使用氯吡格雷前行基因檢測的必要性

張 赟，楊 林*

（大理大學，云南 大理 671000）

使用氯吡格雷前行基因檢測的必要性

張 赟，楊 林*

（大理大學，云南 大理 671000）

由于腦卒中的發病率逐年增加，對于腦卒中的二級預防，抗血小板聚集是其中一個重要的環節。目前提倡精準醫學，氯吡格雷抗血小板聚集效果具有個體差異，有多種因素影響著抗血小板的效果，其中重要的因素是遺傳因素。應用氯吡格雷前行基因檢測是可指導個體化治療。

腦卒中；氯吡格雷；抗血小板治療；基因檢測

[1] 溫宏峰,王瑞彤,李繼來.缺血性腦卒中患者阿司匹林或氯吡格雷及其聯合應用抗血小板治療的研究[J].臨床神經病學雜志,2013,26:180.

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本文編輯：趙小龍

R743.3

B

ISSN.2095-8242.2017.22.4337.02

楊林

腦梗死是由各種栓子堵塞腦部血管或腦血管急性閉塞而引發腦組織急性缺氧缺血性病。腦卒中是高發病率，其致死率、致殘率也很高。抗血栓形成是缺血性腦卒中的關鍵治療措施，可以有效降低復發率、致殘率和死亡率。抗血小板聚集是缺血性腦卒中治療上除溶栓以外重要的抗栓治療重要的治療措施。抑制血小板聚集的藥物有氯吡格雷、阿司匹林等藥物。抗血小板黏附聚集的作用對于缺血性腦卒中二級預防很重要。氯吡格雷作為藥物前體，它的抗血小板機制是選擇性和不可逆性阻斷ADP介導的血小板活化和聚集的過程，氯吡格雷在肝內經過細胞色素P450酶系活化的過程中產生活性代謝產物，從而有效地預防動脈粥樣硬化血栓形成。CYP450的重要的藥物代謝酶是CYP2C19，CYP2C19影響氯吡格雷在人體起抗血小板聚集的關鍵酶，氯吡格雷的敏感性不同是因為CYP2C19基因多態性而導致的，而且影響CYP2C19的基因型不同還影響氯吡格雷活性產物的有效濃度和抗血小板效果。

CAPRIE研究顯示，氯吡格雷比阿司匹林的預防動脈粥樣硬化血栓形成事件的效果更佳。人群中存在一部分人對氯吡格雷的低反應或無反應性，稱為氯吡格雷抵抗，具體機制不是很清楚。導致氯吡格雷的抵制和療效降低的可能機制有內在的和外在的因素，其中內在的因素主要是年齡、體重指數、高血壓、糖尿病、心功能、腎功能、血脂和遺傳差異等，外在原因包括吸煙、飲酒、藥物相互作用等。其中遺傳差異是其中一重要因素。有關研究表示，是氯吡格雷的抗血小板聚集效果降低導致氯吡格雷抵抗的因素有與VASP的磷酸化、ADP受體結合、抑制GpIIb/ IIIa活化，以及調控系統細胞色素P450同工酶的變異。參與了氯吡格雷的代謝是CYP450同工酶家族中的重要成員CYP2C19。影響格雷抵抗的其中一重要因素CYP2C19。Logistic多元回歸分析顯示不同基因型與氯吡格雷抵抗的關系，血小板抑制率與人體內存在CYP2C19 突變雜合型和純合型的等位基因呈現正相關。研究證明氯吡格雷抵抗的獨立危險因素是CYP2C19基因的突變。CYP2C19基因存在兩類突變：一類是是增強氯吡格雷抗血小板聚集作用的酶活性的突變，目前僅發現有CYP2C19*17；還有降低氯吡格雷抗血小板聚集作用的酶活性的突變，如 CYP2C19*2、*3、*4、*5、*7、*8等。氯吡格雷藥物的基因表現形式有三種，即攜帶兩個增強酶活性的突變位點的快代謝者，只攜帶一個降低或增強酶活性的突變位點的中間代謝者和攜帶兩個降低CYP2C19酶活性的突變位點的慢代謝者。行基因檢測，測得CYP2C19等位基因變異的情況，從而預測服氯吡格雷后抗血小效果的特異性只有75.0%，靈敏度只有45.1%。人群中有兩種情況特殊情況，一種基因型快代謝者，但實際患者對氯吡格雷的反應較差，是因為某些其他內在或外在的干擾因素;而另一種情況基因型慢代謝者，卻對氯吡格雷抗血小板作用效果較好。所以僅僅靠基因檢測決定氯吡格雷的使用原則是不夠的，要結合考慮多種因素，當然基因檢測是其中一個重要的因素。

氯吡格雷的常規300 mg負荷劑量75 mg維持劑量的非個體化給藥方法，通過基因檢測指導氯吡格雷的使用劑量，從而行個體化用藥是指導治療迫切需要改變。基因導向性治療在個體化用藥中其中位于指導性的地位。結合各文獻資料顯示CYP2C19基因多態性對氯吡格雷療效有顯著影響。所以使用氯吡格雷前很有必要性基因學檢測，從而了解氯吡格雷抗血小板作用的個體差異。