大數(shù)據(jù)時(shí)代下先天性巨結(jié)腸臨床研究的展望

顓孫迪迪 馮杰雄

·專家筆談·

大數(shù)據(jù)時(shí)代下先天性巨結(jié)腸臨床研究的展望

顓孫迪迪 馮杰雄

先天性巨結(jié)腸； 大數(shù)據(jù)

先天性巨結(jié)腸(hirschsprung's disease，HD)又稱無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞癥(aganglionosis)，其發(fā)病率約為1/5000，但確切病因仍不十分清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是腸神經(jīng)系統(tǒng)在胚胎期發(fā)育過(guò)程中腸神經(jīng)嵴細(xì)胞(entericneural crest cell，ENCCs)向腸管遠(yuǎn)端增殖、遷移及分化異常，導(dǎo)致腸管遠(yuǎn)端肌層和黏膜下層神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺如，遠(yuǎn)端腸管持續(xù)性痙攣，近端腸管代償性肥厚、擴(kuò)張，出現(xiàn)便秘、腹脹及腸梗阻等癥狀[1-3]。由于病例多為散發(fā)，患病個(gè)體年齡、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、無(wú)神經(jīng)節(jié)腸管累及部位及長(zhǎng)度等方面存在差異，以及臨床和病理醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)存在不同意見(jiàn)，影響了該病的治療效果，目前仍缺乏通行的診療指南。在大數(shù)據(jù)時(shí)代的今天，我們要充分運(yùn)用大數(shù)據(jù)平臺(tái)，通過(guò)大數(shù)據(jù)分析技術(shù)對(duì)HD的海量資料進(jìn)行挖掘、分析，制定HD診療指南，讓臨床診療工作做到有章可循、有據(jù)可依，并且能夠?yàn)椴∪颂峁┩|(zhì)化服務(wù)[4]。

一、目前 HD診斷與治療方法的價(jià)值評(píng)估

HD病兒在新生兒期出現(xiàn)胎便排出異常，以后反復(fù)便秘、嘔吐、腹脹典型臨床表現(xiàn)。病兒盲腸指檢可有干結(jié)大便及壺腹部空虛，檢查者拔出手指后有大量氣體、糞便排出而癥狀緩解，有此類癥狀病兒懷疑有HD可能，均應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步檢查。目前，HD檢查主要包括鋇劑灌腸、直腸肛管測(cè)壓、直腸黏膜組化檢查、腸壁活檢等，其中鋇劑灌腸是最常用于HD診斷的方法，鋇劑灌腸能夠見(jiàn)到明確的狹窄段與擴(kuò)張段，并且定位兩者之間的移行區(qū)，是診斷HD的重要征象。鋇劑檢查后24小時(shí)復(fù)查腹部平片，觀察鋇劑殘留情況不僅可以用于HD的輔助診斷，還可用于參考手術(shù)切除腸組織范圍。但對(duì)于部分病兒特別是對(duì)于新生兒來(lái)說(shuō)并無(wú)典型X 線征象，對(duì)其做出正確診斷仍比較困難。正常兒童直腸肛管測(cè)壓時(shí)可見(jiàn)到內(nèi)括約肌松弛反射波，而HD病兒無(wú)此反射波。直腸正常黏膜組化檢查AChE呈陰性，但在病變狹窄段腸管可見(jiàn)AChE陽(yáng)性神經(jīng)纖維，但該檢查也一定的局限性[5]，需要有條件的醫(yī)療單位才能進(jìn)行，而且AChE陽(yáng)性神經(jīng)纖維的數(shù)量和粗細(xì)沒(méi)有可執(zhí)行的量化標(biāo)準(zhǔn)，加上檢測(cè)者的經(jīng)驗(yàn)限制和主觀性對(duì)該診斷均有影響。在腸壁活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)腸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺失或者神經(jīng)干肥大則可以確診，但HE染色還無(wú)法判定神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的發(fā)育是否成熟[6-7]。在部分有條件的醫(yī)療單位開(kāi)展一些能夠反應(yīng)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)育程度的標(biāo)記物染色是必須的，如乳酸脫氫酶染色除能夠顯示黏膜下神經(jīng)叢外還能區(qū)別小神經(jīng)細(xì)胞與施萬(wàn)細(xì)胞；琥珀酸脫氫酶的測(cè)定可鑒別神經(jīng)細(xì)胞是否成熟。但由于組織學(xué)表現(xiàn)的復(fù)雜性常導(dǎo)致判斷困難，且準(zhǔn)確性受到多種因素的影響，如取材部分、樣本代表性、標(biāo)本數(shù)量、病理醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)等因素的影響，從而導(dǎo)致該檢查方法對(duì)確診HD也存在一定的局限性[8]。因此，有關(guān)HD的診斷方法尚無(wú)廣泛接受的“金標(biāo)準(zhǔn)”，美國(guó)學(xué)者強(qiáng)調(diào)術(shù)前全層活檢，而歐洲學(xué)者更推崇直腸黏膜乙酰膽堿酯酶染色。

