腦腸肽及焦慮、抑郁在便秘中的研究進展

竇迎春， 許倩倩， 孟欣穎

青島大學醫學院附屬青島市市立醫院(東區)干部保健科，山東 青島 266071

腦腸肽及焦慮、抑郁在便秘中的研究進展

竇迎春， 許倩倩， 孟欣穎

青島大學醫學院附屬青島市市立醫院(東區)干部保健科，山東 青島 266071

功能性便秘(functional constipation, FC)和便秘型腸易激綜合征(constipation-irritable bowel syndrome, C-IBS)是常見的慢性便秘的原因。FC與C-IBS的發病機制尚不明確，目前認為便秘可能與腦腸肽的異常代謝及焦慮、抑郁等精神因素的干擾有關。本文就腦腸肽與焦慮、抑郁的相互作用及導致便秘發生的機制作一概述。

腦腸肽；便秘；功能性；腸易激綜合征；焦慮；抑郁

功能性便秘(functional constipation, FC)和便秘型腸易激綜合征(constipation-irritable bowel syndrome, C-IBS)均以排便次數減少、排便困難為主要表現，是臨床常見的慢性便秘的原因。根據結腸動力學特點，便秘的類型還可分為慢傳輸型便秘(slow transit constipation, STC)、出口梗阻型便秘(outlet obstruction constipation, OOC)及混合型便秘[1]。目前FC及C-IBS的發病機制尚不明確，腦腸肽代謝異常及焦慮、抑郁等精神因素的干擾可能是促成便秘發生的重要因素。本文就目前腦腸肽與焦慮、抑郁的相互作用及導致便秘發生的機制的研究進展作一概述。

1 腦腸肽在FC及C-IBS中的作用

胃腸道由中樞神經系統(central nervous system, CNS)、腸神經系統(enteric nervous system, ENS)及自主神經系統(autonomic nervous system, ANS)共同支配，連接三者的神經雙向通路被稱為腦-腸軸。腦腸肽即是腦-腸軸中的神經-內分泌系統產生的神經遞質或神經調制，作為CNS、ENS、ANS與胃腸道效應細胞之間進行信息傳遞的載體[2]。近來研究較多的腦腸肽包括5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、血管活性腸肽、生長抑素、P物質、胃動素、膽囊收縮素、促腎上腺皮質激素釋放激素及胃泌素等，它們在FC及C-IBS中的作用也逐漸受到重視。

1.1 5-HT 5-HT由腸嗜鉻樣細胞分泌，與相應受體結合后發揮生物學效應。5-HT參與調節胃腸道平滑肌收縮、腺體分泌，影響胃腸道動力、分泌及感覺等多種功能。

5-HT受體超家族有7個亞型，即5-HT(1-7)，其中5-HT(1、2、3、4、7)等亞型主要分布于胃腸道，5-HT與不同亞型的受體結合所發揮的生物學效應也不相同。5-HT1A受體主要分布于腸肌間神經叢、黏膜下神經叢及中樞系統，通過抑制突觸后電位降低胃腸道平滑肌動力[3]；5-HT2B受體存在于胃腸道平滑肌神經元，參與了胃腸功能紊亂的發生[4]；5-HT3受體是一種非G蛋白偶聯受體，其激活后可使細胞膜去極化而增加細胞內Ca+的濃度，促進中樞和外周神經元神經遞質的釋放，并使副交感神經末梢釋放的乙酰膽堿(Ach)增加，以此增加內臟敏感性并導致排便習慣改變，在STC結腸中存在5-HT3受體下調，干擾直腸感覺向中樞及肌間神經叢5-HT傳遞，影響腸道正常動力通路，導致便秘[5]；5-HT4受體是一種G蛋白偶聯受體，其激活后可以通過開放電壓敏感鈣通道促進其在腦腸肽的釋放，如P物質等，共同加強胃腸道運動功能與內臟敏感性[6]；內源性5-HT通過激活5-HT7受體調節蠕動起始段的平滑肌活動，使腸道平滑肌規律地舒縮[7]。

