李曉燕，女，湖南人，主治醫師，婦產科學專業.(*

)