HD的病兒一般均需要手術(shù)治療，保守治療僅適用于臨床癥狀不典型、診斷未明、一般情況較好的新生兒及小嬰兒。在臨床中由于病兒年齡、病變累及范圍、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的差異，手術(shù)醫(yī)師的操作習(xí)慣及所在醫(yī)院具備的條件等各種因素的影響，導(dǎo)致其手術(shù)方式不盡相同[9-10]，各研究單位對(duì)預(yù)后評(píng)估只能比較單中心的治療效果，使得評(píng)估結(jié)果具有一定得局限性。因此需要借助大數(shù)據(jù)這一平臺(tái)對(duì)HD開(kāi)展研究并制訂共同的診療標(biāo)準(zhǔn)，以達(dá)到最佳的個(gè)性化治療。

二、大數(shù)據(jù)的概念及意義

目前是數(shù)據(jù)大爆炸并急劇增長(zhǎng)的“大數(shù)據(jù)” 時(shí)代。大數(shù)據(jù)(big data)是一種新興看待世界的工具，通過(guò)對(duì)大數(shù)據(jù)的分析，從中挖掘有價(jià)值信息，服務(wù)于大眾和經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展。數(shù)據(jù)被稱作信息化時(shí)代的石油；大數(shù)據(jù)技術(shù)為引領(lǐng)未來(lái)繁榮的三大技術(shù)變革之一[11]，其重要性不言而喻。歐美國(guó)家許多高校紛紛成立了數(shù)據(jù)科學(xué)研究機(jī)構(gòu)，開(kāi)設(shè)了數(shù)據(jù)科學(xué)課程。Nature和Science也分別于2008 年和2011年推出了大數(shù)據(jù)專刊，對(duì)大數(shù)據(jù)帶來(lái)的挑戰(zhàn)進(jìn)行討論[11]。醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)也是網(wǎng)絡(luò)時(shí)代的產(chǎn)物，實(shí)現(xiàn)物物相聯(lián)的物聯(lián)網(wǎng)和使IT資源按需分配的云計(jì)算等技術(shù)使得醫(yī)療衛(wèi)生信息化日新月異。醫(yī)療大數(shù)據(jù)具有“4V”特征：(1)數(shù)據(jù)容量(volume)大，常常在PB(1 PB=250 B)級(jí)以上；(2)數(shù)據(jù)種類(variety)多，常常具有不同的數(shù)據(jù)類型(結(jié)構(gòu)化、半結(jié)構(gòu)化和非結(jié)構(gòu)化)和數(shù)據(jù)來(lái)源；(3)產(chǎn)生和更新速度(velocity)快(如實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)流)，時(shí)效性要求高；(4)科學(xué)價(jià)值(value)大，盡管利用密度低，卻常常蘊(yùn)藏著新知識(shí)或具有重要預(yù)測(cè)價(jià)值[12]。2015年3月，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)劃生育委員會(huì)提出了“推進(jìn)健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用，制定促進(jìn)健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用的相關(guān)方案，推動(dòng)健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)有序發(fā)展”的意見(jiàn)[13]。

