噻托溴銨聯合福莫特羅布地奈得吸入對COPD患者血清炎癥因子及肺功能的影響

李崇文 ，陳俊琦，王錦鴻，陳立文*

(1.暨南大學附屬第一醫院東圃分院 康復醫學科，廣東 廣州510000;2.南方醫科大學第三附屬醫院 呼吸內科，廣東 廣州510630)

*通訊作者

噻托溴銨聯合福莫特羅布地奈得吸入對COPD患者血清炎癥因子及肺功能的影響

李崇文1，陳俊琦2，王錦鴻2，陳立文2*

(1.暨南大學附屬第一醫院東圃分院 康復醫學科，廣東 廣州510000;2.南方醫科大學第三附屬醫院 呼吸內科，廣東 廣州510630)

目的 探討噻托溴銨聯合福莫特羅布地奈得吸入對不同病程COPD患者血液中TNF-ɑ、IL- 6、IL-8 3種細胞因子及肺功能變化的影響。方法 選取我院呼吸內科住院的急性發作期COPD 患者60例，隨機分為聯合應用噻托溴胺+布地奈德福莫特羅(聯合治療組)，布地奈德福莫特羅組和噻托溴胺組，每組20例，共治療12月，分別于治療前、出院前、治療后3個月、6個月、12個月檢測患者血清細胞因子及肺功能；同時選取20名健康志愿者作為健康對照組。使用SPSS20.0 軟件進行統計學分析。結果 ①相對于對照組，急性發作期和緩解期的COPD患者的細胞炎癥因子明顯升高，肺功能明顯降低(P均<0.05)。②急性發作期的患者各炎癥因子水平明顯高于緩解期，肺功能水平明顯低于緩解期患者(P均<0.05)。③聯合治療組細胞因子降低水平、肺功能改善程度在緩解期不同時間段均明顯優于其他兩組(P均<0.05)，其他兩組患者的細胞因子水平及肺功能改善情況無明顯差異。結論 聯合應用噻托溴胺與布地奈德福莫特羅可以明顯降低患者血清細胞炎癥因子，減輕氣道慢性炎癥，改善肺功能。

慢性阻塞性肺疾病；細胞因子；肺功能；噻托溴胺；布地奈德福莫特羅

(ChinJLabDiagn,2017,21:0214)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是包括中國在內的全球范圍的一種常見、多發的呼吸系統疾病，具有進行性、不可逆性氣流受限的特征，是世界上第二大非傳染性疾病，近年來，該病的患病率和病死率逐年升高，成為一種重要的公共衛生問題，目前主要以藥物治療為主[1]。近年研究證實 COPD的疾病進程中處處可見細胞因子的參與，故而呼吸研究者紛紛將研究熱點集中于此，且成果斐然[2]。

本研究選擇在疾病的發生中具有重要致炎作用的 TNF-ɑ、IL-6和IL-8 3種細胞因子及肺功能變化，反饋噻托溴銨聯合福莫特羅布地奈得吸入對不同病程COPD患者的治療效果，結果滿意，現報道如下。

1 研對象與方法

1.1 研究對象

2014年3月-2015年2月在我院呼吸內科住院的急性發作期COPD患者60例，其中男24例，女36例，年齡56-87歲，平均年齡為(71.4±8.0)歲，行肺功能檢測均符合COPD診斷標準[3]。排除標準[4]：①前列腺增生癥狀明顯；②窄角型青光眼；③活動期肺結核；④其他氣流受限的疾病以及排除嚴重的心腦腎疾病及惡性腫瘤；⑤抗膽堿能藥物過敏。對照組：健康志愿者20例，男9例，女11例，年齡48-82歲，平均年齡(70±8.78)歲。

所有入選患者及健康志愿者均簽署知情同意書，并在取得南大醫科大學第三附屬醫院倫理委員會同意后留取標本。

1.2 方法

1.2.1 分組 將入選病例隨機分為3組：聯合治療組20例(男9例，女11例)，布地奈德福莫特羅組20例(男8例，女11例)，噻托溴銨組20例(男7例，女13例)。3組患者在性別、年齡、病程、吸煙史、血清炎癥細胞因子及肺功能等方面無差異(P>0.05)。

1.2.2 藥物使用方法 聯合治療組：噻托溴銨(18 μg，睡前，每天1次)，布地奈德福莫特羅(160/4.5 μg 每天2次)。噻托溴銨組(18 μg，睡前，每天1次)及布地奈德福莫特羅組(160/4.5 μg 每天2次)。3組患者用藥時間均為12個月，并于治療3個月、6個月及12個月時進行復診。治療期間常規使用祛痰藥。

1.2.3 檢測項目 對照組為清晨空腹抽血，COPD組為入院當日、出院前以及上述時間段復診時的清晨空腹抽血。操作嚴格按照細胞因子ELISA試劑盒(中山達安基因公司)說明書進行。肺功能檢測按照肺功能測試系統進行相關檢查，儀器為德國康訊公司生產的PowerCube body。

2 結果

2.1 3組患者治療前、后的炎癥細胞因子水平變化情況

3組COPD患者急性發作期和緩解期的炎癥細胞因子水平均明顯高于對照組(P均<0.05)；急性發作期的炎癥因子水平明顯高于緩解期(P均<0.05)，且緩解期不同時間段之間比較無統計學差異(P均>0.05)。3組間相比較，聯合治療組細胞因子水平在緩解期不同時間段均明顯低于其他兩組(P均<0.05)；2組單藥組比較，細胞因子水平均無統計學差異(P均>0.05)，見表1。

表1 3組患者治療前、后的炎癥細胞因子水平變化情況+s)

