鄰鹵苯乙酸合成方法的改進(jìn)

安雪飛(國藥集團(tuán)威奇達(dá)藥業(yè)有限公司，山西 大同 037300)

鄰鹵苯乙酸合成方法的改進(jìn)

安雪飛(國藥集團(tuán)威奇達(dá)藥業(yè)有限公司，山西 大同 037300)

主要研究鄰鹵苯乙酸的合成方法改進(jìn)策略，進(jìn)行了鄰氨基苯乙酸、鄰氯苯乙酸、鄰溴苯乙酸和鄰碘苯乙酸的制備實驗，給出了一種可行的改進(jìn)方法。

鄰鹵苯乙酸；合成

鄰鹵苯乙酸是一種有機(jī)合成中間體，是多種三環(huán)類化合物的合成原材料，鄰氯苯乙酸和鄰碘苯乙酸都可以用于合成消炎鎮(zhèn)痛藥物雙氯滅痛，鄰鹵苯乙腈水解法是鄰鹵苯乙酸傳統(tǒng)合成方法，這種方法生產(chǎn)成本高，污染嚴(yán)重，改進(jìn)鄰鹵苯乙酸合成方法，對提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本，減少環(huán)境污染有重要意義。

1 實驗方法

(1)主要試劑和儀器 各種試劑均為分析純試劑，硝基苯純度＞99．7%，85%水合肼，分別購自酵素淮河化工廠以及上海聯(lián)試化工試劑有限公司。美國惠普公司HP6890型氣相色譜儀，HP6890/5973氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀，Nicolet公司Magna IR560紅外光譜儀，新華儀器廠85-2數(shù)顯恒溫磁力攪拌反應(yīng)器。

(2)方法 ①鄰硝基苯乙酸合成。10ml無水乙醇加入有干燥管二口燒瓶，攪拌下投入0．8g金屬鈉碎塊，金屬鈉全部溶解冷卻至室溫之后，得到乙醇鈉、無水乙醇溶液，加草酸二乙酯4．4g 攪拌，滴加硝基苯4．1g，0．5h 內(nèi)加完，升溫置70℃保持1．0h，冷卻之后加水15ml，回流1．5h 水解，冷卻至室溫之后+30%雙氧水，取反應(yīng)液進(jìn)行氫氧化鈉檢測，反應(yīng)液加入氫氧化鈉溶液后不變色說明反應(yīng)結(jié)束，可將產(chǎn)物冷卻至室溫，鹽酸酸化至pH等于3，靜置后結(jié)晶析出，抽濾獲得硝基苯乙酸粗品，乙醇水1：3重結(jié)晶獲得白色針狀晶體，共3．4g，收率62%，mp 137-139℃。

②催化劑制備。稱取CuCl2·2H2O 1．7g，AlCl32．66g 溶解于蒸餾水15ml，室溫下攪拌，同時滴加10%NaOH，調(diào)節(jié)pH至7-8，有沉淀析出，物料為糊狀之后，加熱水煮沸，冷卻抽濾獲得濾餅，120℃下干燥4．0h，制備CuO Al2O3，研磨成細(xì)粉。

③鄰氨基苯乙酸制備。3．62g鄰硝基苯乙酸+0．3gCuO Al2O3+10ml20%NaOH放入100ml燒瓶攪拌，加溫至80℃，0．5h內(nèi)持續(xù)滴加3．53g85%水合肼，反應(yīng)0．5h，TLC監(jiān)測無原料之后加少量活性炭過濾，冷水冷卻，鹽酸酸化至pH=4，抽濾析出晶體，干燥后獲得白色晶體。

④鄰氯苯乙酸。冰鹽浴內(nèi)鹽酸酸化鄰氨基苯乙酸至pH=1，5℃以下攪拌，緩慢滴加30%NaNO24．2ml，20min 內(nèi)滴加完畢，反應(yīng)10min，植被重氮鹽溶液，加60-70℃ 2．5g CuCl 5ml濃鹽酸溶液，攪拌30min，靜置過夜，過濾，加50%乙醇重結(jié)晶，制備2．22g 鄰氯苯乙酸，采收率65．0%。