三、大數(shù)據(jù)對(duì)醫(yī)學(xué)研究的影響

醫(yī)療大數(shù)據(jù)通常包括以下6個(gè)方面：(1)基因序列、蛋白質(zhì)組等生物信息數(shù)據(jù)；(2)以電子健康檔案、電子病歷、醫(yī)學(xué)影像、檢驗(yàn)檢查等為主的醫(yī)院醫(yī)療大數(shù)據(jù)；(3)自我量化大數(shù)據(jù)；(4)基于大量人群的醫(yī)學(xué)研究或疾病監(jiān)測(cè)大數(shù)據(jù)；(5)區(qū)域衛(wèi)生服務(wù)平臺(tái)大數(shù)據(jù)；(6)網(wǎng)絡(luò)大數(shù)據(jù)[14-15]。醫(yī)療行業(yè)每天都在產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)，我們可對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行整理、分析，從中挖掘有價(jià)值的信息，用于指導(dǎo)我們的科學(xué)研究及臨床工作。

從臨床工作的角度，大數(shù)據(jù)促進(jìn)了個(gè)性化的健康服務(wù)。當(dāng)今醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)特征是生命與健康規(guī)律的認(rèn)識(shí)趨向整體，疾病的控制策略趨向預(yù)防性、預(yù)測(cè)性、個(gè)體化和參與性的醫(yī)學(xué)模式。大數(shù)據(jù)不僅能為疾病發(fā)生、預(yù)防和治療提供全面、全新的認(rèn)識(shí)，也有利于開(kāi)展個(gè)體化醫(yī)學(xué)，即通過(guò)整合系統(tǒng)生物學(xué)與臨床數(shù)據(jù)，可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后，有針對(duì)性地實(shí)施預(yù)防和治療[16-17]。通過(guò)精準(zhǔn)地分析病人的體征、治療費(fèi)用和療效數(shù)據(jù)，可確定最有效、效益最好的治療方法。

從科學(xué)研究的角度來(lái)看，數(shù)據(jù)密集時(shí)代下的“科研信息化”(e-Science)。科研信息化的實(shí)質(zhì)就是資源共享、跨地合作，這是現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)發(fā)展的必由之路。大數(shù)據(jù)的發(fā)展提升了科學(xué)研究的方法、手段和水平，促進(jìn)了全球性、跨學(xué)科、大規(guī)模科研合作，共享浩如煙海的信息，這將改變科學(xué)家從事科研活動(dòng)的方法和模式，科研信息化將成為新一輪科技革命的核心要素。

生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)具有以下優(yōu)勢(shì)：(1)大樣本，能夠解決流行病學(xué)研究中的樣本量問(wèn)題，大樣本能夠提高結(jié)果精度、降低隨機(jī)/抽樣誤差；(2)客觀的采集途徑能夠減少信息偏倚。大數(shù)據(jù)的采集途徑往往比較客觀，還能全程動(dòng)態(tài)地記錄個(gè)體行為，相比傳統(tǒng)流行病學(xué)調(diào)查通過(guò)詢問(wèn)、回憶某些行為的狀況，能夠減少信息偏倚。

大數(shù)據(jù)給我們醫(yī)學(xué)研究帶來(lái)機(jī)遇，但生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化很難實(shí)現(xiàn)[18]，而且在傳統(tǒng)模式下，數(shù)據(jù)多數(shù)是由不同的應(yīng)用程序搜集到的，存儲(chǔ)格式不一，無(wú)法彼此兼容，無(wú)法整合，各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)就像一個(gè)個(gè)相互隔離的島嶼，由此產(chǎn)生了“數(shù)據(jù)孤島”的概念。如何打破數(shù)據(jù)孤島，實(shí)現(xiàn)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)共享[19]，避免數(shù)據(jù)只為少數(shù)人或單位使用，數(shù)據(jù)共享是應(yīng)用生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)的前提；其次數(shù)據(jù)的來(lái)源很多是以臨床或管理為目的，并不是以研究為目的，以至于其信息收集不一定完整；大數(shù)據(jù)是分散的，完全整合尚需時(shí)日；同時(shí)該研究對(duì)個(gè)人隱私的保護(hù)也有所不足[20]。因此，大數(shù)據(jù)在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域仍具有挑戰(zhàn)性。

