自噬對糖尿病及其慢性并發(fā)癥的影響

裴喜娥，校彩娜

（1.石家莊市欒城人民醫(yī)院，河北 石家莊 051430；2.河北省人民醫(yī)院，河北 石家莊 050051）

隨著社會經(jīng)濟的不斷發(fā)展和社會生產(chǎn)力水平的進一步提升，糖尿病的發(fā)病率呈現(xiàn)了逐年升高的發(fā)展趨勢，但對于糖尿病的發(fā)病機制，醫(yī)學界尚未形成統(tǒng)一定論。自噬發(fā)生在真核細胞中，是機體代謝的主要機制之一，能夠?qū)σ葝uβ細胞功能以及胰島素抵抗水平產(chǎn)生重要影響。因此，探究自噬對糖尿病及其慢性并發(fā)癥的影響，對提升糖尿病及其慢性并發(fā)癥的治療效率具有十分重要的現(xiàn)實意義。

1 自噬對糖尿病的影響

1.1 自噬對胰島β細胞數(shù)量和功能的影響

Atg7是胰島β細胞的重要組成基因，為了探討自噬對胰島β細胞數(shù)量和功能的影響，Jung HS將胰島β細胞存在Atg7缺陷的小白鼠作為研究樣本，發(fā)現(xiàn)缺陷Atg7的小白鼠的血胰島素水平明顯降低，胰島β細胞功能出現(xiàn)退化，自噬蛋白含量和泛素化體系蛋白數(shù)量有所增加，表明自噬功能的缺陷與胰島素水平和泛素化體系蛋白之間具有密切的關(guān)系。自噬作為真核細胞內(nèi)的高速降解機制，能夠維護細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，但強度過大的自噬會對細胞的生理活動產(chǎn)生不良影響。專家研究結(jié)果表明，在不同的生存條件下，胰島β細胞產(chǎn)生的自噬能夠維持細胞的生理活動，同時也可能導致β細胞的死亡。Fujimoto K在營養(yǎng)匱乏的環(huán)境下，利用小白鼠建立了胰島細胞系膜胰腺-十二指腸同源盒記錄因子模型，發(fā)現(xiàn)小白鼠在該環(huán)境下的自噬活動顯著增強，引發(fā)了胰島β細胞的大量死亡。Masini通過將糖尿病患者與非糖尿病haunt者的胰腺組織進行比較發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的自噬泡積累相對較多，且胰島β細胞的死亡率顯著高于非糖尿病患者。Long J在研究外來刺激對胰島β細胞影響的過程中發(fā)現(xiàn)，自噬活動能夠?qū)崿F(xiàn)對胰島β細胞產(chǎn)生蛋白的有效清除，提升胰島β細胞的成活率。同時，他還發(fā)現(xiàn)，自噬活動的程度不同，其對胰島β細胞的存活率影響也不盡相同，自噬不僅能夠消除胰島β細胞產(chǎn)生的有害蛋白，還能夠?qū)崿F(xiàn)對胰島β細胞死亡的有效抑制[1]。

1.2 自噬對胰島素抵抗的影響

胰島素抵抗是指生物體內(nèi)正常濃度胰島素的生物學效應(yīng)不足的現(xiàn)象，棕櫚酸和油酸等長鏈游離脂肪酸通過在體外培養(yǎng)INS－1β細胞，能夠引發(fā)自噬活動，降低mTOR磷酸化水平。Greene M W基于長鏈游離脂肪酸含量較高的情況下發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗水平顯著提升。因此，可以充分利用長鏈游離脂肪酸引發(fā)自噬活動，為糖尿病的治療提供新思路。Yang L在研究自噬對胰島素抵抗影響的過程中發(fā)現(xiàn)，肥胖模型中胰島素抵抗水平相對較高，而自噬活動能夠?qū)崿F(xiàn)對胰島素抵抗的有效改善。有研究結(jié)果顯示，自噬活動在不同細胞中對胰島素抵抗和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響不同，通過加強自噬活動的有效運用，能夠為糖尿病的治療提供新方向[2]。