5-HT在腸道中分布及表達水平的改變與FC和C-IBS的發生有關。研究[8-10]顯示， C-IBS患者胃腸道黏膜中5-HT分泌細胞減少，5-HT含量降低，尤以近端空腸黏膜為著。5-HT減少引起胃腸蠕動反射降低，腺體分泌減少，是導致便秘的重要因素之一。5-HT4受體激動劑對IBS患者的消化間期運動有一定影響，可有效緩解C-IBS的癥狀。C-IBS 患者給予5-HT4受體激動劑后，移行性復合運動(migrating motor complex, MMC)周期顯著縮短，MMC Ⅲ期收縮波幅顯著升高，傳播速度加快。5-HT在FC患者胃腸道黏膜中的表達水平也呈下降趨勢，并與FC分型中的STC的發生相關，但5-HT在FC中表達水平的下降程度不及C-IBS，提示在FC中5-HT受體敏感性下降可能是5-HT作用異常的原因[11]。

5-HT轉運體是將與受體解離后的5-HT攝取至細胞內使其失活的跨膜轉運蛋白，5-HT轉運體的基因多態性也與FC和C-IBS的發生相關[12]。5-HT轉運體基因具有兩個多態性位點，其一為啟動子區的44 bp核苷酸序列的插入與缺失，此可形成長型(L)與短型(S)兩種基因片段，這種多態性可以調節5-HT轉錄，使5-HT表達減少，5-HT的再攝取及結合力降低；另一多態性為5-HT轉運體基因內含子2的17 bp的可變數目重復片段，因為其有不同分型，因此對5-HT的影響也不同。目前研究較多的為5-HT轉運體基因啟動子區的多態性。一項Meta分析[13]指出，5-HT轉運體的多態性與C-IBS發病風險呈正相關，并且存在人種差異。在白種人群中，攜帶L等位基因或LL基因型人群比攜帶有S等位基因或SS等位基因的人群C-IBS患病風險高。在FC中也有類似發現。王玉明等[14]研究表明，FC患者LL基因型聯合分布頻率顯著高于正常人。LL基因型的轉運體表達水平升高，可將效應部位的5-HT超前攝取，使腸道動力及分泌功能減弱，導致便秘的發生。

1.2 血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide, VIP) VIP由28個氨基酸殘基組成，存在于腸壁神經叢和平滑肌層內，結腸中含量最高。其主要作用為抑制胃腸道平滑肌蠕動，增強胃腸道黏膜腺體的分泌。

研究[10,15]證實，VIP免疫陽性反應主要集中在結腸黏膜上皮細胞的內分泌細胞內，成簇或單個分布，在C-IBS患者中VIP的表達水平明顯升高，VIP含量升高使腸道蠕動收縮明顯下降且不易發生，導致C-IBS發生。另有研究發現，VIP在結腸肌間神經叢的表達水平是降低的，與前述研究結果相反，這表明VIP在生成過程中會受多種因素的調節，如長期應用瀉劑、炎癥反應等。一項關于便秘型大鼠小腸及結腸VIP的變化及自然恢復情況的研究表明，長期使用瀉劑引起便秘組大鼠結腸VIP表達減少，瀉劑可使結腸腸壁VIP含量減少，而VIP作為一種抑制性神經遞質，可以抑制胃腸蠕動，減少胃腸道腺體分泌，VIP水平降低可以使這種抑制作用減弱[16]。吳先哲[17]發現，對于出口梗阻型便秘大鼠血漿VIP含量因炎癥反應顯著低于正常組，由此可見結腸黏膜炎癥反應可以影響血漿VIP的水平，即黏膜炎癥反應越重，VIP水平越低，而VIP含量減少會使結腸的節段性非推進性運動增多，有效的腸道推動運動相應減少，導致便秘。在FC的不同分型中證實，慢傳輸型便秘和出口梗阻型便秘的發生與降結腸、直腸黏膜VIP水平降低，VIP水平減少使腸道分節運動增多，造成有效推進運動減弱，協調的抑制性反射減弱或消失，直腸分泌量減少等因素有關[18]。

1.3 生長抑素 生長抑素(somatostatin, SS)是D細胞分泌的一種抑制性腦腸肽，主要作用為抑制內外分泌功能、胃腸道蠕動及胃腸道平滑肌收縮，抑制回腸和胃消化間期肌電復合波及腸道對水電解質的吸收，延緩胃排空時間。

