腦深部電刺激在藥物難治性癲癇中的應用

范文斐，劉獻志

·綜述·

腦深部電刺激在藥物難治性癲癇中的應用

范文斐，劉獻志

隨著功能神經外科的發展，針對藥物難治性癲癇也出現了新的治療方法，目前除了切除致癇灶以外，主要的治療措施有迷走神經刺激術以及直接或間接電刺激。腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)能借助立體定向技術，精準刺激相應的神經核團,同時借助其可調節性的優勢廣泛應用于臨床。DBS目前已廣泛用于治療帕金森病、特發性震顫、肌張力障礙等。作為一種新興的神經調控技術，DBS對藥物難治性癲癇的治療效果也開始引起國內外專家的重視；該技術在國外已逐漸成熟，而國內報道相對較少。現結合近10多年的相關文獻，就DBS治療藥物難治性癲癇的機制、靶點選擇、治療效果、并發癥，以及發展前景綜述如下。

1 概 述

DBS是通過立體定向手術將刺激電極植入腦的深部神經核團或其他神經組織，經延伸導線連接埋藏在軀體皮下的脈沖發生器進行電刺激，從而改變相應神經核團的興奮性，糾正異常環路，用來治療神經精神疾病，減輕神經系統癥狀的技術[1]。DBS是一種相對安全、可逆、可調節的神經調控手段，是一種較有潛力的治療手段。

癲癇是由多種病因導致神經元異常放電的中樞神經系統疾病，具有發作性、短暫性、重復性和刻板性的特點[2]。研究表明，有20%～30%的癲癇患者經過規范合理的抗癲癇藥物(AEDs)治療仍不能控制其癲癇發作，這類癲癇被定義為藥物難治性癲癇[3]。國際抗癲癇聯盟將正確使用一種或兩種可耐受的抗癲癇藥物治療，充足的療程及劑量仍未能控制發作的癲癇定義為藥物難治性癲癇[4]。國內臨床上定義藥物難治性癲癇的標準為，每月頻繁發作至少4 次，應用足療程足劑量適當的抗癲癇藥物至少2 年仍不能控制發作，未發現占位性病變者[5]。難治性癲癇嚴重影響患者的生活質量及社會功能，給家庭及社會帶來嚴重的負擔，因此尋找一種有效的治療措施是很有必要的。

近年來，DBS技術的不斷發展，為癲癇患者提供了新的治療方法，并在臨床上取得了一定的療效。據文獻報道，1973年Cooper等[6]首次使用DBS治療藥物難治性癲癇；此后越來越多的人開始進行這方面的嘗試；而這種方法也顯示了其安全性與有效性，得到了臨床的認可。

2 治療機制

DBS通過調節電刺激參數發揮其治療作用，通過刺激或者抑制神經元及神經纖維來增加或減少特定的神經化學物質的釋放。電刺激很有可能是改變了癲癇網絡的內在神經生理學特性，從而增加了癇性發作的閾值[7]。有研究表明，癲癇的起源和播散與Papez環路有關，此環路由海馬-穹隆-乳頭體-乳頭丘腦束-丘腦前核-扣帶回-海馬構成[8]。影像學和動物實驗研究證實，這些節點參與了癇性活動的發生和傳播；DBS通過電刺激調控環路中的某一個節點區域，改變組織的神經生理特性，從而調節Papez環路某區域神經元的興奮性，產生抑制作用，減少癇性發作[9]。

根據國內外相關研究[10-11]，提出了以下4種假設。(1)突觸抑制刺激信號作用于軸突末端，抑制神經信號的輸出；(2)去極化刺激影響電壓門控通道活性，從而阻礙神經信號輸出；(3)神經電刺激消耗大量神經遞質，從而減少神經信號的輸出；(4)刺激改變了病理性神經網絡功能。DBS治療藥物難治性癲癇的相關機制還有待進一步探討，對治療機制的研究可以為尋求最佳靶點提供參考，也可以為治療參數的確定提供理論基礎。

3 適應證與禁忌證

3.1 適應證 目前藥物難治性癲癇的首選治療方法是外科手術，通過切除致癇灶來達到治療癲癇的目的。而DBS治療藥物難治性癲癇的適應證還沒有一個明確的標準，目前主要是對現有的常規治療手段無法控制癇性發作的患者采取DBS治療，主要包括以下幾類[12-13]：(1)經用抗癲癇藥物正規治療，未能有效控制病情；(2)術前檢查未能明確致癇灶；(3)癲癇病灶為多病灶，或病灶位于功能區；(4)開顱手術治療無效，或不適合開顱手術治療；(5)迷走神經電刺激治療無效，或不適合該治療方法；(6)采用外科切除性手術后，未能控制癇性發作；(7)特殊類型癲癇，如Lennox-Gastaut綜合征、West綜合征、進行性肌陣攣性癲癇，以及先天性神經功能缺損(結節性硬化，Sturge-Weber綜合征，腦發育不全)所致癲癇的患者。

