體外受精與胚胎移植術后異位妊娠的單中心回顧性研究

冉圣元，郁琦，孫愛軍，鄧成艷，何方方，田秦杰，陳蓉，周遠征，王含必，孫正怡，甄璟然

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，北京 100730)

體外受精與胚胎移植術后異位妊娠的單中心回顧性研究

冉圣元，郁琦*，孫愛軍，鄧成艷，何方方，田秦杰，陳蓉，周遠征，王含必，孫正怡，甄璟然

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，北京 100730)

目的 探討體外受精與胚胎移植術(IVF-ET)后異位妊娠(EP)的發生率、臨床特點及應對措施。 方法 選擇2010年1月至2015年12月于北京協和醫院生殖中心經IVF-ET后確診為EP的42例患者共計45個周期進行回顧性研究。 結果 6年內共有3 656個周期為臨床妊娠，42名患者共計45個周期為EP，比例為1.23%(45/3 656)。2名患者重復EP，5名患者宮內宮外同時妊娠(HP)。EP主要發生在輸卵管壺腹部，共19周期，占EP的42.22%。因輸卵管因素行IVF-ET后EP的患者有24周期(53.33%)，非輸卵管因素21周期(46.67%)。45周期EP中，3周期保守治療，42周期采用腹腔鏡或開腹手術治療。5例HP患者中3例行手術+宮內孕保胎治療，其中2例保胎成功最終娩出健康活嬰。22名患者(52.38%)通過后續IVF-ET妊娠成功并產下健康活嬰，3名患者(7.14%)暫時放棄生育計劃，17名患者(40.48%)繼續嘗試IVF-ET。 結論 隨著輔助生殖技術的改進與發展，其造成EP高風險或許會呈現逐漸降低趨勢，但現今而言仍應引起我們高度重視。輸卵管因素是EP發生的重要影響因素。在處理IVF-ET后患者時要考慮到IVF技術的特殊性，避免漏診、誤診的發生。

異位妊娠； IVF-ET； 輸卵管因素； 宮內宮外同時妊娠

(JReprodMed2017，26(2)：158-162)

異位妊娠(ectopic pregnancy，EP)是常見的婦產科急癥，也是IVF-ET治療過程中可能出現的高危并發癥。有報道[1]指出IVF-ET后EP發生率(2%～11%)要明顯高于自然妊娠(2%)。原因可能有IVF所造成的與自然妊娠不同的激素環境、患者的不育病史、IVF-ET技術本身以及胚胎種植潛能等[1]，但并沒有統一定論。近幾十年，IVF-ET臨床以及實驗室技術都有了較大改善，使其整個過程盡量接近于自然妊娠狀態。輔助生殖技術協會(SART)報道的IVF-ET后EP率從2000年的2.1%逐漸下降至2001年的1.8%[2]，新的觀點[3]認為隨著IVF技術的改進，IVF后EP的發生率會呈逐漸降低的趨勢。因此越來越多的研究著眼于尋找IVF-ET后EP的相關特點，改進IVF技術，以期降低EP發生率、提高早期診斷率，將患者的風險降至最低。

本研究選擇行IVF-ET后42名患者的45周期EP為研究對象，報道其相關特點，并結合文獻復習分析IVF-ET后EP的發病率，臨床特點、以及合理的應對措施。

資料和方法

一、研究對象

收集2010年1月至2015年12月在本院生殖中心行IVF-ET治療的3 656周期臨床妊娠中，結局為EP的45周期(42例患者)的臨床資料進行回顧性研究。納入標準：(1)本中心完成完整新鮮周期或冷凍周期移植患者；(2)移植后14 d在本中心抽血檢查血β-HCG(>5 U/L者即為陽性)；(3)陽性者于移植后4周在本中心行超聲檢查確定是否為臨床妊娠(超聲顯示宮內孕囊或宮外孕囊)；(4)確認為臨床妊娠中EP(宮腔外可見孕囊樣回聲，伴或不伴胎心搏動)者直接納入；(5)無法確認臨床妊娠但伴有β-HCG升高者，嚴密隨訪(癥狀、超聲、血β-HCG)直至確診為EP(超聲可見宮外孕囊，或是手術發現EP病灶)或臨床EP(宮內未見孕囊并伴有異常的血β-HCG升高)者可納入；(6)納入患者愿意接受隨訪，隨訪資料完整。排除標準：不滿足納入標準的患者。

