支氣管哮喘藥物治療作用機制的研究概況

張俊龍

（山東省武城縣第二中學，山東 德州 253300）

支氣管哮喘是一類由多種細胞與細胞成分參與的氣道炎癥綜合征，與氣道高反應密切相關，受遺傳、環境、心理、行為、免疫等因素的影響，主要表現為廣泛多變的可逆性氣流受限。目前，治療支氣管哮喘的藥物主要有：①β-受體激動劑：主要分為非選擇性受體激動劑（黃麻素、異丙腎、腎上腺素等）、選擇性受體激動劑，目前應用較為廣泛的是選擇性β受體激動劑，根據作用時長分為短效（如特布他林（Terbutaline）、沙丁胺醇（Salbutamol），中效（丙卡特羅（Bin Castro）、克倫特羅（Karen Tero）、長效（福莫特羅（Formoterol）、沙美特羅（Salmeterol）。②糖皮質激素：如倍氯米松（BDP）、氟替卡松（FP）、布地奈德（Budesonide）、地塞米松（Dexamethasone）。③抗膽堿能藥物：主要分為非選擇性抗膽堿能藥物，如阿托品（Atropine）、溴化異丙托品（Ipratropium bromide）、溴化氧托品（Brominated oxygenate）及選擇性抗膽堿能藥物，如新開發的替沃托品（Tiotropium）。④茶堿類藥物：茶堿類藥物是治療支氣管哮喘最常用并且應用歷史較久的一類藥物[1]，近年其衍生物也常用于臨床治療，如二羥丙茶堿（Two hydroxypropyl theophylline）、多索茶堿（Doxofylline）。盡管當前國內外對于支氣管哮喘的研究較為廣泛，但其在目前仍舊是一種無法根治的疾病[2-3]。本文就近年來支氣管哮喘藥物的作用機制研究進行文獻回顧，以期對支氣管哮喘的臨床治療提供參考。

1 舒張支氣管

1.1 β-受體激動劑

研究顯示，β-受體激動劑能夠舒張呼吸道平滑肌引起呼吸道平滑肌松弛，其作用機制在于激動氣道平滑肌細胞膜上的β-受體，從而激活腺苷酸環化酶（AC），使細胞內環磷酸腺苷（cAMP）含量增加，隨之引起cAMP所依賴的蛋白激酶A（PKA）活化，降低細胞內Ca2+濃度，松弛氣道平滑肌[4]。其次，β-受體激動劑還可以與活化的GS蛋白（αS）結合，活化鉀離子通道，使細胞超極化，舒張呼吸道平滑肌[5]。通過這種方式，低劑量的β-受體激動劑就可以起到舒張支氣管的作用，并且不會引起細胞內cAMP水平大幅度增加。

1.2 茶堿類

多項實驗證實茶堿能夠舒張支氣管，但其作用機理尚未完全明確，一般認為主要有以下幾種：①拮抗腺苷：治療濃度的茶堿是有效的腺苷受體抑制劑，而腺苷會引起哮喘患者的支氣管發生收縮，茶堿則可通過抑制腺苷受體來阻止腺苷引起的支氣管收縮。②抑制磷酵二酯酶（PDE）：茶堿能抑制PDE，通過減少cAMP的分解，增加細胞內cAMP的濃度，從而松弛氣道平滑肌。但該作用只有血漿茶堿濃度在10 mg/L以上才能發揮，且常規劑量的氨茶堿最多只能使組織內20%的PDE活性受到抑制。此外，茶堿能通過刺激內源性兒茶酚胺的釋放、調節Ca2+濃度、抑制前列腺素和肥大細胞釋放介質等途徑達到舒張支氣管的目的，但目前對于這些途徑的作用機制尚需進一步深入的研究探討。

1.3 鉀離子通道開放劑

鉀離子通道開放劑，如克羅卡林（Chroma Carlin），能夠開放支氣管平滑肌細胞鉀通道，使細胞超極化，細胞的興奮性降低，降低細胞對各種刺激的反應性，抑制氣道高反應性，影響支氣管平滑肌的收縮，從而擴張支氣管。同時鉀離子通道開放劑能抑制感覺神經釋放神經肽[6]，可用作夜間哮喘的預防。

2 抗炎作用

2.1 β-受體激動劑

β-受體激動劑通過抑制肥大細胞、嗜酸性粒細胞脫顆粒等途徑，使白三烯（leukotriene，LTs）、前列腺素（prostaglandin，PGs）、組胺（histamine）等炎癥介質釋放量減少，從而起到抗炎作用[7]。