3.2 禁忌證 根據DBS研究的相關文獻報道，禁忌證主要有以下幾種[14-16]：(1)不能耐受手術，如高齡，有嚴重心、肝、腎、高血壓、動脈硬化或其他全身性疾病；(2)不能耐受麻醉，如心功能障礙、腎功能障礙或對麻醉藥物過敏；(3)凝血功能異常或患有其他影響手術的疾病；(4)術前影像學檢查示腦室擴大，或其他原因可能影響電極置入；(5)伴有其他進行性神經系統疾病的患者。

4 術前評估與術前計劃

術前評估與術前計劃及精確定位定性診斷是DBS治療藥物難治性癲癇的關鍵。DBS的術前評估及定位定性診斷與傳統外科手術切除的術前評估相似，均要綜合患者的癥狀學、腦電圖、影像學檢查以及侵襲性腦電圖檢查等資料[17]。

4.1 術前評估 (1)癥狀學，是指通過直接觀察患者發作時的情況，追問誘因、先兆、首發癥狀及其癥狀演變順序，定位癥狀產生區域。(2)腦電圖(EEG)，EEG可用來探查發作間期放電和發作期放電，對術前定位及術后隨訪有重要作用。臨床上常用的有常規EEG、24 h動態EEG及視頻EEG(video electroencephalogram， VEEG)，其中VEEG可同時記錄腦電信號及發作癥狀。王婷偉等[18]對40例發作期局灶性癇樣放電的患者進行VEEG監測表明，在發作間期VEEG定位致癇灶的準確率為52.5%，在發作期定位致癇灶準確率為100%。(3)影像學檢查，影像學技術的發展對癲癇的定位提供了巨大的幫助。功能磁共振(fMRI)反映血流動力學變化和腦功能活動，現常用于癲癇病灶的術前定位及手術風險評估。研究表明，在發作間期，MRI對致癇灶定位的準確率為87.5%，定性準確率為75%[19]。磁共振波譜分析(MRS)通過測定活體內某一特定組織區域化學成分進行癲癇病灶的定位，現常用于顳葉癲癇的定位[20]。腦磁圖(MEG)可確定癇性放電與病灶及功能區的關系，有助于保障手術安全性[21]。正電子發射斷層掃描(PET)通過顱內不同部位攝取核素示蹤劑的多少來了解各部位功能代謝的強弱，從而判斷致癇灶[22]。發作期單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)對致癇灶的確認也有重要的臨床價值[23-24]。(4)侵襲性檢查，顱內電極腦電圖監測(iEEG)可以直接對大腦皮層腦電活動進行描記，消除電極活動及肌電的干擾，來評估致癇灶的部位[25]。立體腦電圖(SEEG)技術通過置入顱內深部電極，進行長程視頻腦電監測從而明確發作起始區，明確病灶與功能區的關系[26]。

4.2 術前計劃 根據患者的癲癇類型選擇不同的靶點，結合影像學資料計劃電極置入路徑。通過匯總國內外DBS治療藥物難治性癲癇的資料發現，對于術前定位為雙側顳葉癲癇的患者，尤其是前顳葉切除術后效果不佳的患者，可采取海馬杏仁核電刺激；對于定位不明確的多病灶癲癇患者，或是癥狀學為部分復雜性發作及繼發全面性強直-陣攣發作的患者，可采用丘腦前核電刺激；對于中央區癲癇或進行性肌痙攣患者，可采用丘腦底核電刺激；對一些全身性癲癇發作或額葉癲癇發作的患者，以及Lennox-Gastaut患者，可采用丘腦中央中核電刺激。其余靶點尚需要更多的臨床證據。

5 DBS治療靶點選擇

據國內外文獻報道，DBS治療癲癇的靶點主要有丘腦中央中核和前核、丘腦底核、小腦，以及海馬結構；但各個靶點刺激的療效不盡相同。

5.1 丘腦前核 丘腦前核不僅是Papez環路的一部分，而且參與組成皮質丘腦環路，其神經纖維投射到顳葉與額葉，因此成為難治性癲癇治療的靶點。電刺激作用于丘腦前核,可直接激活邊緣記憶系統和相關丘腦-皮層通路；從而顯著改善言語記憶以及言語流暢性[27]。研究表明，以丘腦前核為靶點的DBS治療能減少難治性癲癇的發作頻率；隨訪27個月，平均減少70.4%[28]。SANTE試驗[29-30]納入110例患者，采用多中心、隨機、雙盲、對照的研究方法，結果顯示，DBS治療難治性癲癇時，刺激開啟發作頻率減少38%，而刺激關閉時減少14.5%。

5.2 丘腦中央中核(M核) M核的神經纖維可廣泛投射到皮質，對維持皮質的興奮性和覺醒狀態有著重要作用，以M核為靶點進行電刺激在臨床上多用于控制全面性發作。有研究報道,對13例難治性癲癇患者采用慢性60 Hz電刺激刺激丘腦雙側中央中核，患者原發性及繼發性全面性強直-陣攣發作減少，但對復雜部分性發作沒有明顯效果[31]。

