肉芽腫性多血管炎七例誤診分析

惠乃玲,祝玉芬,張明明,馬 旭

肉芽腫性多血管炎七例誤診分析

惠乃玲,祝玉芬,張明明,馬 旭

目的分析肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)的臨床特點和誤診原因。方法對我院風濕免疫科10年間收治的7例GPA誤診資料進行回顧性分析。結果7例首發癥狀為鼻塞、鼻出血、流膿涕4例，吞咽困難伴咳嗽1例，頭痛、眼眶腫脹、失明1例，咳嗽、咳痰、發熱1例。先后誤診10例次，分別誤診為鼻炎、鼻竇炎3例，鼻息肉、肺炎、肺部腫物、腔隙性腦梗死各1例。入我科后，查抗中性粒細胞胞漿抗體陽性6例，并經肺穿刺活檢及鼻息肉或鼻咽部黏膜活檢確診GPA。誤診時間最短半年，最長3年，平均16個月。確診后予糖皮質激素及免疫抑制劑治療，確診后2年內死亡4例，存活10年1例。結論GPA表現多樣，誤診率高；對有多系統器官受累表現或久治不愈者，應考慮本病，常規篩查抗核抗體及抗中性粒細胞胞漿抗體，并及早行多部位活檢，有助于確診。

肉芽腫性多血管炎；誤診；鼻炎；鼻竇炎

肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)是一種肉芽腫性疾病，常合并纖維素樣壞死性血管炎。本病常累及上下呼吸道及腎臟，也可侵犯眼、耳、皮膚、關節、心臟、神經、胃腸等[1]，典型表現為上呼吸道、肺部及腎臟癥狀三聯征[2]。GPA臨床容易誤診，為更好地掌握本病的發病規律及臨床特點，以早期診斷、及時治療，現回顧性分析2006—2016年我科收治的GPA誤診患者7例的臨床資料如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組男4例，女3例；年齡22～73歲，平均年齡46歲。病程7～36個月，平均16個月。7例均符合1990年美國風濕病協會制訂的GPA分類標準[1]。

1.2臨床表現 首發癥狀：鼻塞、鼻出血、流膿涕4例；吞咽困難伴咳嗽1例；頭痛、眼眶腫脹、失明1例；咳嗽、咳痰、發熱1例。病程中先后出現鼻炎、鼻竇炎4例，中耳炎4例，咽喉炎2例，咳嗽、咯白色黏稠痰或膿痰2例，咯血痰及扁桃體炎各1例；氣短2例，胸痛1例；眼球突出3例，1個月內突然失明1例，虹膜炎、結膜炎及眶尖綜合征各1例，口腔炎及潰瘍各1例；關節疼痛及腫脹2例，發熱2例，多型紅斑、淺表皮膚糜爛1例；心肌缺血2例；腎臟損害2例；神經系統損害1例。

1.3誤診情況 7例分別誤診為鼻炎、鼻竇炎3例，鼻息肉、肺炎、肺部腫物、腔隙性腦梗死各1例。誤診時間最短半年，最長3年，平均16個月。共誤診10例次，其中三級醫院誤診4例次，二級醫院誤診6例次；1例3次入住三級醫院，就診呼吸科2次、耳鼻咽喉頭頸外科1次。

1.4影像學表現 7例均行鼻旁竇克瓦氏位X線及CT檢查,結果示:上頜竇或篩竇、額竇、蝶竇有不同程度炎性變5例。4例行顳骨CT檢查示：雙側中耳乳突炎3例，雙側外耳道軟組織密度影2例，雙側上頜竇、篩竇、蝶竇炎及右側鼻腔軟組織影1例，雙側中耳鼓室高密度影1例。1例行鼻竇冠狀位CT檢查示：右側鼻腔、上頜竇、額頂、篩竇、蝶竇內見軟組織密度影，篩板骨質欠規則，軟組織密度影向右眼眶突出，眼眶、左上頜竇見軟組織密度影，上直肌、內直肌增厚。7例行胸部CT檢查示:肺部斑片狀或結節狀陰影各1例；1例雙肺中下葉見點狀不規則密度不均勻增高影，右肺門增大，右主支氣管狹窄，壁增厚。

1.5實驗室檢查 7例入科后查血白細胞(6.86±3.20)×109/L，血紅蛋白(111.00±21.71)g/L；類風濕因子(34.91±23.16)U/L；C-反應蛋白(CRP)(9.60±6.93)mg/L；紅細胞沉降率(ESR)(45.29±32.41)mm/h；肌酐(81.71±18.30)μmol/L，尿素(7.39±2.99)mmol/L。抗核抗體陽性1例，抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)陽性6例、陰性1例；尿隱血試驗陽性2例，尿蛋白陽性2例。