四、大數(shù)據(jù)時(shí)代下HD研究的展望

大數(shù)據(jù)分析與處理技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于軍事、交通、能源、生物、信息產(chǎn)業(yè)等領(lǐng)域。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，大數(shù)據(jù)技術(shù)的深入應(yīng)用也在逐漸改變生物醫(yī)學(xué)研究的手段和方法。在腫瘤學(xué)的研究中，Kuhn和Klipp團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)龐大的生物化學(xué)網(wǎng)絡(luò)、信號(hào)通路、蛋白質(zhì)與藥物的相互作用等數(shù)據(jù)的充分挖掘、分析、建模一系列的研究，預(yù)測(cè)腫瘤藥物的靶向治療[21]。Cheng 等[22]通過(guò)類似的分析方法預(yù)測(cè)了乳腺癌的靶向治療。在神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)研究中，通過(guò)基因組學(xué)、腦部成像、軸突間相互作用、細(xì)胞結(jié)構(gòu)及細(xì)胞間相互作用、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體分布等海量數(shù)據(jù)進(jìn)行了深入研究，這在神經(jīng)系統(tǒng)的研究中是一種新的突破[23]。英國(guó)生物銀行應(yīng)用該方法從事的基因和環(huán)境對(duì)精神障礙相關(guān)疾病的研究中取得很大成就。在我國(guó)多個(gè)與臨床資源、生物醫(yī)學(xué)資源相關(guān)的大數(shù)據(jù)工程已相繼啟動(dòng)，同時(shí)也有越來(lái)越多醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立了相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，如“中國(guó)前列腺癌數(shù)據(jù)庫(kù)”、“中國(guó)膀胱癌聯(lián)盟”、“心血管疾病與腫瘤疾病中西醫(yī)臨床大數(shù)據(jù)處理分析與應(yīng)用研究”等，通過(guò)醫(yī)療大數(shù)據(jù)信息技術(shù)的應(yīng)用，形成了數(shù)據(jù)共享的大數(shù)據(jù)平臺(tái)，促進(jìn)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究，可以進(jìn)行“同病異治”或“異病同治”[24]。

目前，HD尚缺乏大樣本、多中心的系統(tǒng)研究，我們要借鑒大數(shù)據(jù)在其他領(lǐng)域研究中好的經(jīng)驗(yàn)及方法，應(yīng)用于HD的相關(guān)研究。由于患兒污糞、便秘、失禁的定義和評(píng)分的不同，在診斷過(guò)程缺乏統(tǒng)一的金標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)對(duì)HD的治療及療效評(píng)估也受諸多因素的影響。因此，利用大數(shù)據(jù)這一有利工具開(kāi)展臨床多中心研究迫在眉睫。通過(guò)對(duì)HD的各項(xiàng)檢查、診斷與治療制定統(tǒng)一的數(shù)據(jù)收納標(biāo)準(zhǔn)，然后對(duì)共享的HD數(shù)據(jù)資料進(jìn)行思考、設(shè)計(jì)和實(shí)施科學(xué)研究。利用大數(shù)據(jù)的技術(shù)手段，對(duì)HD相關(guān)的海量數(shù)據(jù)進(jìn)行有針對(duì)性的歸納與分析處理，挖掘出潛在的知識(shí)，應(yīng)用這些知識(shí)對(duì)HD的診療進(jìn)一步優(yōu)化和改進(jìn)，并制訂統(tǒng)一的HD診療指南，用于指導(dǎo)醫(yī)療實(shí)踐。改善對(duì)HD患兒的醫(yī)藥衛(wèi)生服務(wù)質(zhì)量，最終有利于實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療和群體性預(yù)防的醫(yī)學(xué)目的。我們期待通過(guò)借助大數(shù)據(jù)及其分析技術(shù)平臺(tái)，給HD病兒帶來(lái)更多的福音。

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10.3969/j.issn.1005-6483.2017.12.001

430030 武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院小兒外科

2017-08-16)

楊澤平)