5.3 丘腦底核 丘腦底核刺激常應用于治療帕金森病，而對于癲癇的治療作用可能與激活抑制性GABA神經元有關。這種治療方式可通過電刺激抑制神經元興奮性，并激活丘腦部位抗驚厥區域，從而發揮作用；有證據表明，雙側丘腦底核的抗癲癇作用機制是通過中斷GABA神經元的選擇性和神經傳輸，來抑制黑質網狀帶的活性[12]。Wille等對5例進行性肌痙攣性癲癇患者進行雙側STN，隨訪12～24個月后發作頻率減少30%～100%[32]。

5.4 小腦 小腦的抗癲癇作用機制尚不清楚，有學者認為刺激小腦治療癲癇可能與小腦的浦肯野細胞抑制性傳出纖維有關，該纖維廣泛連接大腦皮層以及丘腦。小腦是DBS治療難治性癲癇最早的靶點，后續研究多存在爭議。Fridley等采用雙盲試驗方法對12例難治性癲癇患者進行小腦電刺激治療，結果顯示，其中11例患者在治療前后發作頻率及嚴重程度上的差異無統計學意義[28]。

5.5 海馬 目前有充分的研究證據表明，海馬是Papez環路的起點，與顳葉癲癇的發病有關，可能是顳葉癲癇致癇區，這為以海馬為靶點治療顳葉癲癇提供了重要的理論依據。Velasco等[33]采用雙盲試驗方法對5例顳葉癲癇患者進行海馬電刺激治療，經過18個月，患者的發作頻率減少了85%。

6 療效與并發癥

6.1 療效 作為一種新興的治療技術，DBS有著無可比擬的優勢，能有效避免毀損相應的神經核團，安全性高；更重要的是療效肯定,而且可以根據患者個體差異來調整刺激參數，以達到最好的治療效果。近年來研究表明，丘腦前核成為DBS治療難治性癲癇中具有Ⅰ類證據的靶點，被廣泛運用到臨床中；刺激丘腦前核對部分復雜性發作和繼發全面性發作的效果較好，發作頻率平均減少60%。刺激丘腦底核對中央區癲癇及進行性肌陣攣性癲癇的治療效果更為明顯，發作平均減少50%左右。刺激丘腦中央中核對一些全面性癲癇發作、額葉癲癇發作及Lennox-Gastaut綜合征患者的效果更明顯，發作平均減少70%。而對海馬進行電刺激多適用于顳葉癲癇及復雜部分性發作，發作平均減少60%～70%。早期研究表明對小腦進行低頻電刺激，癲癇發作平均減少60%～70%。而近期更多的研究表明，刺激小腦對癲癇預后的差異無統計學意義，且手術并發癥較多，療效存在爭議。因此，小腦作為靶點逐漸被淘汰。

6.2 并發癥 據文獻報道，DBS 手術并發癥的發生率為1%～3%，主要有以下3方面。

6.2.1 與手術相關的并發癥 DBS治療藥物難治性癲癇最嚴重的潛在并發癥是死亡、感染、出血以及癲癇持續狀態。SANTE[30]中， 14 例患者(12.7%) 發生植入點感染，包括脈沖發生器周圍皮膚感染(7.3%)、導線皮下隧道感染(5.5%)、頭皮切口感染(1.8%)。DBS出現嚴重術后并發癥包括死亡的概率為0.62%，沒有證據表明死亡原因與治療醫生或植入刺激有關。而有出血癥狀的患者有1.2%；另外有0.7%的患者出現癲癇持續狀態；還有18.8%的患者術后出現不同程度的記憶力下降和精神障礙[35]。

6.2.2 與刺激頻率相關并發癥 高頻刺激可引起短暫性感覺異常、肌肉不自主收縮及眼球運動障礙等，可通過調整刺激頻率和觸點來減輕此類并發癥[36]。

6.2.3 與刺激強度有關的并發癥 有記憶障礙、抑郁、注意力缺陷等；可以通過降低刺激強度使患者逐漸耐受[37]。

6.2.4 與置入物相關的并發癥 主要有電極問題、刺激器和電池故障，以及置入所致的感染、排斥反應等[38]。

7 發展前景

近年來，國內外動物實驗及臨床研究均表明，DBS作為藥物難治性癲癇一種相對安全的治療方法，能在一定程度上預防癲癇發作并抑制癇樣放電。雖然關于DBS治療藥物難治性癲癇，現仍有許多未知問題有待探索，如進一步探究其作用機制，尋找更多有效的靶點，以及研發出性能更好的電池等；但其肯定的療效，以及無可比擬的優勢，決定了DBS在未來難治性癲癇的治療中能發揮更大的作用。

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10.3969/j.issn.1672-7770.2017.06.018

R651.1

A

1672-7770(2017)06-0475-04

450000鄭州，鄭州大學第一附屬醫院神經外科

(收稿2017-06-05 修回2017-07-23)