1.6確診情況 本組3例由耳鼻咽喉頭頸外科門診轉入我科門診，1例由神經內科門診轉入我科門診，2例由呼吸內科住院部轉入我科病房，1例由腫瘤科住院部轉入我科病房。入我科后經常規篩查抗核抗體及ANCA以排除風濕免疫性疾病，結果顯示ANCA陽性6例、陰性1例，請多科室會診，并根據影像學表現考慮為GPA。最終5例經鼻息肉或鼻咽部黏膜活檢確診，其中1例ANCA陰性者，先后行鼻黏膜、鼻息肉活檢3次，結果顯示肉芽腫形成或壞死性血管炎改變；2例經肺穿刺活檢確診，結果顯示肉芽腫性炎性變。

1.7治療與預后 7例確診后給予甲潑尼龍聯合環磷酰胺治療，其中3例因病情危重給予甲潑尼龍500 mg每日1次靜脈滴注，連用3 d，2例予甲潑尼龍200 mg每日1次靜脈滴注，連用5 d，2例予甲潑尼龍片64 mg每日1次口服；5例給予環磷酰胺1 g每月1次靜脈滴注，2例給予環磷酰胺100 mg每日1次口服。本組隨訪2～10年，2年內死亡4例；隨訪3年后失訪2例；隨訪10年1例，小劑量潑尼松維持治療，病情穩定。

2 討論

2.1臨床表現 ①全身癥狀：低熱、關節疼痛、體重下降；②耳鼻喉表現：鼻出血、鼻中隔穿孔、軟骨塌陷、慢性鼻竇炎、中耳炎、感音神經性聾、喉氣管狹窄[3]；③肺部癥狀：多見肉芽組織性結節、空洞、肺出血等[1,4]；④泌尿系統損害：腎小球腎炎及腎功能異常，累及下尿路時可出現各種下尿路炎癥；⑤眼部癥狀：可見多種眼炎性病變、球后肉芽腫性疾病伴突眼、眼肌麻痹、眼球運動障礙、視神經炎及淚道、血管阻塞等[1,5]；⑥神經損害：多發性單神經炎、遠端對稱性多發性神經炎及顱內血管炎；⑦心臟癥狀：冠狀動脈血管炎、心肌炎；⑧胃腸道癥狀：腸穿孔、肝肉芽腫性疾病、脾血管炎、肉芽腫和壞死[1,6]。

2.2病理特點 GPA病理特點為肉芽腫、血管炎和局灶性壞死三聯征[6]，常發生于上、下呼吸道。本病急性期病理表現為纖維素樣壞死性血管炎區域伴以中性粒細胞為主的炎性細胞浸潤，后期則出現單個核細胞浸潤。肉芽腫病變不如結核球或類肉瘤那樣致密，一般較為松弛、壁薄，周圍有多核巨細胞和白細胞層[7]。

2.3治療及預后 GPA的治療方法主要有誘導緩解、維持緩解、輔助治療及替代治療等[1]。目前環磷酰胺聯合糖皮質激素被認為是誘導緩解的標準治療方案。維持緩解使用環磷酰胺時，需聯合另外1種不良反應更少的免疫抑制劑，主要藥物有甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和來氟米特。對有嚴重腎衰竭(肌酐>500 μmol/L)及肺出血的患者行輔助治療時，需輔助血漿置換以改善預后[8]。對一線治療無反應者或存在環磷酰胺不耐受時可行替代治療。已證實，利妥昔單抗可以有效治療經既往最強常規治療未達緩解的難治性GPA患者[9]，抗淋巴細胞治療也可能有效。通過及時合理的治療能有效降低GPA患者的病死率、延長緩解期，使患者5年生存率可達95%[10]，10年生存率可達80%[11]

2.4誤診原因分析

2.4.1臨床表現多樣化：GPA臨床表現多樣化，首發癥狀不一，患者往往就診于多個專科，接診醫師多考慮本專科疾病，從而導致誤診[12]。本組7例中，有4例先后2次以上就診于多家醫院耳鼻咽喉頭頸外科，誤診為鼻炎、鼻竇炎3例，鼻息肉1例；1例因吞咽困難伴咳嗽就診于當地醫院呼吸內科，胸部CT檢查顯示結節狀陰影，故診斷為肺部腫物；1例因咳嗽、咳痰、發熱，胸部CT檢查顯示肺斑片狀陰影，誤診為肺炎；1例73歲患者因頭痛、失明、面神經炎2次就診三級醫院，經頭顱CT檢查診斷為腔隙性腦梗死。