二、方法

控制性促排卵(COH)、凍融胚胎治療及黃體支持均按本中心常規進行。根據患者不同病史綜合考慮采用不同COH方案(1/5方案、雙壓方案、超長方案、拮抗劑方案等)，獲卵后根據患者情況采用自然受精或卵胞漿內單精子注射(ICSI)受精。取卵24 h后觀察受精情況，72 h觀察卵裂期胚胎情況，根據胚胎評分情況決定移植，黃體支持使用的藥物主要包括孕激素、雌激素及HCG。移植后剩余胚胎經患者知情同意后全部進行囊胚培養，在受精后第5天或第6天分別觀察囊胚形成情況及形態，并進行冷凍保存，本中心全部采用玻璃化冷凍方法進行胚胎冷凍。以上流程具體方法參考以往文獻[4-5]。

三、統計學分析

結 果

一、EP發生率

3 656周期臨床妊娠中有45個周期為EP，發生率為1.23%。2例患者重復異位妊娠(1例患者重復EP 2次，1例患者重復EP 3次)，5例患者HP，占總臨床妊娠周期的0.14%。

二、EP發生部位

45周期EP中，輸卵管妊娠32周期：壺腹部妊娠19周期(42.22%)，間質部妊娠6周期(13.33%)，峽部妊娠4周期(8.89%)，3周期(6.67%)因保守治療未能明確具體部位。其余依次為宮角妊娠、HP、卵巢妊娠(表1)。

表1 EP發生部位及所占比例[n,(%)]

注：*宮角妊娠是一種胚胎種植在接近子宮與輸卵管開口交界處的宮角部的子宮腔內的妊娠，從嚴格的定義上不屬于EP，但在診斷處理上與EP有相似處，6周期宮角妊娠亦納入本研究中。

三、輸卵管因素與EP

輸卵管因素是指輸卵管手術史、EP史以及經輸卵管碘油造影或者宮腹腔鏡下通液所診斷的輸卵管不通。本研究中因輸卵管因素行IVF-ET后EP與正常臨床妊娠(3 611個周期)不育原因的比較見表2。

四、既往輸卵管病變處理方式與EP

輸卵管間質部妊娠與宮角妊娠患者共12周期(12例)，其中7例患者在IVF前已行雙側輸卵管根部切斷術或切除術；3例患者僅切斷單側輸卵管(切斷側均發生間質部妊娠)；1例患者IVF之前輸卵管碘油造影提示雙側輸卵管根部不通，僅剩余1例患者IVF前造影提示雙側輸卵管通暢。

五、EP的診斷及治療

33周期(73.33%)患者以反復出現陰道少量出血伴或不伴腹痛為首發癥狀，12周期(26.67%)患者無明顯自覺癥狀，直至超聲檢查未見宮內妊娠囊，發現附件包塊并結合血β-HCG后確診。45周期EP患者中，2周期(4.44%)肌肉注射氨甲喋呤(MTX)保守治療，1周期(2.22%)于外院口服中藥治療，均治療成功。41周期(91.11%)患者采用手術治療，其中EP流產型4周期；宮角妊娠破裂5周期；輸卵管間質部妊娠破裂2周期。5例HP患者中，2例行手術治療+清宮術，3例行手術治療+肌肉注射黃體酮保留宮內孕治療，最終2例患者保胎成功，分別于孕35+、38+周剖宮產娩出健康女嬰、男嬰。

六、隨訪

22名患者(52.38%，22/42)通過IVF-ET已妊娠成功并產下健康活嬰，3名患者(7.14%，3/42)暫時放棄生育計劃，17名患者(40.48%，17/42)繼續嘗試IVF-ET。

表2 不孕原因與EP發生的關系[n,(%)]

討 論

一、IVF-ET后EP發生率

自從Steptoe等[6]首次報道IVF-ET后EP以來，關于IVF后EP相關的流行病學以及危險因素的研究逐漸增多。認為EP是一個伴隨IVF-ET發生的兇險并發癥，IVF與自然妊娠過程的差異是導致IVF后EP發生率增加的主要原因。但近幾十年，隨著對不育患者IVF前更加規范的評估處理以及IVF-ET技術本身不斷的改進，IVF-ET后的EP發生率有了明顯的降低[1，7]。本研究中，6年內IVF-ET后EP發生率為1.23%(45/3 656)，小于SART提到的1.8%以及自然妊娠的2%，提示隨著IVF-ET技術的改進，EP的高發生率會呈現出逐漸下降的趨勢。

