IL-29在免疫及腫瘤中的研究進展

劉珂君，裴 華，王華民

（海南醫學院免疫學教研室，海南 海口 570100）

IL-29在免疫及腫瘤中的研究進展

劉珂君，裴 華，王華民*

（海南醫學院免疫學教研室，海南 海口 570100）

IL-29；免疫及腫瘤

IL-29作為Ⅱ類細胞因子的副家族由Shapperd等于2003年發現。IL29，IL-28A，IL-28B共同組成了Ⅲ型干擾素，也分別稱作IFNλ1，IFNλ2，IFNλ3。在人體中IL-29是最為有效的分子，大量分布于血清中。突變的mIFNλ1基因并不能編碼有功能的IFNλ1蛋白，因此，在小鼠體內IL-29被看作假基因。在人類IFNλ分子中，僅有IL-29表現出N端糖基化。

干擾素的作用有抗病毒、抗惡性腫瘤擴散、免疫調節活性和通過誘導效應改變細胞前類型等[1]。已發現IFNλs具有抗病毒和抗腫瘤增殖的功能，這些功能是通過與Ⅰ型干擾素相同的信號通路而發揮作用[2-3]。和Ⅰ型干擾素相比，由于靶細胞有限，使這些效應受到很大限制。IFNλ的細胞靶點主要位于上皮組織，大部分Ⅰ型干擾素的靶細胞都不是IFNλ的靶細胞，如白細胞。Ⅰ型和Ⅲ型干擾素信號通路相同，通過cDNA微陣列分析，兩者基因表達模式在本質上也相同，但兩個干擾素類型通過的卻是不同的異質二聚體受體來發揮作用。

Ⅲ型干擾素的發現開啟了干擾素研究的新篇章。IL-29，作為最有效的Ⅲ型干擾素，將在此文中進行詳細闡述。

1 L-29的表達，靶細胞，信號及免疫作用

1.1 IL-29的表達和靶細胞

編碼Ⅲ型干擾素的基因位于19號染色體，與編碼Ⅰ型干擾素和IL-10的基因有一定的相似性。IL-10家族的成員包含了6或7個α螺旋反向平行結構的短結構蛋白，在其長鏈上包含了181個IL-29的氨基酸。IL-29能表達IRF-3，TBK1，RIG-1，IPS-1等病毒誘導的信號通路。

成熟的樹突狀細胞、巨噬細胞、肥大細胞和肺上皮細胞高表達IL-29。由于誘導Ⅰ型干擾素和Ⅲ型干擾素的信號機制相似，樹突細胞可以共表達IFNλs和IFNβ。

IL-29主要靶細胞為上皮細胞，因此，高水平的IL-29在胃腸道、呼吸道和粘膜區域出現。Witte等人在一項研究中證實了IL-29在皮膚組織中的靶細胞包括了角質細胞和成黑色素細胞，而皮下的脂肪細胞和成纖維母細胞并非其靶細胞。免疫細胞具有一定量的IFNλ受體，但其對IL-29仍處于低敏感性。Witte等人將此歸因于IFNλ受體的拼接變體是由免疫細胞分泌的。這些分泌的糖基化蛋白結合到IL-29上，限制了它的效應。

1.2 IL-29的信號

IL-29和Ⅰ型干擾素都可以通過STAT1和STAT2激活JAK-STAT信號路徑，而更低等級的IL-29由STAT3和STAT4進行感應。STAT1/STAT2信號級聯放大如下：殘留于STAT1和STAT2的酪氨酸磷酸化，使這些蛋白成為二聚物后運輸到胞核中[4]。一旦包含了干擾素調節因子9（IRF9）的二聚物被運輸，將會合成干擾素刺激因子3（ISGF3）復合物。在細胞核內，ISGF3復合物將錨定干擾素刺激反應元件ISFE，從而進一步誘導干擾素刺激基因的轉錄。STAT1/ STAT2信號途徑是病毒感染后Ⅰ型干擾素在病毒感染后短時間內抗病毒應答的主要途徑。在病毒感染應答過程中，由ISGF3的誘導物ISFEs可誘導成百上千的基因轉錄。包括抗病毒基因Mx1，OAS，IFIT。

1.3 IL-29在免疫中的作用

1.3.1 IL-29在細胞因子產生中的作用

IL-29刺激可引起TOLL樣受體（Toll like receptor，TLR）增加，使單核細胞來源的巨噬細胞刺激IL-12分泌；同時，在單核細胞和單核細胞來源的DC細胞中并未發現有TLR誘導出的IL-12分泌的現象[5-6]。這可以解釋為由于IFNLR受體的存在造成了此現象的產生。反之，IFNα顯示可下調TLR，后通過單核細胞來源的巨噬細胞誘導出IL-12分泌。本研究提示了IL-29在T細胞上的相關效應：微生物產生配體與抗原提呈細胞上的Toll樣受體結合，誘導它們分泌IL-12，IL-12可以通過極化T細胞為Th1細胞介導免疫應答。Th1細胞可以通過產生IFNα，IL-2，TNFα激活巨噬細胞產生細胞相關和噬菌性免疫應答，在清除感染中起到了重要作用。