SS在FC及C-IBS的結腸中的表達明顯增加。趙志忠等[19]研究表明，SS在C-IBS患者中主要表達于結腸黏膜的固有腺體間和固有層的內分泌細胞質內，C-IBS患者體內SS的表達明顯高于正常，其對腸道的調節可能通過炎癥、飲食等因素刺激腸神經內分泌D細胞分泌過多SS。鄭琴芳等[20]研究也發現，C-IBS患者乙狀結腸黏膜中SS分泌細胞增多，SS含量明顯升高。FC分型中的STC及混合型便秘患者其降結腸黏膜SS水平明顯升高[18]。SS與結腸平滑肌的SS受體結合后，抑制乙酰膽堿釋放，同時也抑制P物質等興奮性腦腸肽的釋放，松弛胃腸道平滑肌，減少腸道蠕動，延長了胃腸道傳輸時間，最終導致便秘的發生。

1.4 P物質 P物質(substance P, SP)是由11個氨基酸組成的興奮性神經遞質，分布于中樞神經系統及腸肌神經叢，主要作用為促進胃腸道平滑肌及括約肌收縮，加強結腸集團推進運動，并可直接作用于環形肌及縱形肌，增強胃腸道運動及收縮，參與內臟痛覺反射及刺激小腸、結腸黏膜分泌水和電解質。

STC和混合型的FC患者降結腸、直腸黏膜SP水平降低[18]。在STC實證與虛證中SP 表達水平也有所不同，李明等[21]研究表明，實證STC體內SP含量低于正常對照組，提示SP的水平降低使結腸蠕動減慢，傳輸時間延長。STC組大鼠結腸中的SP免疫陽性反應及含量降低致胃腸動力下降，導致STC的發生[16]。陳曉敏等[22]研究顯示，在IBS患者回盲部、乙狀結腸黏膜SP含量增多，陽性表達增強，認為其與IBS患者胃腸道痛覺反射增強及內臟高敏感性有關，這一結果與在FC中的研究結果不同，或與FC及C-IBS之間癥狀的差異有關。

1.5 胃動素 胃動素(motilin, MTL)由22個氨基酸組成，主要由十二指腸及空腸黏膜M細胞分泌，在人體內主要分布于胃腸道、神經組織和下丘腦。MTL可促使胃腸道平滑肌收縮，加強胃腸道的MMC，使小腸分節運動更為明顯，增強胃腸動力，增加空腸對水電解質的分泌。中樞神經系統內的MTL，可以興奮神經細胞上的膜受體，促進鈣離子的內流，加強胃腸平滑肌的收縮。

C-IBS患者不同MMC時期的MTL濃度顯著降低，且MTL在MMC周期過程中出現時間延遲，C-IBS患者MTL高峰出現在MMC周期Ⅲ期，且濃度較低，由此可見不同MMC周期MTL含量的變化影響了小腸運動功能[23]。FC分型中的STC患者降結腸和直腸黏膜MTL水平顯著降低[18]。在動物實驗研究中也發現，FC大鼠的血清中MTL含量明顯降低。MTL在結直腸局部表達水平的下降可減慢腸道平滑肌蠕動，導致結腸傳輸時間延長[24]。而血清中低濃度的MTL不僅影響了消化間期胃腸道平滑肌的收縮及小腸分節運動，還使結腸平滑肌收縮的慢波頻率及振幅發生改變，導致結腸運動無力，均成為導致FC和C-IBS發病的重要因素。

1.6 膽囊收縮素 膽囊收縮素(cholecystokinin, CCK)屬于胃泌素家族，廣泛存在于人的CNS及ENS。CCK生物活性所必須的結構為α-羧基酰胺化C-末端四肽，而C-末端第7位酪氨酸殘基硫酸化的CCK八肽(CCK-8)，具有天然CCK的全部生物學活性。CCK受體可以分為CCK-1、CCK-2兩型，兩者均為G蛋白偶聯受體。CCK-1型受體分布于胃腸道及中樞神經系統，CCK-2型受體分布較為廣泛。CCK與受體結合后激活離子通道，使細胞內Ca+濃度增加，抑制近端十二指腸運動，促進遠端十二指腸和空腸蠕動，興奮回腸運動[25]。