二、IVF-ET后EP的發生部位

與自然妊娠后EP好發部位相同，IVF-ET后EP的主要好發部位也是輸卵管，文獻報道[8]比例約占82.2%，卵巢或腹腔妊娠占4.6%，宮頸妊娠占1.5%。其中輸卵管妊娠多發生在壺腹部(75%～80%)，其次為峽部，傘部及間質部少見。本研究中，45周期EP中輸卵管妊娠占71.11%，宮角妊娠占13.33%，卵巢妊娠占4.44%，HP占11.11%。與文獻報道基本一致。

三、輸卵管病史與EP

IVF-ET雖然將胚胎直接放入宮腔，但胚胎移植后3～5 d種植，在這段時間內，胚胎仍有機會游走到輸卵管，如果輸卵管狀態存在異常就容易使胚胎無法正常返回宮腔，這種滯留可能提供了EP的發生?？梢姡斅压懿∽兪荌VF的主要指征，也是IVF-ET后EP發生的重要危險因素。本研究中因輸卵管因素行IVF治療患者所占比例為40.40%，是主要的不育病因。以輸卵管因素行IVF發生EP有24周期，占EP的53.33%，明顯高于非輸卵管因素IVF后EP率(46.67%)。說明輸卵管病變是IVF后發生EP的一項主要影響因素，與文獻[9]研究是一致的。

分析宮角妊娠與輸卵管間質部妊娠發現：12例患者中有10例既往因EP史或者輸卵管積水而行雙側或單側輸卵管切除或切斷(83.33%，10/12)，對于單側輸卵管手術者，EP發生部位恰位于手術輸卵管側?，F今已普遍認可的是，對于IVF-ET前輸卵管積水者，為提高妊娠率及活產率，輸卵管切除成為胚胎移植前預處理的主要方式[10]，而對于EP患者，也多建議采用患側輸卵管切除以防止重復EP的發生。這種原本意欲提高妊娠率，防止EP發生的術式雖然使得最常見的輸卵管壺腹部妊娠不再發生，但宮角妊娠以及輸卵管間質部妊娠的風險卻依然存在。關于輸卵管切除術后宮角妊娠及輸卵管間質部妊娠的發生機制尚缺少相關研究。但目前為預防輸卵管殘端妊娠以及宮角妊娠的發生，手術往往強調切除輸卵管直至宮角，但也有研究者[11]提出為預防輸卵管殘端妊娠，手術適當保留部分輸卵管組織以期能降低EP率、提高臨床妊娠率的猜想，但還存在較大爭議。

四、IVF-ET技術與EP

對于新鮮周期與冷凍周期移植后EP率的比較：Londra等[12]研究認為冷凍周期移植后EP發生率低于新鮮周期，認為新鮮周期的COH會造成體內出現一個遠超過生理水平的激素環境，影響到子宮平滑肌的收縮敏感性以及子宮內膜的容受性，相比而言，冷凍周期移植更加接近于自然妊娠狀態。但是一項回顧性隊列研究[13]總結了11 831例接受IVF患者EP發病率后認為二者之間并沒有顯著相關性。此外關于卵裂期胚胎移植與囊胚移植后EP率是否存在差異亦有眾多研究[14-15]，結論不一。但根據本中心流程，新鮮囊胚移植以及冷凍卵裂期移植病例數目較少，而且冷凍周期移植后EP全部發生于冷凍囊胚移植周期，遂無法進行前述兩項比較。另外有文獻[12]提到，種族、COH方案以及與IVF及其衍生技術相關的因素比如移植管位置、注射液體量等也與IVF后EP的發生明顯相關，但是尚無統一定論。

五、IVF后EP的診治

對于進行IVF前的所有患者需告知EP發生的可能性，ET后出現陰道流血、腹痛，注意隨診血β-HCG及超聲。尤其對于合并輸卵管因素等高危因素的患者，告知加強隨診，出現腹痛加劇，陰道流血或者頭暈、暈厥、肛門墜漲感等癥狀時急診就診。