1.3.2 IL-29在NK細胞和抗病毒活性中的作用

自然殺傷細胞（NK細胞）具有靶向溶解不依賴于抗原遞呈細胞的異質或變異后的細胞的能力[7]。Kramer指出，據以往研究，NK細胞并不表達IFNλ受體。但在最近的Souza-Fonseca-Guimaraes等人的實驗中，在純化小鼠的NK細胞中，通過RT-PCR技術發現IFNLR mRNA。這是首次發現IFNλs可以直接影響NK細胞。

IL-29有抗單鏈RNA病毒的潛力，這些病毒包括腦心肌炎病毒、水皰性口炎病毒、HSV-2。IL-29在體內的抗病毒應答強于體外，因為在體內IL-29可以加強IFNγ的血清水平來抵抗HSV-2。在SARS冠狀病毒和甲型流感病毒中，IL-29是由二型肺泡細胞產生的主要的干擾素。

2 IL-29在癌癥中的作用

2.1 IL-29的促腫瘤效應

Novak等人的研究檢測了IL-29在多發性骨髓瘤中的作用，IL-29通常顯示出抗病毒和抗腫瘤效應，但在多發性骨髓瘤中則被認為是可能的促腫瘤因子，原因在于IL-29的受體與IL10相似，其信號通路類似于TNFα。多發性骨髓瘤細胞可以表達IL-10Rβ和IFNL1受體，并且可以錨定在可溶性IL-29上。究竟是骨髓中的哪種細胞產生了IL-29還不清楚，但與普通的骨髓中相比，IL-29水平在骨髓瘤中有顯著提高。Novak等人的研究試圖進一步證實IL-29在骨髓瘤細胞中確切的信號通路-它可以激活STAT1，STAT3和MAPK/Erk。這些通路與IFNα誘導骨髓瘤的通路是相同的。

2.2 IL-29的抗腫瘤效應

2.2.1 IL-29在皮膚腫瘤中的作用

IL-29對上皮細胞的特異性可能也是它抗皮膚腫瘤的原因。前已敘述生黑色素細胞和角質細胞等特殊的皮膚細胞表達IL-29受體。Wolf等人指出，IL-29可以抑制角質細胞的生長。Guenterberg證實黑色素瘤細胞系表達IFNλ受體。因此IL-29對角質腫瘤細胞和黑色素瘤細胞是特異性的，它可以通過JAK-STAT信號通路來發揮抗腫瘤增生和促凋亡效應。

用B16黑色素瘤細胞的小鼠模型證實了IL-29的抗腫瘤效應。B16黑色素瘤細胞系是自然選擇的結果。Sato等人在小鼠模型上證實了IL-29的抗B16腫瘤效應[8]。上調MHC一類分子和增加的NK細胞，也可能是其抗腫瘤機制之一。

細胞周期檢查點介質，包括p21分子和視網膜母細胞瘤（Rb）蛋白同樣會受影響。P21分子水平和脫磷酸Rb蛋白水平增加。磷酸化Rb可以區分G0期和已分化的細胞。

2.2.2 肺癌中的IL-29

肺癌被認為是當今最致命的腫瘤之一。在非小細胞肺癌的病人血清中發現IL-29水平有所升高。因此測量IL-29血清水平最初被作為NSCLC診斷手段之一，直到發現IL-29可以在細胞中通過STAT途徑上調P21分子，發揮抗腫瘤細胞增生的作用。P21分子是周期蛋白依賴性激酶抑制劑，它的上調可以導致細胞阻滯和凋亡。

2.2.3 食管癌中的IL-29

IL-29可以上調食管癌細胞中的MHC一類分子、p21、Rb來抑制腫瘤細胞增殖。P21和Rb蛋白的上調證明了癌細胞被阻滯在G1期。他們還檢測了caspase3和poly酶，證實了癌細胞發生了凋亡現象。Li等人還選取了特異性表達IFNLR的9個食管癌患者的腫瘤細胞。通過IL-29協同化療，起到了抗腫瘤效應，且并未影響正常細胞。

2.2.4 胃癌中的IL-29

近期研究顯示了IL-29在胃腺癌細胞系-SCG-7901中的抗腫瘤細胞增殖和促凋亡效應。Xuefeng等人將胃癌細胞感染重組質粒腺病毒后發現人IL-29表達水平升高。此質粒轉染細胞由于抗增殖效應顯示出了更高的凋亡比率。相關研究SGC-7901感染小鼠模型，IL-29腺病毒質粒可以限制胃癌細胞，此外，IL-29誘導了NK細胞相關的免疫應答來對抗胃癌細胞。

Gao等人在體外分離實驗中發現，IL-29通過上調p21、927、Bax和下調Bcl-2引起胃癌細胞SGC-7901和HGC-27周期停滯和凋亡。并強調了IL-29能使線粒體膜去極化，結果導致細胞色素c和凋亡誘導因子的釋放以及激活接下來的促凋亡蛋白酶級聯反應。

3 總 結

近年來IL-29的研究已成為細胞因子研究領域中的一個熱門。它與IFNα的相關性使研究者們更多地關注在其抗病毒和免疫治療方向；與IL10家族成員的結構相似性和與Ⅰ型干擾素信號通路的相似性提示了IL-29的抗病毒、抗腫瘤增殖及免疫調節作用。綜上所述，IL-29具有廣泛的臨床應用前景，有望成為臨床療效更高而副作用更小的臨床干擾素類藥物。

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R730.5

A

ISSN.2095-8242.2017.055.10874.02

國家自然科學基金（81641166）

王華民

本文編輯：吳玲麗