2 自噬對糖尿病慢性并發(fā)癥的影響

2.1 自噬對糖尿病腎病的影響

自噬活動是維持人體腎小體足和腎上皮細胞功能穩(wěn)定的主要因素，有學者研究表明，通過選用鏈脲佐菌素糖尿病大鼠作為研究樣本，將其放在電鏡下觀察大鼠的腎臟組織發(fā)現(xiàn)，LC3-Ⅱ的表達顯著降低，考慮糖尿病腎病的形成可能與自噬活動有關(guān)。在自噬活動較為頻繁的情況下所產(chǎn)生的溶酶體能夠顯著降低輕糖基化終產(chǎn)物對糖尿病腎病患者造成的損傷。有學者證實，肥胖大鼠的糖化血紅蛋白和尿白蛋白水平均明顯升高，而肌酐清除率顯著降低。當對大鼠予以飲食控制6個月后發(fā)現(xiàn)，大鼠的上述指標均顯著改善，表明控制飲食能夠增加自噬活動的活性，實現(xiàn)對糖尿病病情的緩解。由此可認為，高糖導致的炎性反應(yīng)通過抑制自噬活動引發(fā)糖尿病腎病。

2.2 自噬對糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響

ACCORD研究表明，通過運用非諾貝特能夠?qū)崿F(xiàn)對糖尿病視網(wǎng)膜病變的有效緩解，非諾貝特對糖尿病視網(wǎng)膜病變的控制與自噬活動密切相關(guān)。在高糖和低氧的環(huán)境下，視網(wǎng)膜色素山溝細胞會增加活性氧簇，促進蛋白激酶的分化，增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，實現(xiàn)對細胞完整性的破壞。而應(yīng)用非諾貝特能夠維持細胞的完整性，增加LC3-Ⅱ的表達，通過加強對視網(wǎng)膜色素上皮細胞的保護，促進自噬活動，實現(xiàn)對糖尿病視網(wǎng)膜病變的有效緩解。還有學者證實，在山藥中提取的Dispo85E能夠通過對肝細胞生長因子的誘導，提升自噬溶酶體的含量，實現(xiàn)對ACES的清除，實現(xiàn)降低糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率的目的。

2.3 自噬對糖尿病心肌病變的影響

在營養(yǎng)匱乏的環(huán)境下，通過誘導自噬實現(xiàn)對糖尿病心肌病變的緩解，但對于如何誘導自噬以及提升細胞的存活率仍存在爭議。有學者以O(shè)VE26心肌病變小白鼠作為研究樣本，發(fā)現(xiàn)其與正常小鼠相比，AMPK的活動和心肌自噬功能明顯下降，心肌纖維減少，泛素化體系蛋白增加，具有較高的死亡率，經(jīng)過對上述現(xiàn)象的原因進行分析，認為自噬活動減少與糖尿病心肌病變之間具有密切的關(guān)系，是導致糖尿病心肌病變的主要原因之一。也有學者提出了反對意見，認為高糖攝入對心肌功能造成的損害可能與高糖攝入加劇胰島素抵抗有關(guān)。此外，有學者認為，在高糖環(huán)境下培養(yǎng)的新生大鼠心肌細胞中，通過抑制氧化應(yīng)激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能夠顯著減少，能夠?qū)崿F(xiàn)減少自噬活動導致細胞死亡的概率。綜上所述，高糖誘導的心肌細胞死亡與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增多激活自噬之間具有相關(guān)性。

3 結(jié) 論

通過以上研究發(fā)現(xiàn)，自噬能夠有效改善胰島抵抗水平和胰島β細胞的功能，同時，還能夠?qū)崿F(xiàn)對糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病心肌病變的有效緩解。因此，在治療糖尿病及其慢性并發(fā)癥的過程中，可以運用上述方法，實現(xiàn)對糖尿病及其慢性并發(fā)癥的有效預防和治療。

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