注：與治療前相比，#表示P<0.05；與對照組相比，*表示P<0.05；與聯合治療組相比，○表示P<0.05。

2.2 3組患者治療前、后肺功能變化情況

3組COPD患者急性發作期和緩解期的肺功能水平明顯低于對照組(P均<0.05)；急性發作期的肺功能水平明顯低于緩解期(P均<0.05)。3組間相比較，聯合治療組肺功能水平在緩解期不同時間段均明顯高于其他兩組(P均<0.05)；2組單藥組比較，肺功能水平改善程度均無統計學差異(P均>0.05)，見表2。

3 討論

目前已經證實COPD是一種以氣道的慢性非特異性炎癥，其病理改變的基礎是淋巴細胞、肺泡巨噬細胞和中性粒細胞浸潤的氣道，這些炎癥細胞釋放出炎性介質和細胞因子,促進氣道炎癥的進程，其中以IL-6、IL-8尤為重要。學者們普遍認為它們因來源于多種細胞，故而具有復雜的生物學功能，在正常情況下調節免疫應答、造血調控，在病理狀態下，其濃度的升高則引起炎癥反應、腫瘤免疫以及免疫性的病理損傷[5,6]。TNF-α是免疫反應和炎癥反應中的重要介質，主要由活化的巨噬細胞、單核細胞和T細胞產生，與感染密切相關，在各種因素刺激下，具有激活中性粒細胞、刺激IL-8釋放、刺激血小板激活因子、白三烯、前列腺素等的合成，引起氣道高反應性，另外還可通過誘導纖維母細胞增生、膠原纖維及細胞外基質合成增多等多種機制加速氣道炎癥進程，致使肺功能下降[7,8]。所以，我們認為通過測定 COPD患者血清細胞炎癥因子水平可以評估患者病情的嚴重程度，并可以作為監測 COPD患者病情、觀察藥物治療效果及判斷預后的指標。

表2 3組患者治療前、后肺功能變化情況

注：與治療前相比，#表示P<0.05；與對照組相比，*表示P<0.05；與聯合治療組相比，○表示P<0.05。

Ozola等[9]研究表明長期吸入糖皮質激素(布地奈德)可以降低COPD患者血中的 IL-8水平，減少肺內中性粒細胞的聚集，緩解氣道炎癥的進展。賀蓓等[10]臨床研究表明 COPD患者IL-8的分泌水平同 FEV1/FVC呈負相關性，與反映小氣道功能指標的下降程度則是正相關性。

噻托溴銨通過選擇性地拮抗支氣管的主要介導收縮和黏膜下腺的興奮M1、M3受體，阻斷乙酰膽堿激動的M膽堿受體所誘導的炎癥反應，從而達到長時間擴張支氣管的作用[11]。國外研究表明[12]，盡管噻托溴銨不能改變COPD患者肺功能的下降趨勢，但能在4年間持續有效改善COPD患者的肺功能和生活質量，同時延遲首次加重時間[13]。

已有研究表明[14]，噻托溴銨與布地奈德福莫特羅聯合應用能夠增加COPD患者肺功能、運動耐量及生活質量的改善程度，減少急性加重次數，推遲急性加重發作的時間。本研究結果也表明，聯合治療組患者的IL-6、IL-8、TNF-α水平于治療后明顯下降、肺功能明顯改善，并且一直維持這種較好的改善狀態12個月，各項觀察指標均較同時期單藥治療組改善明顯，這一結果提示噻托溴銨與布地奈德福莫特羅聯合吸入能夠明顯抑制COPD穩定期患者氣道炎癥，且這種改善狀態維持時間較長，值得臨床推廣應用。

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The combination of tiotropium bromide inhalation Ronald Formoterol budesonide Effect of serum inflammatory factors and pulmonary function in patients with COPD

LIChong-wen,CHENJun-qi,WANGJin-hong,etal.

(Departmentofrehabilitationmedicine，Dongpubranch,TheFirstAffiliatedHospitalofJinanUniversity,Guangzhou510000,China)

Objective To investigate the effect of tiotropium combined Ronald Phu Mott Rob Di inhalation effect on blood different course in patients with COPD TNF-ɑ,IL- 6,IL-8 three kinds of cytokines and pulmonary function changes.Methods The hospitalized in hospital 60 cases of acute exacerbation of COPD patients were randomly divided into combined tiotropium + Bbu Di Ned Fumo Tero (treatment group),budesonide/formoterol and tiotropium group,20 cases in each group,were treated in December,respectively before treatment,the hospital before and after treatment 3 month,6 months,12 months of detection of serum cytokines and pulmonary function; 20 healthy volunteers were selected as healthy control group.Using SPSS20.0 software for statistical analysis.Results Compared with the control group,the acute exacerbation and remission stage of COPD patients had significantly elevated inflammatory cytokines,pulmonary function was significantly reduced (P<0.05).The levels of inflammatory factors in patients with acute exacerbation were significantly higher than those in remission stage,and the level of lung function was significantly lower than that in remission stage (P<0.05).The combined treatment group decreased cytokine levels,improve lung function in remission at different time were significantly better than the other two groups (allP<0.05),the other two groups of patients with cytokines and improve lung function have no obvious difference.Conclusion The combination of the application of the combination of the use of and Bu Di Ned Fumo Tero can significantly reduce the serum inflammatory cytokines in patients with chronic airway inflammation and improve lung function.

chronic obstructive pulmonary disease;cytokine;lung function;tiotropium；Formoterol budesonide

1007-4287(2017)02-0214-04

R563

A

李崇文(1972-)，男，廣東廣州人，主治醫師，主要從事老年慢性病的診療研究。

2016-03-15)