IVF-ET后EP還存在一個急診陷阱：HP。自然妊娠的HP發病率極低(最高比率為1：3 889)，但IVF-ET后HP發病率明顯升高。據美國1999～2001年數據統計，IVF-ET后HP的發生率為152/100 000(約1.52%)[16]。HP妊娠的停經、腹痛等癥狀并不特異，難以與OHSS或先兆流產相鑒別，尤其在同時合并OHSS的癥狀體征時，HP更容易被掩蓋而漏診或誤診[17]。同時在宮內、宮外看到胎心搏動是HP重要的診斷依據，但十分罕見。鄧姍[18]對于IVF后HP的急診處理做了詳實介紹。在本研究中，5例HP有3 例因EP破裂腹腔內出血急診手術，2例之前尚無明顯腹痛或陰道流血，由超聲診斷。5例HP患者均行手術切除EP灶，2例同時行宮內孕清宮術，3例黃體酮肌肉注射行宮內孕保胎治療，其中1例患者保胎失敗流產，2例患者保胎成功并最終娩出健康活嬰，鄧姍等[19]對兩例患者的診療經過做了詳盡的報道。而且根據一項鼓舞人心的研究結果表明[16]：盡管針對EP的治療對于同時合并的宮內妊娠有一定的風險，包括藥物、手術和麻醉等，但一旦維持到活產階段，則結局與普通宮內妊娠無明顯差別。

多數生殖中心IVF-ET治療是在門診完成的，并發癥發生時患者多已不在生殖中心，常會去就近醫院就診。如接診醫生不了解IVF-ET及其并發癥，患者又隱瞞病史則常會導致誤診誤治。研究資料顯示[20]，非生殖?？漆t生處理的誤診率顯著增高，因此需要對非生殖專科醫生尤其是急診醫生進行IVF-ET知識的普及。生殖中心醫生除了改進治療減少并發癥外，還要做好宣教，詳細告訴患者此技術可能產生的并發癥及其癥狀，加強隨訪，協助急診診治。

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[編輯：侯麗]

A retrospective study of ectopic pregnancy after IVF-ET in a reproductive center

RANSheng-yuan，YUQi*，SUNAi-jun，DENGCheng-yan，HEFang-fang，TIANQin-jie，CHENRong，ZHOUYuan-zheng，WANGHan-bi，SUNZheng-yi，ZHENJing-ran

DepartmentofObstetrics&Gynecology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollegeandChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730

Objective：To investigate the incidence，clinical characteristics and rational solutions of ectopic pregnancy(EP) after IVF-ET.Methods：The data of the patients with ectopic pregnancy after IVF-ET in the reproductive center of Peking Union Medical College Hospital(PUMCH) from 2010 to 2015 were respectively analyzed.Results：Of the total 3 656 clinical pregnancies in six years，45(1.23%) cycles in 42 patients were verified as ectopic.Two patients suffered repeated EP and five patients heterotopic pregnancy(HP).Of these EP，there were 19 cycles belonging to tubal pregnancies，which accounted for 42.22% of all EP.Among 45 EP cycles，the assisted conceptions of 24 cycles were due to tubal factors(53.33%) and 21 cycles non-tubal factors(46.67%).Among the 45 cycles，3 cycles were given conservative treatment and 42 cycles received laparoscopy or laparotomy.Emergency laparoscopic ectopic pregnancy debridement and progesterone treatment for intrauterine pregnancy were performed in three of five HP patients.The postoperative pregnancies were uneventful in two patients and they delivered healthy babies through elective cesarean sections at last.There were 22 patients(52.38%) conceived successfully in the following IVF-ET and delivered healthy babies and 17 patients(40.48%) were still trying to get pregnant by means of IVF-ET.The rest of 3 patients(7.14%) gave up their birth plans for the moment.Conclusions：With the significant improvement in IVF technology，EP may be no longer a complication specifically associated with IVF-ET，but this complication should been paid great attention.Tubal factor may be the important factors for the incidence of EP.Doctors should take the particularity of IVF-ET into consideration when dealing with patients undergoing IVF-ET.

Ectopic pregnancy； IVF-ET； Tubal factor； Heterotopic pregnancy

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.02.011

2016-08-31；

2016-09-13

冉圣元，女，山東人，博士生，婦產科學專業.(*

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