2.4.2未行ANCA檢測：ANCA是一組與中性粒細胞或單核細胞胞質中的一些特異性抗原發生反應的自身抗體，其靶抗原包括蛋白酶-3(PR3)、髓過氧化物酶(MPO)、彈性蛋白酶、乳鐵蛋白和組織蛋白等多種物質。在GPA的發病過程中ANCA可以進一步激活被一系列促炎因子刺激而處于半激活狀態的中性粒細胞，導致中性粒細胞發生脫顆粒反應，產生大量具有致病活性的氧自由基和釋放中性粒細胞顆粒中的各種蛋白酶。MPO可以黏附到內皮的表面，對血管壁造成損傷，而ANCA和PR3的復合體本身就可以直接引起GPA的炎性反應[13]。因而ANCA檢測對診斷GPA具有快速、簡單、特異性和靈敏性高的優勢[6]。本組7例中，有4例來源于農村，均多次就診當地醫院，如接診醫師能綜合分析病情，及早行ANCA檢測，可一定程度減少或避免誤診。ANCA免疫熒光與酶聯免疫吸附試驗(ELISA)診斷GPA的靈敏性為96%，特異性為98.5%，其中88%的患者胞漿型ANCA陽性[14]。由于病變局限，或早期抗體表現低效價，或間接免疫熒光檢測或ELISA檢測操作不當，可導致ANCA檢測陰性；加之確有10%的患者ANCA檢測陰性，故ANCA檢測陰性亦不能排除本病可能[1,15]。

2.4.3影像學表現復雜多樣：GPA主要肺部影像學表現為多發性結節伴壞死性空洞，也可表現為肺野片狀實變影，有游走性，易與肺炎、肺結核、肺轉移瘤及血源性肺膿腫等混淆[16]。肺炎CT表現為磨玻璃樣密度影，邊緣模糊，或有實變影，但無空洞形成。肺結核病灶多位于中上肺野，CT表現為呈圓形、類圓形或局限性斑片影，肺門及縱隔淋巴結增大，病灶中心多為干酪樣壞死物及空洞；而GPA肺部CT可有空洞，但無干酪樣壞死物。肺轉移瘤CT表現為兩肺彌漫性分布的結節或多發球形灶，邊緣光滑，密度均勻，以中下肺及胸膜下區較多見[17]；而GPA肺部CT可見多發性結節，無多發球形病灶。肺膿腫CT表現為單發或多發的肺內致密團狀影，后形成后壁空洞，實變影中見壞死液化灶；而GPA肺部CT可見空洞，但病灶中無壞死液化灶。GPA還可表現為鼻黏膜增厚和竇腔密度增高，竇壁骨質增生肥厚和竇腔容積減小等；部分患者頭顱CT見缺血性改變，需與鼻炎、鼻竇炎和顱腦神經病變鑒別。

2.4.4病理結果不典型：由于活檢組織標本小、未多次取樣，以及上呼吸道或肺部活檢標本中常有非特異炎性細胞聚集[18]，故導致病理診斷有誤。因此早期僅行一次病理檢查極易誤診。本組5例經鼻息肉或鼻咽部黏膜活檢確診，其中3例2次活檢示急慢性炎癥，后經多部位活檢見肉芽腫形成方確診；2例經第二次活檢確診，1例見淋巴細胞、漿細胞浸潤及肉芽腫形成，1例見淋巴細胞、漿細胞浸潤及血管壁大量炎性細胞浸潤。

2.5防范誤診措施 ①對于長期發熱并反復出現鼻塞、鼻出血、流膿涕考慮鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉者，咳嗽、咳痰且肺部有陰影、空洞、膿腫、結節并除外結核、腫瘤者，久治不愈的角膜潰瘍、鞏膜炎、結膜肉芽腫者，以高頻感音聽力下降伴耳鳴為首發癥狀的中耳炎或中耳炎長期不愈者，以及多臟器、多系統受累者，需常規查抗核抗體及ANCA，并積極聯系相關科室會診[19]。當考慮GPA時，要早期行多部位活檢，以提高診斷正確率。②臨床醫生要加強學習，擴大知識面，除掌握常見病的診治方法外，還要了解疑難病、少見病的臨床表現及診治方法。

綜上所述，GPA是一種迅速致死性疾病，未經治療者病死率較高，故早期診斷、早期治療對于改善患者預后至關重要。對于有多系統器官受累表現者或者久治不愈者，應該考慮本病可能，常規篩查抗核抗體及ANCA，并且及早行多部位活檢，有助于本病確診。

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050082 石家莊，解放軍白求恩國際和平醫院風濕免疫科

祝玉芬，E-mail:zhuyf62@163.com

R543

B

1002-3429(2017)10-0054-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.10.018

2017-03-06 修回時間：2017-07-29)