⑤鄰溴苯乙酸。硫酸酸化鄰氨基苯乙酸溶液，調(diào)節(jié)pH值至1，重氮化處理后，將獲得重氮鹽溶液滴加入60-70℃溴化亞銅-氫溴酸溶液中，持續(xù)攪拌30min，靜置過夜，過濾產(chǎn)品，50%乙醇重結(jié)晶獲得鄰溴苯乙酸，采收率66%。

⑥鄰碘苯乙酸。硫酸酸化2．4g鄰氨基苯乙酸至pH=1，重氮液滴加至60-70℃碘化鉀-硫酸銅液中，攪拌30min，靜置一夜，過濾，乙醇重結(jié)晶，采收率73%。

2 結(jié)果與討論

(1)鄰硝基苯乙酸合成 合成鄰硝基苯乙酸要求系統(tǒng)內(nèi)絕對無水，防止草酸二乙酯水解為難溶性草酸鈉，后續(xù)處理難度更大，并且此反應(yīng)溫度應(yīng)該低于10℃，減少各種副反應(yīng)。

(2)催化劑優(yōu)化 Fe3+有一定氧化性，對水合肼分解有促進(jìn)作用，因此三價鐵化合物可以作為水合肼還原以及芳香族硝基化合物催化劑，銅離子也有一定氧化性，但是試驗過程中發(fā)現(xiàn)效果一般，反應(yīng)劇烈，水合肼分解速度過快，收率較低，可以將CuO負(fù)載于Al2O3基質(zhì)上制備低活性催化劑，用于鄰硝基苯乙酸催化，結(jié)果顯示效果一般，催化活性仍然較高，水合肼分解速度過快，來不及發(fā)生發(fā)生，影響鄰氨基苯乙酸采收率，而低濃度CuO導(dǎo)致活性中心數(shù)量過少，部分活性中心被覆蓋，也降低了采收率，n(CuO)：n(Al2O3)=1：2時，催化效果最為理想。CuO Al2O3催化水合肼水制備鄰氨基苯乙酸，溶劑堿性對采收率較大，堿性過強(qiáng)過弱都會影響鄰氨基苯乙酸采收率，溶劑堿性過弱，會導(dǎo)致鄰氨基苯乙酸生成氧化吲哚，氧化吲哚成為水反應(yīng)主要產(chǎn)物，溶劑堿性太強(qiáng)，則會生成氧化偶氮化合物，20%NaOH溶液中反應(yīng)副產(chǎn)物較少，采收率也比較理想。

(3)鄰鹵苯乙酸合成工藝 重氮鹽溶液為原料制備鄰鹵苯乙酸需要添加對應(yīng)鹵化亞銅催化劑，其中鄰碘苯乙酸反應(yīng)無需催化劑，因為芳基重氮鹽和鹵離子會發(fā)生親核取代反應(yīng)，碘離子親和能力高于溴和氯，降低了鄰碘苯乙酸合成難度。

3 結(jié)語

硝基苯制備鄰鹵苯乙酸工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，采收率高，污染小，綜合效果比較理想。

[1]蔡可迎,丁明潔,宗志敏,魏賢勇.鄰鹵苯乙酸合成方法的改進(jìn)[J].湖北大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2017，(01).

[2]蔡可迎,王桃霞,高媛,李雪力,宗志敏,魏賢勇.鄰鹵苯乙酸的合成[J].化工進(jìn)展,2016，(10).

[3]王鵬,李海華.由鄰硝基甲苯制備鄰鹵代苯乙酸的新方法[J].北京理工大學(xué)學(xué)報,2016，(02).

[4]王爾華.雙氯滅痛合成工藝評述[J].藥學(xué)進(jìn)展,2016(03).

[5]王鵬,李海華.由鄰硝基甲苯制備鄰鹵苯乙酸的新方法[J].北京理工大學(xué)學(xué)報,2016,(2).

安雪飛(1964- )，男，漢，北京人，工程師，大學(xué)本科，主要研究方向:藥物及化工中間體制備和相關(guān)研究。