研究[26]發現，C-IBS患者血漿CCK明顯降低，而在乙狀結腸黏膜中CCK含量各組間無明顯不同。由此說明CCK并非在乙狀結腸黏膜局部起作用，而是以循環中激素形式起效應，導致腹痛、腹瀉、便秘等癥狀的發生。也有研究[27]表明，在IBS患者血漿中CCK的含量升高，在乙狀結腸中其表達水平也高于對照組，但對于C-IBS與腹瀉型IBS患者而言兩者之間卻無明顯差異。

1.7 促腎上腺皮質激素釋放因子 促腎上腺皮質激素釋放因子(corticotrophin releasing factor, CRF)由41個氨基酸組成，廣泛分布于CNS和外周胃腸道組織，參與應激狀態下的胃腸功能調節，其發揮的效應因與不同CRF受體結合而相異。CRF受體屬于G蛋白偶聯的受體家族，以CRF1受體及CRF2受體兩個亞型為主[28]。CRF1受體主要分布于結腸黏膜上皮細胞、腺體細胞的胞漿及胞膜，C-IBS患者中CRF1受體平均密度與正常組相比顯著降低，而CRF2受體平均密度升高，這表明CRF與兩者結合所發揮的生物學效應不同，但CRF1受體減少及CRF2受體的增加均降低了結腸對應激的敏感性，并抑制胃腸道的運動功能，導致C-IBS的發生[29]。

1.8 胃泌素 胃泌素(gastrin, GAS)由位于胃竇及十二指腸黏膜內的G細胞及胰島的D細胞分泌形成，主要功能為促進胃酸及空腸水和電解質的分泌，促進胃腸平滑肌收縮，增強胃腸道動力，促進胃腸道排空，降低胃竇及幽門括約肌緊張性，發揮效應后在腎及腸道中被失活，其分泌紊亂可致胃腸動力障礙，引起FC[30]。便秘與胃泌素相關的研究發現，便秘患者血清GAS水平降低，FC大鼠血清中GAS的含量也明顯減少，表明GAS降低可抑制胃腸道運動，使胃腸運動減慢，延長胃腸道通過時間，導致便秘的發生[31]。

2 焦慮抑郁在FC及C-IBS中的作用

焦慮、抑郁等精神因素可能通過多種途徑影響胃腸道功能，其可以通過與腦-腸軸相互作用，也可以通過大腦皮質影響下丘腦及ANS，從而進一步影響胃腸道動力及內臟敏感性，同時內臟刺激的感覺反應也可以影響到大腦情緒和情感區域的變化。由此可見，焦慮、抑郁情緒不僅影響了便秘的發生，并可能與便秘之間形成相互作用。

焦慮、抑郁可影響FC患者的肛門直腸動力學表現。伴有焦慮抑郁狀態的FC患者其直腸對容量刺激表現為低敏感性、高耐受性及高順應性，并在模擬排便的動作中出現矛盾收縮，表明焦慮、抑郁狀態影響了FC患者直腸感覺及與肛門的協調運動功能，使糞便更長時間滯留于直腸，排便的間隔時間延長，導致便秘的發生[32]。丁美紅等[33]研究表明， FC患者與正常組相比，焦慮、抑郁積分明顯升高，且與癥狀的嚴重程度呈正相關。王燕等[34]研究也表明，FC患者存在明顯的焦慮、抑郁心理，其得分均高于國內常模，且自我效能總分與焦慮、抑郁評分呈負相關。以上研究結果提示，焦慮、抑郁等可通過對下丘腦及ANS的影響，最終導致胃腸運動和分泌功能紊亂，促使FC的發生。

C-IBS患者中也有較高的焦慮、抑郁發生率。C-IBS患者的焦慮、抑郁評分明顯高于對照組[35]，也高于FC患者焦慮、抑郁積分，且C-IBS患者內臟敏感性增強，這不僅提示C-IBS較FC可能存在更多軀體及精神上的功能障礙，也表明焦慮、抑郁與兩者之間包括便秘在內的諸多癥狀的差異有一定的關系[36]。ANS與神經內分泌系統中樞和情感中樞的皮層整合中心位于同一解剖部位，胃腸道功能障礙時，會引起同一部位的情感中樞所控制的各種情緒障礙。給予干預措施改善C-IBS患者的心理狀態后可以減輕便秘癥狀，同時還發現，便秘癥狀減輕后，患者的心理狀態也隨之改善，說明焦慮、抑郁情緒與便秘癥狀之間可能通過多種途徑相互影響[37]。