2.2 糖皮質激素

糖皮質激素具有強大的抗炎作用，幾乎可以抑制支氣管哮喘炎癥的每一個環節[8]，并且起效迅速。糖皮質激素能夠減少支氣管上皮和粘膜下組織肥大細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞和嗜酸性細胞的數量，抑制白細胞介素（IL-5）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等細胞因子，逆轉上皮細胞脫落和杯狀細胞增生，發揮抗炎作用。

2.3 茶堿類

茶堿能夠抑制多種炎癥細胞，離體動物實驗表明，治療劑量的茶堿能夠抑制中性粒細胞生成氧化代謝產物，抑制細胞因子的合成、細胞增殖和趨化、炎性遞質的釋放等，并且能增強異丙腎上腺素的抑制作用。此外，對在體動物模型的氣道炎癥也有顯著的抑制作用[9]。另一方面，茶堿可通過抑制磷酸二酯酶和神經肽的釋放而發揮抗炎作用，適當濃度的茶堿能夠強烈的抑制抗原激發的晚相反應。

2.4 鈣通道阻滯劑

鈣通道阻滯劑，如二氫吡啶類硝苯地平、非洛地平，非二氫吡啶類維拉帕明、地爾硫卓，能夠抑制肥大細胞脫顆粒，影響組胺和白三烯的合成，減少釋放趨化因子，抑制炎癥細胞趨化，通過上述途徑起到抗炎作用。

3 免疫抑制

3.1 生物制劑

支氣管哮喘的免疫療法是目前的研究熱點，例如單克隆抗體受體阻滯劑，如奧馬珠單抗，即重組抗人免疫球蛋白lgE單克隆抗體，它能夠阻斷Ag與IgE交聯，繼發細胞因子釋放，減輕過敏反應，從而控制哮喘的發作[10]。此外，用于治療哮喘的甲氨蝶呤、環孢素-A等生物免疫抑制劑也能夠通過抑制免疫反應來有效改善哮喘癥狀，發揮治療支氣管哮喘的作用。

3.2 糖皮質激素

糖皮質激素也有抑制免疫的作用[11]，它可以增加循環中的淋巴細胞和中性粒細胞，阻止其向血管外滲漏和向炎癥區域移動；抑制吞噬細胞對異物或抗原的處理能力，抑制吞噬活動，阻止各種介質（PGs、LTs等）的釋放，減輕補體介質和抗體的免疫反應，避免免疫變態反應導致的損傷。

4 其 他

4.1 影響纖毛功能

研究發現，β-受體激動劑，沙丁胺醇（salbutamol）和特布他林（terbutaline）對實驗動物、健康志愿者以及慢性支氣管炎患者具有促進支氣管粘液分泌和增加纖毛擺動頻率和運輸速率的作用。福莫特羅（formoterol）同樣有明顯增強纖毛運動的作用。

4.2 抑制呼吸道微血管滲出

研究顯示，遠高于治療劑量的茶堿可以抑制過敏性鼻炎患者因過敏原所致的血漿滲出。此外，鈣通道拮抗劑也抑制毛細血管通透性，減輕氣道粘膜水腫。

短效β-受體激動劑可以在短時間內起效并且作用時間較長，是緩解急性哮喘常用并首選的藥物，但不能長期、單一使用，也不宜過量使用，而長效β-受體激動劑的平喘作用具有一定的劑量依賴性，也不宜長期使用。糖皮質激素是治療支氣管哮喘的重要藥物，抗炎功能強大。抗膽堿能藥物對有吸煙史的老年哮喘患者較為適宜。茶堿的有效治療濃度與中毒濃度接近，使用時應監測血藥濃度。隨著對于支氣管哮喘的病因、發病機制和治療機理的研究不斷深入，支氣管哮喘治療藥物的作用機制趨于明確，支氣管哮喘的臨床治療也更趨于科學規范，同時支氣管哮喘患者的哮喘癥狀和生活質量也有明顯改善。雖然不斷有新藥物、新療法運用于支氣管哮喘的治療當中，但至今尚未開發出能夠徹底治愈支氣管哮喘的手段，對患者進行健康教育、避免誘發因素、自我控制病情等綜合性防治顯得格外重要。相信隨著對于支氣管哮喘治療的探索和研究不斷深入，未來將會有更多有效且安全的藥物的以開發和應用。

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