3 腦腸肽與焦慮、抑郁之間的相互作用

腦腸肽分布于CNS、ENS及ANS，扮演連接及調節三者間相互作用的重要角色。焦慮、抑郁情緒既可影響部分腦腸肽在胃腸道及血清中的分布，同時腦腸肽代謝異常也影響焦慮、抑郁情緒的產生。因此腦腸肽及焦慮、抑郁情緒相互影響。

在5-HT能神經末梢存在的5-HT轉運體，主要作用是與突觸間隙中的5-HT結合，并將其轉運至軸突末端使其滅活，大腦中的5-HT轉運功能下調時可以導致抑郁、焦慮等情緒的發生[38]。不同5-HT受體的激活也與焦慮、抑郁情緒的產生有關。分布在CNS中的5-HT1A受體作為一種抑制性G蛋白受體，激活后可誘導抑制性突觸后電位，5-HT1A受體功能下調導致焦慮、抑郁的產生[39-40]；5-HT2A受體基因的T102C多態性與焦慮、抑郁相關[41]；5-HT7受體分布于下丘腦，應用5-HT7受體的拮抗劑可有效改善患者抑郁狀態[42]。

MTL、CCK、GAS不僅參與消化道運動功能的調節，對精神、行為也具有重要影響，在焦慮、抑郁產生過程中發揮作用。姜俊等[43]運用放射免疫療法分別對抑郁患者治療前及治療后血漿中GAS、CCK及MTL含量進行測定，并與正常人進行對比，結果表明抑郁患者治療前GAS及MTL含量明顯低于正常，而CCK卻高于正常，經抗抑郁藥物治療后患者抑郁癥狀有所好轉，同時血漿GAS及MTL含量有所升高，而CCK含量下降。這提示抑郁癥患者血漿腦腸肽存在分泌或合成異常，導致抑郁患者出現各種消化道癥狀，而有效的抗抑郁治療可以改善這種腦腸肽的失衡。運用焦慮抑郁量表測評及檢測患者血中GAS的水平以探討抑郁狀態中醫證型與GAS的關系結果顯示，不同證型抑郁患者血GAS水平不同，其中實證型患者GAS含量顯著升高[44]。老年抑郁型大鼠血清GAS、MTL含量降低，CCK、SS含量明顯增加，并伴有胃排空時間明顯延長，提示抑郁、胃腸動力、腦腸肽分泌異常之間存在相關性[10]。

4 問題及展望

腦腸肽及焦慮、抑郁情緒在FC和C-IBS中發揮重要的致病作用，腦腸肽和焦慮、抑郁情緒之間也存在著密切的關系，但對于兩者在FC和C-IBS的發病中是起到協同作用，還是在FC和C-IBS的致病網絡中處于上下游關系目前尚無確切答案。同樣，FC和C-IBS中消化道癥狀的變化是否也會對腦腸肽的代謝及焦慮、抑郁情緒的產生造成影響目前也還沒有研究報道。通過對腦腸肽，焦慮、抑郁情緒及胃腸道運動和感覺功能的深入研究，探索三者之間的聯系，將會影響未來對FC和C-IBS發病機制的認識及臨床上對FC和C-IBS的治療。

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(責任編輯：李 健)

Research progress of brain gut peptides, anxiety and depression in constipation

DOU Yingchun, XU Qianqian, MENG Xinying

Department of Healthcare, Qingdao Municipal Hospital (East), the Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266071, China

Functional constipation (FC) and constipation-irritable bowel syndrome (C-IBS) are the common causes of chronic constipation. The pathogenesis of FC and C-IBS remains unclear at present, which abnormal metabolism of brain gut peptide and psychiatric status of anxiety and/or depression might have correlation with constipation. This article reviewed the interaction between brain gut peptides and anxiety, depression as well as their roles in the occurrence of constipation.

Brain gut peptide; Constipation; Functional; Irritable bowel syndrome; Anxiety; Depression

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.05.006

R574.62

A

1006-5709(2017)05-0497-06

2016-10-16